李云鵬 肖民輝 肖龍 徐萬超

維生素D（VD）不足/缺乏一直是一個令人們關(guān)注的問題，因為早期的這種情況會導(dǎo)致代謝變化，從而增加對各種疾病的易感性。VD是人體必需的一種脂溶性微量營養(yǎng)素，其缺乏與多種疾病有關(guān)。較高水平的循環(huán)VD與降低多種癌癥的進(jìn)展風(fēng)險密切相關(guān)，有越來越多的證據(jù)表明VD的缺乏與患癌風(fēng)險的增加有關(guān)[1]。VD通過其受體（VDR）的作用調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)和抑癌。而VDR基因的多態(tài)性會使VD的生物活性改變。本文綜述了VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤的相關(guān)性最新進(jìn)展。

1 VD及VDR的結(jié)構(gòu)及功能

VD是一種脂溶性類固醇激素，在人體中，主要以VD2和VD3形式存在。VD2由植物中的麥角固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化而成；VD3由人體皮下貯存的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)換而成。VD3是一種非活性形式，在形成活性1，25-二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]（骨化三醇）之前，它經(jīng)歷兩個羥基化步驟。首先在肝臟經(jīng)25-羥化酶羥化為25-羥維生素D3[25（OH）2D3]，25（OH）2D3與α球蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)移至腎臟，通過腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中1α-羥化酶（CYP27B1）的作用，再次羥基化轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D3。25（OH）2D3通常適用于不同的研究，以估計VD水平，因為它具有較高的生理濃度。1，25（OH）2D3是VD的活性形式，與VDR偶聯(lián)。25（OH）2D3和1，25（OH）2D3均可進(jìn)入血液循環(huán)與VD結(jié)合蛋白（DBP）相結(jié)合，DBP對于調(diào)節(jié)25（OH）2D3的生物利用度起重要作用，因1，25（OH）2D3與VDR親和力較25（OH）2D3高500 ～1 000倍，故1，25（OH）2D3即活性VD是VDR調(diào)控作用的主要激活因子。值得注意的是，骨化三醇的合成不僅在腎細(xì)胞中進(jìn)行，甚至可以在皮膚、角質(zhì)形成細(xì)胞、前列腺和癌細(xì)胞中建立。

VD的作用是由VDR介導(dǎo)的。VDR屬于轉(zhuǎn)錄因子的核受體家族，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)域，其氨基末端DNA結(jié)合域后接鉸鏈區(qū)，配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和羧基末端活化功能結(jié)構(gòu)域，與共調(diào)節(jié)因子相互作用，分為膜受體和核受體，膜受體主要參與機(jī)體鈣磷代謝，核受體主要通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來影響相應(yīng)蛋白質(zhì)的合成。1，25（OH）2D3通過與V D核受體結(jié)合，根據(jù)1，25（OH）2D3量的改變而調(diào)控靶基因的表達(dá)量；通過與轉(zhuǎn)錄因子和共調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，1，25（OH）2D3-VDR復(fù)合物可促進(jìn)或抑制多種基因的轉(zhuǎn)錄。

2 VDR基因多態(tài)性

VDR的典型DNA靶基序稱為VDR元件（VDRE），由三個核苷酸分離的重復(fù)一致序列AGG TCA組成。VDR是核類固醇受體家族的成員，是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器，編碼VDR的基因位于人類12號染色體長臂的12q12-14位點，可控制維生素D活性，全長約75 000 bp，由11個外顯子和8個內(nèi)含子組成，是體內(nèi)主要介導(dǎo)活性1，25-（OH）2D3發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核受體，據(jù)報道與多種疾病相關(guān)[2]。VDR表現(xiàn)出多種基因多態(tài)性，即單核苷酸多態(tài)性（SNPs），以聚合酶鏈反應(yīng)-限制性內(nèi)切酶為依據(jù)予以 識 別， 如 BsmI（rs1544410）、TaqI（rs731236）、FokI（rs2228570/rs10735810）和 ApaI（rs7975232）。ApaI和BsmI的多態(tài)性位于VDR基因的第八個內(nèi)含子中，F(xiàn)okI和TaqI中的多態(tài)性分別位于VDR基因的第二和第九外顯子中?；蚨鄳B(tài)性會影響腫瘤遺傳的易感性，還會對腫瘤的治療效果產(chǎn)生影響。

