朱麗媛，葉生亮 綜述，馬莉，李長(zhǎng)清 審校

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所血漿蛋白平臺(tái)，四川 成 都 610052

靜注人免疫球蛋白（human immunoglobulin for intravenous injection，IVIG）系由健康人血漿經(jīng)過(guò)低溫乙醇蛋白分離法或經(jīng)批準(zhǔn)的其他方法分離純化，去除抗補(bǔ)體活性，再通過(guò)病毒去除和滅活處理后制備而成［1］。IVIG含有多種抗體，主要成分是免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），可通過(guò)抗體補(bǔ)充進(jìn)行免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，達(dá)到治療多種疾病的效果［2-3］。

藥品說(shuō)明書是臨床醫(yī)師用藥的主要依據(jù)。1992年，美國(guó)藥師協(xié)會(huì)（American Pharmacists Association）。將超說(shuō)明書用藥（off-label use）定義為：適應(yīng)證、給藥方法或劑量在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書之外的用法，包括超適應(yīng)證用藥、超劑量用藥、改變給藥方式用藥及超適用人群用藥［4］。由于藥品說(shuō)明書內(nèi)容的局限性、修訂的滯后性及復(fù)雜性，在實(shí)際臨床診療過(guò)程中，超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥不可避免，美國(guó)、新西蘭、英國(guó)和其他歐洲國(guó)家均明確規(guī)定在超說(shuō)明書用藥前必須獲得患者的知情同意［5］。我國(guó)僅廣東省藥學(xué)會(huì)于2010年10月公布了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》，并將超說(shuō)明書用藥定義為：藥品未注冊(cè)用法［4］，超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥專家共識(shí)旨在規(guī)范超說(shuō)明書用藥行為，保護(hù)患者權(quán)益、降低醫(yī)務(wù)人員的法律風(fēng)險(xiǎn)［4］。

IVIG作為一種特殊的藥物，目前已成為血液制品市場(chǎng)的主要制品之一，使用量逐年上升，尤其在2020年暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）治療中，需求量明顯加大［6］。目前，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的IVIG適應(yīng)證有8種［7］，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)證有4類：原發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥、繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病、自身免疫疾病及其他疾?。?］。以IVIG、immunoglublin為關(guān)鍵詞，在Pubmed中共檢索到19 596篇報(bào)道，以靜脈注射免疫球蛋白為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)共檢索到435篇文獻(xiàn)及相關(guān)報(bào)道，這些文獻(xiàn)表明，IVIG的超適應(yīng)證用藥是擴(kuò)大其用量的主要因素。臨床上IVIG的使用覆蓋了多個(gè)科室和系統(tǒng)疾病，但通常僅作為一些治療的輔助用藥。IVIG超說(shuō)明書用藥，部分有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有些則基于治療經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照和系統(tǒng)評(píng)價(jià)等證據(jù)［9］。因此，本文結(jié)合最新的IVIG使用指南和文獻(xiàn)資料報(bào)道，對(duì)IVIG適應(yīng)征及超適應(yīng)證用藥應(yīng)用的研究進(jìn)展作一綜述，以期為國(guó)內(nèi)IVIG臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 IVIG可能的作用機(jī)制

目前，關(guān)于IVIG的作用機(jī)制尚未明確。免疫球蛋白（immunoglublin，Ig）即抗體，是血液和組織液中一類糖蛋白，由B細(xì)胞接受抗原刺激后增殖分化生成的漿細(xì)胞產(chǎn)生，主要存在于血清等體液中，能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合，是介導(dǎo)體液免疫的重要效應(yīng)分子。人體Ig由2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈組成，呈Y字型，可分為5類，包括IgM、IgD、IgG、IgA及IgE，每一類均有相應(yīng)的功能［10］。IgG是人體含量最高的Ig，在體內(nèi)分布廣泛，是血液和組織液的主要Ig，木瓜蛋白酶可將IgG酶切為2個(gè)相同的Fab段和1個(gè)Fc段，F(xiàn)ab段可識(shí)別特異的病原體，F(xiàn)c段可與免疫細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而發(fā)揮免疫調(diào)控作用［11］。人Fc段受體包括激活性受體（如FcγRⅠ、FcγRⅡA、FcγRⅡC和FcγRⅢA）和抑制性受體（FcγRⅡB）［12］。關(guān)于IVIG作用機(jī)制的主流觀點(diǎn)為：①IVIG通過(guò)封閉單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面的激活型受體FcγRs，抑制免疫復(fù)合物介導(dǎo)的激活；②IVIG通過(guò)與過(guò)飽和受體新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合，誘導(dǎo)致病抗體的加速清除；③IVIG通過(guò)上調(diào)抑制性受體Fcγ RⅡB，提高免疫復(fù)合物介導(dǎo)的天然細(xì)胞活化閾值；④IVIG可抑制細(xì)胞成熟標(biāo)記的表達(dá)和IL-12等促炎細(xì)胞因子的分泌，從而抑制樹(shù)突細(xì)胞介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞增殖；⑤IVIG通過(guò)Fas介導(dǎo)的caspase激活誘導(dǎo)活化效應(yīng)T淋巴細(xì)胞凋亡；⑥IVIG可中和自身免疫性疾病自身抗體，下調(diào)相關(guān)特異B細(xì)胞合成抗體；⑦IVIG通過(guò)結(jié)合阻斷Fc受體，抑制抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性；⑧IVIG可結(jié)合補(bǔ)體的C3b和C4b片段，從而抑制其沉積及C5轉(zhuǎn)換酶的生成，阻礙膜攻擊復(fù)合物后續(xù)生成［13-14］。

