巴 一，高紅安，于 渤，楊 鑫，宋程光，姜 揚(yáng)，劉培慧

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)急性腦梗死發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增高趨勢(shì)，該病致殘率、致死率及復(fù)發(fā)率均較高，特別是對(duì)于高齡人群，一旦處理不及時(shí)或處置不恰當(dāng)極易造成不良預(yù)后[1-2]。目前，對(duì)于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性腦梗死患者，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓為臨床首選治療方式，特別是隨著我國(guó)新版靜脈溶栓指南的發(fā)布，年齡已經(jīng)不是靜脈溶栓的絕對(duì)禁忌，部分地區(qū)醫(yī)院靜脈溶栓患者最高年齡已超過100歲，特別是隨著我國(guó)正逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，靜脈溶栓人群中高齡患者所占比例也在逐年增高，如何有效預(yù)測(cè)高齡溶栓患者的預(yù)后，進(jìn)而對(duì)于可能出現(xiàn)不良預(yù)后的患者進(jìn)行積極干預(yù)就顯得非常重要[3-4]。近年來，疾病預(yù)測(cè)模型在臨床研究中逐步流行，其中列線圖模型因?yàn)榫哂泻?jiǎn)潔、直觀且能分析多種變量等特點(diǎn)在臨床得到較廣泛應(yīng)用。本文旨在觀察列線圖模型預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預(yù)后的準(zhǔn)確性和實(shí)用性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年9月1日—2022年1月1日收治的年齡≥80歲且使用rt-PA溶栓的急性腦梗死患者臨床資料，年齡(87.64±3.67)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②發(fā)病時(shí)間<4.5 h；③美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥4分；④血壓<180/110 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<80歲；②發(fā)病時(shí)間>4.5 h或使用非rt-PA溶栓者；③影像學(xué)檢查存在大面積腦梗死；④CT檢查存在腦出血者；⑤1周內(nèi)有不可壓迫止血的動(dòng)脈穿刺操作；⑥2周內(nèi)行外科手術(shù)者；⑦存在嚴(yán)重肝腎功能障礙者；⑧口服抗凝藥物，且凝血指標(biāo)不符合溶栓要求者；⑨合并惡性腫瘤病史，預(yù)期生存時(shí)間<1年者；⑩臨床資料不完整及不能完成門診或電話隨訪者。

1.2溶栓方法 所有患者入院后完善相關(guān)影像學(xué)檢查、急診心電圖檢查及急診血生化檢測(cè)，然后行rt-PA靜脈溶栓，劑量為0.9 mg/kg,最大劑量為90 mg，首劑10%于1 min內(nèi)靜脈推入患者體內(nèi)，剩余90%于1 h內(nèi)微量泵泵入，溶栓24 h內(nèi)按照指南檢測(cè)患者血壓及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)體征，并做好記錄。

1.3研究方法 所有患者出院后隨訪6個(gè)月，根據(jù)出院后6個(gè)月的改良Rankin量表(mRS)評(píng)分分為預(yù)后良好組(mRS評(píng)分0～2分)和預(yù)后不良組(mRS評(píng)分≥3分)。分析預(yù)后良好組及預(yù)后不良組臨床基本資料，包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、是否吸煙、既往史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)等。高齡急性腦梗死rt-PA靜脈溶栓患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素利用多因素Logistic回歸分析，基于分析得出的危險(xiǎn)因素利用R語言構(gòu)建列線圖模型，并利用受試者工作特征(ROC)曲線、Bootstrap方法及臨床決策曲線驗(yàn)證該模型的準(zhǔn)確性和獲益性。

