王娟琳 黃穎

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

心臟破裂是急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)致命的機(jī)械并發(fā)癥，隨著AMI血管再灌注治療的廣泛應(yīng)用，心臟破裂的發(fā)生率已有所下降，然而其發(fā)生的確切機(jī)制尚不明朗，準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)和治療仍很困難。探索心臟破裂的發(fā)生機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可能的藥物干預(yù)靶點(diǎn)，有助于改善其結(jié)局。目前研究顯示其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)過(guò)度、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族表達(dá)失衡、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)激活、細(xì)胞的凋亡與自噬、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體穩(wěn)態(tài)、血小板活化和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙等因素相關(guān)?，F(xiàn)就此做一綜述。

1 炎癥反應(yīng)與心臟破裂

心肌梗死后修復(fù)包括三個(gè)階段：炎癥階段、增殖階段及成熟階段，不同階段之間的生理平衡至關(guān)重要。炎癥階段延長(zhǎng)可能會(huì)引起持續(xù)的組織損傷和愈合不佳，以及心室壁變薄和心腔擴(kuò)張，形成有缺陷的瘢痕，導(dǎo)致室壁瘤的形成及心臟破裂[1]；然而炎癥階段受到抑制，也會(huì)影響愈合并使心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

炎癥階段中，受損心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)等成分被動(dòng)釋放并上調(diào)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)分子即損傷相關(guān)的分子模式，這些信號(hào)激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生一系列炎癥因子。AMI患者的白介素(interleukin，IL)-6水平與短期不良預(yù)后相關(guān)，IL-6通過(guò)跨膜糖蛋白130受體傳遞信號(hào)，激活JAK-STAT信號(hào)通路并維持STAT3磷酸化，從而誘導(dǎo)受損心肌中炎癥細(xì)胞的聚集來(lái)介導(dǎo)心肌重構(gòu)、細(xì)胞凋亡和心肌收縮力減弱[3]。在心肌梗死的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，糖蛋?30/STAT3信號(hào)通路未受抑制的情況下將導(dǎo)致炎癥反應(yīng)階段延長(zhǎng)及加重，從而導(dǎo)致心臟破裂[4]。此外，絲裂原激活的蛋白激酶和核因子κB信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)促炎基因的表達(dá)，白細(xì)胞募集放大炎癥反應(yīng)，以及使損傷相關(guān)的分子模式的產(chǎn)生增加，進(jìn)一步釋放炎癥因子，促進(jìn)細(xì)胞與組織的吞噬和分解[5]。

Hammerman等[6]在心肌梗死犬模型冠狀動(dòng)脈閉塞后注射不同劑量的糖皮質(zhì)激素與生理鹽水，發(fā)現(xiàn)6周后高劑量糖皮質(zhì)激素組(50 mg/kg)犬的心肌瘢痕明顯變薄，甚至發(fā)展為室壁瘤。一項(xiàng)納入117例非ST段抬高型心肌梗死患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7]證明，在患者胸痛發(fā)作后使用托珠單抗(IL-6受體抑制劑)可將C反應(yīng)蛋白(IL-6的下游標(biāo)志物)水平降低50%，還降低了血運(yùn)重建后的肌鈣蛋白T水平。Broch等[8]的研究發(fā)現(xiàn)托珠單抗能提高再灌注治療后存活心肌的挽救率，但對(duì)梗死面積無(wú)明顯影響。秋水仙堿具有強(qiáng)效抗炎作用，有研究[9]報(bào)道發(fā)生AMI并接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)后的患者在冠心病二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上使用低劑量秋水仙堿治療與更小的梗死面積相關(guān)。另一項(xiàng)大型研究[10]也報(bào)道了低劑量秋水仙堿有助于降低C反應(yīng)蛋白水平(AMI后6月內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平降幅>65%)及心肌梗死后的心血管事件發(fā)生率。這些研究提示，用合適的藥物去抑制炎癥反應(yīng)有可能減少梗死面積且降低心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)。

