王棟華，王波元，周勝富，肖 寒，蘭 超，鄭富鈞，李躍平，樊朝軍

遲發(fā)性腦缺血(DCI)是導(dǎo)致動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aSAH)預(yù)后不佳的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，約30%的aSAH患者發(fā)病后2周內(nèi)可出現(xiàn)腦組織缺血或腦梗死，并引起肢體活動(dòng)受限、失語等神經(jīng)功能障礙癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致殘疾或死亡[1-2]。如能對(duì)aSAH后DCI的發(fā)生進(jìn)行早期預(yù)測，并及時(shí)采取針對(duì)性措施，可很大程度降低aSAH后DCI發(fā)生率，改善患者預(yù)后。血管性假血友病因子(vWF)由血管內(nèi)皮細(xì)胞及巨核細(xì)胞合成和分泌，能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞激活或損傷的程度[3]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)作為氧調(diào)節(jié)亞單位，與aSAH的發(fā)生、發(fā)展有密切聯(lián)系[4]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是促炎細(xì)胞因子，其水平升高可增加aSAH后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。vWF、HIF-1α及IL-6在aSAH后DCI的作用備受關(guān)注，但研究結(jié)論不盡一致。因此，本研究選取120例aSAH，分析vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI的相關(guān)性，以期為aSAH后DCI的早期診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月—2022年1月我院收治的120例aSAH。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合aSAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)全腦血管造影檢查明確責(zé)任動(dòng)脈瘤；初次發(fā)??；發(fā)病至就診時(shí)間<24 h；家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；心、肺、腎嚴(yán)重功能障礙；急、慢性感染者；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及惡性腫瘤者；入院后48 h內(nèi)死亡者；臨床資料缺失者。根據(jù)是否繼發(fā)DCI將120例aSAH分為DCI組38例和非DCI組82例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》要求。

1.2方法

1.2.1DCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①aSAH發(fā)病4 d后出現(xiàn)如肢體活動(dòng)受限、失語等新發(fā)神經(jīng)功能障礙癥狀，持續(xù)≥1 h；②復(fù)查顱腦CT或MRI可見新低密度病灶；③排除因手術(shù)操作意外導(dǎo)致的腦出血、腦積水等。

1.2.2一般資料收集：包括性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、高血壓病史、糖尿病史、有無腦水腫、動(dòng)脈瘤最大直徑、動(dòng)脈瘤位置、手術(shù)方式、Hunt-Hess分級(jí)、改良Fisher分級(jí)。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測定：采集2組入院時(shí)肘靜脈血3 ml，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定vWF、HIF-1α、IL-6水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，由同一組檢測人員嚴(yán)格按照試劑盒說明書檢測。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 2組性別、年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、高血壓病史、糖尿病史、動(dòng)脈瘤最大直徑、手術(shù)方式比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DCI組腦水腫、前循環(huán)、Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)和改良Fisher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)患者比例高于非DCI組(P<0.05)。見表1。

表1 2組aSAH一般資料比較

2.2vWF、HIF-1α、IL-6水平比較 DCI組vWF水平低于非DCI組，HIF-1α、IL-6水平高于非DCI組(P<0.01)。見表2。

表2 2組aSAH vWF、HIF-1α、IL-6水平比較

2.3vWF、HIF-1α、IL-6水平的相關(guān)性 vWF與HIF-1α、IL-6水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.445、-0.471，P<0.05)，HIF-1α與IL-6水平呈正相關(guān)(r=0.452，P<0.05)。

2.4aSAH后DCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素 以aSAH是否繼發(fā)DCI為因變量(是=1，否=0)，以腦水腫(是=1，否=0)、動(dòng)脈瘤位置(前循環(huán)=1，后循環(huán)=0)、Hunt-Hess分級(jí)(≥Ⅲ級(jí)=1，Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0)、改良Fisher分級(jí)(≥Ⅲ級(jí)=1，Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0)、vWF(升高=1，正常=0)、HIF-1α(升高=1，正常=0)、IL-6(升高=1，正常=0)為自變量。多因素Logistic回歸分析顯示，腦水腫、Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)和改良Fisher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)以及vWF、HIF-1α、IL-6水平升高是aSAH后發(fā)生DCI的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表3。

表3 aSAH后DCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

2.5vWF、HIF-1α、IL-6水平對(duì)aSAH后DCI的診斷價(jià)值 vWF、HIF-1α、IL-6聯(lián)合診斷aSAH后DCI的曲線下面積(AUC)大于vWF、HIF-1α、IL-6單獨(dú)檢測(P<0.05)。見圖1、表4。