1.4評(píng)價(jià)方法 mRS評(píng)分及NIHSS評(píng)分由副高級(jí)職稱以上醫(yī)師進(jìn)行評(píng)價(jià)。mRS評(píng)分0～6分，其中0分為無癥狀；1分為有癥狀但無明顯殘疾，能完成日常工作、生活；2分為輕度殘疾，不能完成工作，但可以處理個(gè)人事務(wù)；3分為中度殘疾，除了行走無須別人幫助外，其余日?；顒?dòng)需別人幫助；4分為重度殘疾，不能照顧自己；5分為臥床不起，二便失禁，需要24 h專人護(hù)理；6分為死亡。NIHSS評(píng)分0～42分，其中21～42分為重度腦梗死，15～20分為中重度腦梗死，5～14分為中度腦梗死，1～4分為輕度腦梗死，0分為正常。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 最終納入預(yù)后良好組234例，預(yù)后不良組108例。2組在發(fā)病至溶栓時(shí)間、心房顫動(dòng)史、溶栓前NIHSS評(píng)分、入院時(shí)收縮壓、溶栓后并發(fā)腦出血、腦梗死部位方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 預(yù)后良好和預(yù)后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者一般臨床資料比較

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組在血小板計(jì)數(shù)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、D-二聚體及入院時(shí)血糖方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，見表2。

表2 預(yù)后良好和預(yù)后不良的高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析 以高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后為因變量，以上述預(yù)后良好組及預(yù)后不良組一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的項(xiàng)目作為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：入院時(shí)NIHSS評(píng)分、腦梗死部位、入院時(shí)收縮壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓后并發(fā)腦出血、心房顫動(dòng)史、入院時(shí)血糖高是高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.01)。見表3。

表3 影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期不良預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.4構(gòu)建列線圖模型 采用R語言中的RMS程序包構(gòu)建預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死患者rt-PA溶栓后近期預(yù)后的列線圖模型，見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的列線圖模型

2.5列線圖模型ROC曲線分析 ROC曲線驗(yàn)證列線圖模型顯示，構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的準(zhǔn)確性較高，其中曲線下面積為0.854，95%CI為0.71，0.92，見圖2。

圖2 預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖模型的ROC曲線分析

2.6Bootstrap方法驗(yàn)證列線圖 Bootstrap方法重復(fù)抽樣1000次驗(yàn)證列線圖，發(fā)現(xiàn)校準(zhǔn)曲線的平均絕對(duì)誤差為0.017，見圖3。

圖3 Bootstrap方法驗(yàn)證預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖的曲線圖

2.7臨床決策曲線 臨床決策曲線顯示，當(dāng)發(fā)生閾值為0.06～0.86時(shí)該模型的適用性最佳，見圖4。

圖4 預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后列線圖的臨床決策曲線

3 討論

急性腦梗死具有致殘率、致死率高的特點(diǎn)[6-7]，盡早恢復(fù)閉塞血管及缺血半暗帶區(qū)的再灌注是有效降低患者致殘率、致死率的關(guān)鍵，特別是對(duì)于高齡急性腦梗死患者而言，缺血腦組織再灌注的快慢直接影響到患者的預(yù)后[8-11]。目前隨著國(guó)家衛(wèi)生健康委腦卒中防治工程委員會(huì)在各地積極推動(dòng)腦卒中防治中心的建設(shè)，各地高級(jí)腦卒中中心也開始逐步規(guī)范化發(fā)展，對(duì)于在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)的患者而言，年齡已經(jīng)不再是溶栓的阻礙因素，各地高級(jí)腦卒中中心高齡溶栓患者的絕對(duì)數(shù)量和比例也在逐步增多和升高。國(guó)外IST-3研究顯示，對(duì)于發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi)的80歲以上且使用rt-PA靜脈溶栓患者，6個(gè)月后隨訪顯示其整體生活質(zhì)量較好[12]。另一項(xiàng)由CHEN等[13]設(shè)計(jì)的研究顯示，對(duì)于80歲以上使用rt-PA靜脈溶栓的患者，24 h臨床癥狀改善明顯，且在之后的3個(gè)月及6個(gè)月隨訪中顯示預(yù)后也較好。但是因?yàn)楦啐g患者整體血管條件相對(duì)較差，并且合并其他基礎(chǔ)疾病比例較高，部分患者預(yù)后并不理想，如何有效區(qū)分這類預(yù)后不佳的高齡患者，是臨床研究的重點(diǎn)及難點(diǎn)。