3 VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤相關(guān)性

3.1 VDR基因多態(tài)性與乳腺癌

乳腺癌是全世界婦女死亡的主要原因，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，因為它涉及多種遺傳和環(huán)境因素及多種分子信號通路。VDR是一種核受體，參與基因表達(dá)的調(diào)控，在80% ～90%的乳腺癌患者中均有表達(dá)，與活性VD相互發(fā)揮作用。這提示VD通過與VDR結(jié)合，介導(dǎo)抑制細(xì)胞生長、分化和凋亡的過程。Ahmed等[3]調(diào)查了該多態(tài)性與埃塞俄比亞女性人群乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，其結(jié)果表明，在任何遺傳模型中，ApaI多態(tài)性均與乳腺癌無關(guān)。但是，亞組分析表明，在三苯氧胺治療組中，ApaI aa基因型與血漿中高濃度的25（OH）2D3相關(guān)。然而，El-Shorbagy等[4]報告說，VDR基因中的ApaI多態(tài)性是埃及女性人群乳腺癌的遺傳風(fēng)險因素。Lu等[5]的Meta分析納入了8項研究結(jié)果顯示，VDR多態(tài)性（FokI、BsmI、TaqI和ApaI）與普通人群和高加索人群的乳腺癌風(fēng)險無關(guān)。Raza等[6]研究發(fā)現(xiàn)SNPs可能會影響女性乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和風(fēng)險。FokI ff基因型與乳腺癌風(fēng)險增加相關(guān)性明顯。目前較多研究表明FokI多態(tài)性與乳腺癌相關(guān)，且ff基因型會使患病風(fēng)險增加。

3.2 VDR基因多態(tài)性與肺癌

肺癌的全球發(fā)病率和死亡率高于其他腫瘤，對患者的健康和生命安全造成嚴(yán)重危險。肺癌患者體內(nèi)的維生素D水平與疾病進(jìn)程和預(yù)后情況呈現(xiàn)一定關(guān)聯(lián)性。有研究報道VDR基因多態(tài)性與肺癌發(fā)病風(fēng)險存在相關(guān)性[7]。Fu等[8]表明VDR BsmI多態(tài)性在肺癌發(fā)生中起到保護(hù)作用，而Zhong等[9]發(fā)現(xiàn)B等位基因和bb基因型與總體人群中的肺癌風(fēng)險相關(guān)。此外，肺癌的發(fā)病率和趨勢因性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟(jì)地位和地理位置的不同而存在顯著差異[10]。Wu等[11]試驗研究了426例非小細(xì)胞肺癌患者和445例正常人，結(jié)果顯示VDR BsmI和VDR TaqI多態(tài)性與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）風(fēng)險降低有顯著相關(guān)性。Li等[12]對9篇高質(zhì)量相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析顯示，VDR中BsmI、TaqI和Cdx2多態(tài)性與肺癌易感性相關(guān)。在亞洲人中，BsmI和TaqI的變異與肺癌的相關(guān)性降低，而在白種人中，Cdx2多態(tài)性和肺癌也存在類似關(guān)聯(lián)。然而，ApaI基因未能在兩個種族中發(fā)現(xiàn)與肺癌發(fā)病率的相關(guān)性。Duan等[13]對15篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析，得出結(jié)果表明Bsm1和Cdx2多態(tài)性與肺癌風(fēng)險降低相關(guān)，而Taq1的T等位基因和TT基因型與癌癥風(fēng)險增加相關(guān)。此外，ApaI和BsmI變異的AA基因型是亞洲人群的保護(hù)因素；FokI和TaqI是亞洲人群的危險因素。