2 MMP和MMP抑制劑的平衡與心臟破裂

ECM成分在心肌梗死后各階段都起著重要作用，而MMP是其主要調(diào)節(jié)者[11]。MMP是一個(gè)由25種蛋白水解酶組成的家族，它們共同降解ECM成分，在修復(fù)階段中發(fā)揮重要作用[1]。許多研究[1]都證實(shí)MMP與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度、左心室內(nèi)徑的進(jìn)展以及AMI后的存活率存在相關(guān)性。先前的研究證實(shí)梗死區(qū)域MMP-9水平及活性的升高[12-13]與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的增強(qiáng)顯著相關(guān)[11-12]。

MMP通過(guò)趨化炎癥細(xì)胞滲入梗死灶致膠原網(wǎng)破壞，產(chǎn)生基質(zhì)降解片段而影響炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移，甚至可能通過(guò)影響細(xì)胞因子反應(yīng)和氧化應(yīng)激等生理生化過(guò)程影響心肌重構(gòu)，加大心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)[14]。MMP與MMP抑制劑的平衡至關(guān)重要。有研究[13]表明大鼠心肌梗死14 d后心肌中MMP-2與MMP-9的表達(dá)顯著升高，二者的表達(dá)在使用氯貝特(一種外源性金屬蛋白酶組織抑制物類(lèi)似物)治療7 d后明顯降低，且處理組大鼠更少出現(xiàn)心室擴(kuò)張和梗死面積擴(kuò)大。有學(xué)者[12]通過(guò)對(duì)比心肌梗死患者并發(fā)心臟破裂組與對(duì)照組的心臟尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心臟破裂組梗死灶MMP-9及金屬蛋白酶組織抑制物-1的總量及活性較對(duì)照組明顯升高，但心臟破裂組金屬蛋白酶組織抑制物-1含量及活性的上調(diào)不能有效抵消MMP總量及活性升高產(chǎn)生的作用。這些研究提示MMP抑制劑可能成為預(yù)防心臟破裂的潛在治療靶點(diǎn)。

在心肌梗死后修復(fù)增殖階段，MMP-9通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移及抑制膠原合成等途徑影響新瘢痕的結(jié)構(gòu)；而在成熟階段，MMP-9通過(guò)增加膠原降解和影響膠原交聯(lián)促使左心室擴(kuò)張和重塑[11]。MMP與MMP抑制劑的含量及活性的不平衡會(huì)引起梗死區(qū)域ECM的過(guò)度降解，加大心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)。

3 RAS與心臟破裂

針對(duì)RAS的抑制在心肌梗死急性期的保護(hù)作用已獲得肯定。Gao等[15]報(bào)道，氯沙坦及培哚普利以劑量依賴性的方式降低了129Sv小鼠(一種心肌梗死后心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)較高的小鼠品系)心臟破裂的發(fā)生率，且上述作用與其降血壓作用無(wú)關(guān)。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)能抑制心肌梗死后的早期脾臟中單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的釋放，下調(diào)炎癥及纖維化基因的表達(dá)；不僅如此，ACEI/ARB還使MMP-2和MMP-9的活性下調(diào)，這可能是RAS抑制劑通過(guò)減少ECM降解，最終降低心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制[15]。

心肌缺血時(shí)，逐漸增加的室壁應(yīng)力及激活的神經(jīng)體液系統(tǒng)引起非缺血區(qū)心肌細(xì)胞的凋亡，心室質(zhì)量增加但相對(duì)室壁厚度減少[2]。心肌膠原含量與心肌拉伸強(qiáng)度直接相關(guān)，β2受體過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠的心肌中交聯(lián)膠原含量升高，有利于維持心肌拉伸強(qiáng)度，使心室破裂發(fā)生率顯著降低[16]。