2 各國(guó)已批準(zhǔn)的IVIG臨床適應(yīng)證應(yīng)用

人Ig最初應(yīng)用于自身免疫性疾病患者補(bǔ)充Ig，后續(xù)應(yīng)用于其他臨床疾病的治療，如一些自身免疫疾病和炎性疾?。?5-17］。FDA首次批準(zhǔn)IVIG可用于體內(nèi)低Ig免疫缺陷患者的治療［18］。1997年，我國(guó)四川大學(xué)華西醫(yī)院廖清奎教授等將國(guó)產(chǎn)IVIG用于治療特發(fā)性血小板減少性紫癜［19］。隨著人們對(duì)IVIG認(rèn)識(shí)的不斷深入，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)展迅速，目前IVIG已成為原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病、多種免疫性疾病、感染性疾?。ㄌ貏e是病毒感染）、血液、神經(jīng)及呼吸等多個(gè)系統(tǒng)疾病的重要治療藥物，同時(shí)，在干細(xì)胞及器官移植，ICU等領(lǐng)域中也發(fā)揮重要作用［9］。目前，CFDA已批準(zhǔn)的臨床明確有效的IVIG適應(yīng)證有：原發(fā)性免疫球蛋白缺陷病（primary humoral immunodeficiency，PI disease）、特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）、川崎?。↘awasaki disease，KD）、重癥感染、新生兒敗血癥、重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)和繼發(fā)性抗磷脂綜合征、艾滋??；FDA已批準(zhǔn)的臨床明確有效的IVIG適應(yīng)證有：PI disease、ITP、B淋巴細(xì)胞慢性淋巴白血病（B cell chronic lymphocytic leukemia，B cell CLL）、預(yù)防骨髓移植后感染、KD、慢性炎性脫鞘性多發(fā)神經(jīng)病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIPD）、兒童感染艾滋病伴細(xì)菌感染、多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)?。╩ultifocal motor neuropathy，MMN）。

2.1 PI disease 20世紀(jì)50年代早期開(kāi)始，源于人體血漿的Ig就已開(kāi)始用于免疫缺陷患者治療，至80年代，IVIG已開(kāi)始應(yīng)用于臨床，目前已是體液免疫受損患者的主要治療手段［20］。IVIG的制備方法經(jīng)Cohn教授改良后，人體對(duì)其耐受性大幅提高，并使血清中IgG濃度維持在較高的水平；一般初始注射劑量為：每4周400～600 mg／kg，維持3個(gè)月，可根據(jù)病情適當(dāng)加大輸注劑量，如慢性肺疾病等，同時(shí)應(yīng)需考慮注射的間隔時(shí)間、耐受度、輸液量等，并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)［21］。若免疫缺陷患者IVIG治療發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不耐受，可選擇皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG），維持劑量為100 mg／kg［22-24］。

2.2 ITP由于血小板數(shù)目降低，ITP患者有出血風(fēng)險(xiǎn)，需要快速升高血小板數(shù)量并維持穩(wěn)定，從而達(dá)到緩解癥狀的目的。FDA建議輸注IVIG，可有效提高患者血小板的數(shù)量。澳大利亞IVIG臨床使用標(biāo)準(zhǔn)也表明，使用IVIG對(duì)兒童ITP的治療有益，但對(duì)于成人ITP有益的證據(jù)仍需更多研究［25］。MITHOOWANI等［26］建議，當(dāng)兒童和成人血小板<（20～30）×109／L時(shí)，可使用一線治療藥物，包括IVIG和皮質(zhì)類固醇。與地塞米松比較（治療14 d起效），使用IVIG進(jìn)行治療后，血小板數(shù)量升高最快，一般12～48 h內(nèi)起效。IVIG輸注還需注意防止血栓發(fā)生，2013年4月，F(xiàn)DA提出警告，IVIG與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［26］。