3.3 VDR基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（CRC）是人類最常見的腫瘤之一，也是最致命的腫瘤之一。最近幾項研究報告了VDR SNPs與CRC發(fā)病風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。左忠朝等[14]對9篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了Meta分析結(jié)果顯示，TaqI和FokI位點多態(tài)性與CRC的發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性。一項基于39項病例對照研究的薈萃分析表明，F(xiàn)okI、BsmI、ApaI和TaqI多態(tài)性及Cdx2可能是CRC的危險因素。然而，該研究并未顯示ApaI、TaqI、BsmI、FokI、Cdx2與較高CRC風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性。所有四種VDR多態(tài)性在具有以下純合突變基因型的癌癥個體中均顯示為顯著性：aa、bb、ff和tt，Ⅳ期CRC患者具有所有這些突變基因型。結(jié)果表明，純合突變基因型患者的死亡率可能高于雜合突變基因型患者[15]。另外，Al-Ghafari等[16]研究了血清25（OH）2D3與VDR多態(tài)性之間的可能關(guān)系。他們的研究結(jié)果表明，ApaI是影響維生素D水平的一個重要因素，TaqI是血清鈣水平的一種修飾。在中國人群中，維生素D和鈣的攝入增加與結(jié)直腸癌風(fēng)險降低近50%有關(guān)[17]。

3.4 VDR基因多態(tài)性與腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌（RCC）是最常見的泌尿系惡性腫瘤之一，約占所有惡性腫瘤的4%，有研究報道，在過去20年腎細(xì)胞癌的發(fā)病率年增長約2%[18]。據(jù)估計，2019年美國有73 820例新診斷惡性腫瘤，14 770例死亡與腎細(xì)胞癌有關(guān)[19]。近年隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)腎癌的發(fā)生發(fā)展可能與相關(guān)基因的多態(tài)性變異相關(guān)[20]。有研究結(jié)果表明VDR表達(dá)與腎細(xì)胞癌的臨床病理特征相關(guān)[21-22]。Lin等[23]認(rèn)為ApaI基因多態(tài)性和FokI FF基因型與亞洲人腎細(xì)胞癌易感性相關(guān)。Yang等[24]還指出，VDR ApaI基因突變與中國漢族人群腎細(xì)胞癌風(fēng)險和易感性增加有關(guān)。另外一項研究發(fā)現(xiàn)VDR基因中ApaI的A等位基因與RCC風(fēng)險增加顯著相關(guān)。最近一項研究發(fā)現(xiàn)FokI、BsmI和TaqI與腎細(xì)胞癌風(fēng)險沒有顯著相關(guān)性[25]。

3.5 VDR基因多態(tài)性與前列腺癌

前列腺癌（PCA）具有高發(fā)病率和高死亡率，這使得它成為一個重要的世界性健康問題[26]。我國前列腺癌發(fā)病率不高，但近些年已呈明顯上升趨勢[27]。VDR廣泛分布于正常前列腺上皮細(xì)胞胞核，且在前列腺癌細(xì)胞中有表達(dá)，在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量顯著低于正常前列腺[28]。VDR存在于許多細(xì)胞途徑中，并且已經(jīng)表明VDR遺傳變異影響個體對前列腺癌的易感性。Chen等[29]對13篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，包括1 363例病例和2 101例對照組，結(jié)果表明，VDR TaqI多態(tài)性與亞洲男性PCA發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，尤其在日本人群中。此外，攜帶T等位基因和TT基因型的Pca患者更容易進(jìn)展到晚期。因此，這些結(jié)果表明在亞洲人群中VDR TaqI多態(tài)性可能是檢測潛在Pca高度特異性的有價值的生物標(biāo)記物。羅清等[30]對10篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析表明，VDR FokI、TaqI和ApaI位點的多態(tài)性與中國人PCA易感性無顯著關(guān)聯(lián)，VDR BsmI位點等位基因B可能為中國人PCA的保護(hù)因素。

4 小結(jié)

維生素D是人體內(nèi)重要的類固醇激素，而VDR在許多細(xì)胞途徑中表達(dá)，在人體組織中發(fā)揮多種生理作用，VDR是維生素D細(xì)胞效應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，并與影響癌癥發(fā)展的其他細(xì)胞信號通路相互作用，產(chǎn)生多種生物效應(yīng)。VDR是一種細(xì)胞內(nèi)激素受體，特異性與1，25-（OH）2D3結(jié)合后，對許多不同類型的癌癥具有促凋亡和抗癌作用。不同研究的不同結(jié)果表明，VDR基因多態(tài)性與惡性腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性可能受到一些因素的影響，包括種族、遺傳、飲食、生活方式和環(huán)境因素。另外的原因可能是有些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多步驟、復(fù)雜的過程，涉及許多因素之間的相互作用的影響。但許多研究結(jié)果相似的基因位點似乎可以成為預(yù)測癌癥風(fēng)險的生物學(xué)指標(biāo)。