Ichihara等[17]發(fā)現(xiàn)缺乏血管緊張素Ⅱ受體的小鼠心肌梗死區(qū)膠原沉積受到抑制，1周內(nèi)死于心臟破裂的小鼠為63.6%，且室壁脆性可能與前列腺素E2的升高和膠原基質(zhì)形成不足相關(guān)。前列腺素E2可能通過(guò)減少對(duì)脯氨酸的攝入，抑制膠原基因表達(dá)，降低Ⅰ型與Ⅲ型膠原的mRNA水平等方式來(lái)抑制膠原的產(chǎn)生。梗死區(qū)心肌膠原的丟失與交聯(lián)膠原的表達(dá)降低都將導(dǎo)致小鼠心臟破裂發(fā)生率顯著升高[18]。ACEI/ARB和β受體阻滯劑等藥物已被證實(shí)能改善心室重塑，在預(yù)防心臟破裂方面也有一定正向作用。

4 細(xì)胞自噬和凋亡與心臟破裂

自噬常發(fā)生在心肌細(xì)胞缺氧早期及缺血再灌注階段，好發(fā)于梗死邊界處，抑制自噬活動(dòng)將導(dǎo)致不良心臟重構(gòu)，但不受控制的自噬可導(dǎo)致心肌細(xì)胞進(jìn)行性死亡[19]。在心肌細(xì)胞缺氧早期，自噬為心肌細(xì)胞提供對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的代償性保護(hù)，并減輕受損線粒體的心臟毒性作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是細(xì)胞自噬的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，激活的AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通過(guò)抑制其活性誘導(dǎo)自噬，并起到保護(hù)心肌的作用[19]。

有研究[20]報(bào)道，使用mTOR抑制劑雷帕霉素治療后的左前降支結(jié)扎大鼠的心臟/身體重量比值下降，并且小鼠心肌纖維排列整齊，心肌細(xì)胞丟失較少，同時(shí)心肌梗死面積更小。與假手術(shù)組相比，心肌梗死組自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ與自噬底物p62表達(dá)水平均升高，而雷帕霉素處理組LC3-Ⅱ表達(dá)水平升高且p62表達(dá)水平降低，提示了AMI對(duì)細(xì)胞自噬的抑制作用及自噬對(duì)心肌的保護(hù)作用。然而在缺血再灌注階段，缺氧誘導(dǎo)的過(guò)度自噬過(guò)程會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞活力下降，這可能涉及PI3K-Akt-mTOR通路[21]。國(guó)內(nèi)研究[22]報(bào)道，丹參酮ⅡA可能通過(guò)下調(diào)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值，促進(jìn)線粒體p63的表達(dá)，抑制線粒體自噬，并且減輕心肌梗死大鼠組織病理?yè)p傷，減少心肌梗死面積。此外，白藜蘆醇、姜黃素、小檗堿、金絲桃苷和人參提取物等天然產(chǎn)物也在相關(guān)研究中被報(bào)道可能通過(guò)調(diào)節(jié)自噬活動(dòng)減輕心肌梗死損傷[19，23-24]。Hua等[25]給心肌梗死小鼠注射二甲雙胍治療3 d后，處理組小鼠心肌中自噬與凋亡活動(dòng)明顯增多，心肌纖維化受到抑制，心臟破裂發(fā)生率為25.0%～45.2%。二甲雙胍可能通過(guò)AMPK-mTOR/PGC-1α信號(hào)通路及細(xì)胞自噬相關(guān)信號(hào)通路調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝狀態(tài)與細(xì)胞程序，增加心肌梗死后心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)。