在本研究中，筆者團(tuán)隊(duì)通過多因素Logistic回歸分析得出影響高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素為入院時(shí)NIHSS評(píng)分、腦梗死部位、入院時(shí)收縮壓、發(fā)病至溶栓時(shí)間、溶栓后并發(fā)腦出血、心房顫動(dòng)史、入院時(shí)血糖高。

結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及臨床實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，筆者分析上述因素導(dǎo)致高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后不良的主要原因如下。預(yù)后不良組中后循環(huán)腦梗死患者比例較高，后循環(huán)腦梗死患者臨床癥狀往往較復(fù)雜，部分患者甚至僅表現(xiàn)為眩暈，極易與其他疾病混淆，從而導(dǎo)致這部分患者血管再灌注開始時(shí)間延長(zhǎng)，造成預(yù)后不佳[14-15]。高血糖本身可以導(dǎo)致血腦屏障被削弱，會(huì)提高腦出血的發(fā)生率，增加患者靜脈溶栓后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于已經(jīng)發(fā)生急性腦梗死的患者而言，高血糖會(huì)使得缺血半暗帶區(qū)內(nèi)的腦組織無氧糖酵解過程增加，造成線粒體功能紊亂和細(xì)胞內(nèi)酸中毒的形成，從而促進(jìn)氧自由基形成，進(jìn)一步加重腦細(xì)胞損傷，造成梗死腦組織的進(jìn)一步增多[16-18]。靜脈溶栓后并發(fā)腦出血不僅會(huì)造成患者腦組織的進(jìn)一步損傷，而且會(huì)延誤抗凝或抗血小板聚集治療的時(shí)間，也增加了再發(fā)梗死的風(fēng)險(xiǎn)，越來越多的研究顯示靜脈溶栓后并發(fā)腦出血是導(dǎo)致患者不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11,19]。入院時(shí)NIHSS評(píng)分反映患者神經(jīng)功能的缺損程度，評(píng)分越高患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，高NIHSS評(píng)分患者靜脈溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。入院時(shí)收縮壓控制不佳的患者，溶栓后并發(fā)腦出血風(fēng)險(xiǎn)變大，發(fā)病至溶栓時(shí)間越長(zhǎng)，損傷的腦組織越多，對(duì)于高齡患者而言恢復(fù)也就越難[20]。合并心房顫動(dòng)的高齡急性腦梗死患者，心源性梗死發(fā)生率高，這類患者往往發(fā)病急，很難形成較好的側(cè)支代償，核心梗死區(qū)更大，神經(jīng)缺損更嚴(yán)重，預(yù)后也更差[21]。

既往的多因素Logistic回歸分析，偏重點(diǎn)為如何解釋已經(jīng)得出的“結(jié)果”，無法有效前瞻性預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)局。近些年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的普及和各地高級(jí)腦卒中中心對(duì)于靜脈溶栓后患者隨訪數(shù)據(jù)的不斷積累完善，這種基于臨床數(shù)據(jù)的新型疾病預(yù)測(cè)模型開始被逐步應(yīng)用。特別是列線圖模型能綜合分析多種變量，能簡(jiǎn)單直觀地對(duì)個(gè)體的特定臨床結(jié)局進(jìn)行一個(gè)概率的預(yù)測(cè)，目前已能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的臨床結(jié)局。在本研究中，我團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的列線圖模型，在ROC曲線驗(yàn)證及1000次Bootstrap方法重復(fù)抽樣結(jié)果中顯示出該列線圖模型具有較高的臨床預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。最后，我團(tuán)隊(duì)再次對(duì)該列線圖模型進(jìn)行了臨床決策曲線驗(yàn)證，進(jìn)一步證實(shí)了其具有良好的臨床決策區(qū)間。

綜上，列線圖模型預(yù)測(cè)高齡急性腦梗死rt-PA溶栓患者近期預(yù)后的臨床準(zhǔn)確性較高，臨床醫(yī)生可借鑒該模型對(duì)高危人群進(jìn)行積極干預(yù)，對(duì)臨床決策制定具有較高的參考價(jià)值。