表4 vWF、HIF-1α、IL-6水平對(duì)aSAH后DCI的診斷價(jià)值

圖1 vWF、HIF-1α、IL-6單獨(dú)及聯(lián)合診斷aSAH后DCI的ROC曲線

3 討論

目前關(guān)于DCI的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，腦血管痙攣(CVS)、微循環(huán)功能障礙、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、早期腦損傷等均提示與aSAH后DCI發(fā)生相關(guān)[8-9]。近些年隨著診療技術(shù)、顯微外科的發(fā)展，早期手術(shù)及介入治療使aSAH患者預(yù)后得到明顯改善，但DCI作為aSAH的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，致殘、致死率很高[10]。既往臨床預(yù)測aSAH后DCI常用腦灌注壓、CT血管造影、腦電圖等影像學(xué)檢查手段，但存在耗時(shí)長，費(fèi)用相對(duì)昂貴等不足，臨床應(yīng)用受限。因此，臨床致力于尋找可靠的生物標(biāo)志物，以期為早期防治aSAH后DCI提供可靠依據(jù)。

vWF是一種具有黏附能力的大分子糖蛋白，可調(diào)控血管增生、參與血栓形成。在機(jī)體正常狀態(tài)下，vWF對(duì)維持正常凝血功能發(fā)揮重要作用。vWF主要經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞合成，其分泌標(biāo)志著內(nèi)皮細(xì)胞受損而被激活[11]。LI等[12]通過檢測aSAH患者血漿vWF水平發(fā)現(xiàn)，預(yù)后良好組血漿vWF水平低于預(yù)后不良組，提示vWF與aSAH患者預(yù)后相關(guān)，推測vWF可能參與DCI發(fā)生。HIF-1α是在機(jī)體缺氧適應(yīng)過程中產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄因子，在多種細(xì)胞中均有表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達(dá)強(qiáng)度與腦損傷程度密切相關(guān)[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)組大鼠HIF-1α蛋白含量明顯高于正常大鼠[14]。另有研究顯示，炎癥反應(yīng)貫穿aSAH發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程，且是導(dǎo)致aSAH后DCI的重要機(jī)制之一[15-16]。aSAH后，大量血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，導(dǎo)致出血部位紅細(xì)胞分解代謝產(chǎn)物沉積，引起炎性因子如IL-6的分泌和釋放，損傷血管內(nèi)皮功能，誘發(fā)CVS，從而導(dǎo)致DCI[17]。國外研究顯示，aSAH患者在發(fā)病后腦脊液、血清IL-6顯著升高[18]。推測vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與非DCI組相比，DCI組vWF表達(dá)水平降低，而HIF-1α、IL-6表達(dá)水平升高，且經(jīng)Pearson相關(guān)分析，vWF與HIF-1α、IL-6呈負(fù)相關(guān)，HIF-1α與IL-6呈正相關(guān)，提示vWF、HIF-1α、IL-6可能共同參與aSAH后DCI的發(fā)生、發(fā)展。

本研究結(jié)果顯示，DCI組腦水腫、動(dòng)脈瘤位于前循環(huán)、Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)和改良Fisher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)患者比例高于非DCI組，提示除vWF、HIF-1α、IL-6外，aSAH患者合并腦水腫、動(dòng)脈瘤位置、Hunt-Hess分級(jí)和改良Fisher分級(jí)情況均可能與DCI發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腦水腫、Hunt-Hess分級(jí)≥Ⅲ級(jí)和改良Fisher分級(jí)≥Ⅲ級(jí)以及vWF、HIF-1α、IL-6水平升高均是影響aSAH患者繼發(fā)DCI的危險(xiǎn)因素。腦水腫一方面提示腦血管初次破裂出血所造成的早期腦損傷較嚴(yán)重，另一方面可引起顱內(nèi)高壓，導(dǎo)致腦血流灌注不足，從而增加DCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[19]。Hunt-Hess分級(jí)可反映aSAH患者的意識(shí)障礙程度以及對(duì)缺血、出血的耐受性，分級(jí)越高，提示患者預(yù)后越差[20]。改良Fisher分級(jí)以蛛網(wǎng)膜下腔出血的嚴(yán)重程度劃分，分級(jí)越高，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血量越大，發(fā)生CVS的可能性越大，故DCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。此外，本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，vWF、HIF-1α、IL-6預(yù)測aSAH后DCI發(fā)生的AUC分別為0.707、0.714、0.716，提示三者均可作為預(yù)測aSAH后DCI發(fā)生的血清學(xué)指標(biāo)，但敏感度較低，單獨(dú)預(yù)測準(zhǔn)確率待提高；三者聯(lián)合預(yù)測aSAH后DCI發(fā)生的AUC為0.845，高于三者單獨(dú)預(yù)測，進(jìn)一步證實(shí)了vWF、HIF-1α、IL-6聯(lián)合檢測可作為預(yù)測aSAH后DCI發(fā)生的可靠生物學(xué)標(biāo)志物。

綜上所述，vWF、HIF-1α、IL-6與aSAH后DCI發(fā)生密切相關(guān)，測定vWF、HIF-1α、IL-6水平有利于預(yù)測aSAH后DCI發(fā)生情況，影響aSAH后DCI發(fā)生的因素眾多，針對(duì)上述危險(xiǎn)因素，應(yīng)盡早采取針對(duì)性干預(yù)措施，以便早期防治aSAH后DCI。