細(xì)胞凋亡是心肌梗死晚期發(fā)生進(jìn)行性心肌細(xì)胞丟失和室腔擴(kuò)張的重要機(jī)制。細(xì)胞凋亡過(guò)程會(huì)激活胱天蛋白酶(caspase)，Wang等[26]發(fā)現(xiàn)caspase-3表達(dá)量在小鼠冠狀動(dòng)脈結(jié)扎后第1周開(kāi)始持續(xù)性增加，并在第2周達(dá)到最高水平。Baldi等[27]在AMI后60 d的人體尸檢中發(fā)現(xiàn)大量梗死灶細(xì)胞凋亡，且梗死部位近端與遠(yuǎn)端細(xì)胞凋亡率為25.4%：0.7%。Abbate等[28]的研究也表明，超過(guò)50%的AMI患者存在梗死周?chē)婊钚募〖?xì)胞的缺血，這可能與細(xì)胞凋亡增加有關(guān)。需注意的是，除了心肌細(xì)胞的凋亡，梗死區(qū)非心肌細(xì)胞如單核細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等也發(fā)生大量凋亡，心肌梗死后第1天和第7天，梗死邊緣區(qū)非心肌細(xì)胞的凋亡百分比高于心肌細(xì)胞[29]。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，最終導(dǎo)致心臟破裂及重構(gòu)[30]。公威等[31]報(bào)道，小鼠心肌梗死早期缺氧將激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)IRE1α和JUK等通路激活炎性反應(yīng)，啟動(dòng)由CHOP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，參與心臟破裂的發(fā)生。Luo等[30]報(bào)道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的經(jīng)典抑制劑——4-苯基丁酸可顯著抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌梗死后的心功能。這些研究提示細(xì)胞自噬及凋亡與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞能量代謝之間存在一定聯(lián)系，其過(guò)程的調(diào)節(jié)或許也是潛在的治療靶點(diǎn)。

5 細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和線粒體穩(wěn)態(tài)與心臟破裂

心肌梗死后，延遲的再灌注治療或再灌注損傷則可能與破裂風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。有文獻(xiàn)[32-33]報(bào)道心肌細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)和線粒體穩(wěn)態(tài)失調(diào)諸如細(xì)胞內(nèi)鈣超載、鈣酶系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激以及線粒體膜通道孔的異常開(kāi)放等因素可能通過(guò)對(duì)心肌造成缺血再灌注損傷的方式在心臟破裂的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

利拉魯肽是一種新型胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑，可能通過(guò)抑制鈣超載和氧化應(yīng)激以及調(diào)節(jié)Homer1蛋白表達(dá)維持鈣穩(wěn)態(tài)等機(jī)制保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注損傷[34-35]。Cui等[34]的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明一定劑量的利拉魯肽能維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，減少缺氧/復(fù)氧的條件下H9c2心肌細(xì)胞的死亡。一項(xiàng)納入96例ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[35]報(bào)道利拉魯肽能減少STEMI患者的心肌梗死面積。其他胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑及二肽基肽酶4抑制劑(西格列汀和維格列汀等)也在相關(guān)研究[36]中顯示可限制心肌梗死的面積。

環(huán)孢菌素可抑制細(xì)胞程序性死亡中線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，有學(xué)者[37]在一項(xiàng)58例STEMI患者接受PCI前靜脈注射環(huán)孢菌素或生理鹽水的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素組術(shù)后肌酸激酶水平明顯降低，5 d后磁共振成像結(jié)果顯示梗死心肌面積更小。然而，隨后一項(xiàng)納入970例患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)[38]顯示，AMI患者進(jìn)行PCI前予以環(huán)孢菌素不能降低患者術(shù)后肌酸激酶峰值水平以及1年內(nèi)死亡率。此外，有研究[39]報(bào)道肼苯噠嗪(肼屈嗪)通過(guò)抑制線粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1介導(dǎo)的線粒體裂變來(lái)保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷，從而減少心肌梗死面積，進(jìn)而降低心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

6 血小板活化和冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙與心臟破裂

心肌梗死后血小板活性增強(qiáng)，可觀察到體循環(huán)中血小板體積增大和活化血小板(P選擇素陽(yáng)性)比例升高以及血小板-白細(xì)胞聚集體形成。活化的血小板募集中性粒細(xì)胞并放大炎癥反應(yīng)，釋放多種核苷酸、神經(jīng)遞質(zhì)和蛋白質(zhì)參與血小板聚集與凝血過(guò)程，參與心臟破裂[40-41]。左心室血栓的形成與血小板活化相關(guān)。心肌壁間血栓以及鄰近梗死區(qū)心肌纖維斷端的形成，是心臟破裂小鼠中的一個(gè)顯著的病理學(xué)特征，具體發(fā)生過(guò)程尚不清楚[40]。Du等[42]的研究顯示，在發(fā)生破裂的129Sv小鼠心臟切片中，心肌壁間血栓檢出率為82%，同時(shí)存在心肌壁間血栓及左心室血栓的129Sv小鼠比例為79%(包括未破裂心臟)。抗血小板治療如使用氯吡格雷和替格瑞洛等P2Y12受體抑制劑可能減小心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)[40]。

心肌缺血缺氧時(shí)，由細(xì)胞活性氧過(guò)度產(chǎn)生和積累引起的氧化應(yīng)激、血小板聚集與黏附以及炎癥反應(yīng)等誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞腫脹，毛細(xì)血管血流減少，內(nèi)皮下膠原暴露并與組織因子共同激活凝血系統(tǒng)，形成冠狀動(dòng)脈微血栓，再灌注時(shí)微血栓脫落加重內(nèi)皮損傷及破壞鈣黏蛋白的活性，導(dǎo)致心肌內(nèi)出血，并進(jìn)一步誘發(fā)微血管痙攣，紅細(xì)胞溢出并溶解產(chǎn)生細(xì)胞毒性及促炎作用，導(dǎo)致梗死面積進(jìn)一步擴(kuò)大，這種現(xiàn)象被稱為“梗死浪潮”，可能是心臟破裂發(fā)生的重要機(jī)制[41，43]。

Becker等[44]報(bào)道，局部心肌出血增加可能是AMI患者使用藥物溶栓治療后的心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)增高的原因。一項(xiàng)納入70例患者的前瞻性試驗(yàn)[43]中，急診行PCI后的STEMI患者由心臟磁共振檢查結(jié)果分為心肌出血組(70%)與無(wú)心肌出血組，前一組患者梗死面積更大以及透壁性更高(P<0.001)，肌鈣蛋白水平也更高(P<0.01)。再灌注治療后的心肌內(nèi)出血使梗死面積增加80%，幾乎抵消了最初的心肌挽救效果，通過(guò)靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管生成素、MMP等維持血管內(nèi)膜穩(wěn)定相關(guān)蛋白的治療可減少心肌內(nèi)出血。STEMI患者在接受PCI后使用替格瑞洛或普拉格雷的抗血小板治療與更低的心肌內(nèi)出血率相關(guān)[45]。

發(fā)展旨在保護(hù)微血管系統(tǒng)、調(diào)整再灌注建立方式的治療方案如低溫治療、遠(yuǎn)程缺血調(diào)節(jié)(在遠(yuǎn)離缺血器官處誘導(dǎo)無(wú)壞死的間歇性缺血)、以腺苷或腺苷激酶為靶點(diǎn)的藥理學(xué)調(diào)節(jié)等治療策略[46-48]有望通過(guò)限制梗死區(qū)面積和減少心肌再灌注損傷，從而降低心臟破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

7 總結(jié)與展望

心臟破裂涉及的機(jī)制眾多，除上述因素外，其他如蛋白酶激活受體4缺失[49]、去整合素金屬蛋白酶15缺失[18]以及心肌能量代謝紊亂[50]等因素也被提及。再灌注治療時(shí)代，心臟破裂發(fā)生率下降，但未能完全阻止其發(fā)生，且病死率仍很高。深入研究其機(jī)制，探索可能的藥物作用靶點(diǎn)以及前瞻性的應(yīng)用，具有積極的臨床價(jià)值。