2.3 B cell CLL最新英國(guó)電子醫(yī)藥匯編［Electronic Medicines Compendium（UK）］建議IVIG支持性治療B cell CLL的方案為：0.2～0.4 g／kg，維持3～4周。當(dāng)B cell CLL伴自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）或ITP時(shí)，治療B cell CLL前需要治療AIHA或ITP，一線藥物為潑尼松龍，若不能耐受，選擇IVIG、環(huán)孢素或進(jìn)行脾切除術(shù)等［27］。NA等［28］對(duì)來(lái)自7個(gè)國(guó)家（美國(guó)、加拿大、英國(guó)、法國(guó)、意大利、西班牙、德國(guó)）230名有資質(zhì)的免疫學(xué)家、腫瘤學(xué)家、內(nèi)科專家等發(fā)送在線問(wèn)卷進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，對(duì)診斷2次及2次以上嚴(yán)重感染的患者，超過(guò)85%的專家會(huì)使用IVIG替代治療，其中美國(guó)、意大利、西班牙及德國(guó)使用最多，英國(guó)使用最少，劑量最初為0.35 g／kg。

2.4 預(yù)防骨髓移植后感染 骨髓移植后，由于免疫力下降，可導(dǎo)致發(fā)生肺炎和急性移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD），需要采取措施控制感染。1990年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（National Institute of Health，NIH）發(fā)表的IVIG預(yù)防和治療疾病共識(shí)指出，使用IVIG的患者GVHD發(fā)生率降低［16］。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)了效果更好、成本更低的預(yù)防感染方案，目前預(yù)防GVHD金標(biāo)準(zhǔn)是皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑［29］。在高致敏腎和心臟移植中，IVIG能有效預(yù)防超急性排斥反應(yīng)［30］。巨細(xì)胞病毒感染是骨髓移植后并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，IVIG輸注可預(yù)防巨細(xì)胞病毒感染和巨細(xì)胞病毒引起的肺炎［31］。

2.5 KD KD是一種病因不明的系統(tǒng)性血管性冠狀脈炎，為了減少后遺癥，一旦確診，必須進(jìn)行及時(shí)治療，以抑制炎癥反應(yīng)，尤其是冠狀動(dòng)脈瘤。目前，IVIG療法已成為KD治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。根據(jù)美國(guó)兒科學(xué)會(huì)（the American Academy of Pediatrics，AAP）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）指南表明，在出現(xiàn)KD癥狀的10 d內(nèi)，單劑量2 g／kg輸注IVIG超過(guò)12 h，可達(dá)到最佳療效。阿司匹林聯(lián)合IVIG用于治療急性KD也可在亞急性期發(fā)揮抗血小板作用［32-34］，但有10%～20%的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)，并對(duì)IVIG產(chǎn)生耐藥性，如持續(xù)發(fā)熱，將大幅增加發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)；如KD休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome）或KD-巨噬細(xì)胞激活綜合征（KD-macrophage activation syndrome），在急性期早期使用皮質(zhì)類固醇可能有益［35-36］。2020年，COVID-19疫情暴發(fā)，英國(guó)、美國(guó)和意大利報(bào)道兒童出現(xiàn)類似KD的炎癥性疾病癥狀病例，原因可能是SARS-CoV-2感染后通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥和冠狀動(dòng)脈病變，機(jī)體功能紊亂，接受IVIG和阿司匹林或聯(lián)合單抗等治療，可緩解臨床癥狀［37-38］。

2.6 CIPD有證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素、血漿置換、IVIG和SCIG是治療CIDP的有效方法，其中IVIG使用建議為：起始2 g／kg，后續(xù)0.4～1.2 g／kg體重（通常不超過(guò)80 g／d），維持2～6周，15%的CIDP患者僅需1～2個(gè)療程即可緩解，與使用皮質(zhì)類固醇比較，IVIG起效更快、副作用更?。?9］，但約有25%的CIDP患者對(duì)IVIG治療無(wú)效［40］。OAKLANDER等［41］采用科克倫系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Cochrane systematic reviews）分析了不同治療方法的療效，研究證實(shí)，與安慰劑比較，IVIG提供了更多短期改善的證據(jù)，但不良反應(yīng)率比安慰劑大，嚴(yán)重不良反應(yīng)不常見(jiàn)。

2.7 兒童感染 聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2020年全球有超過(guò)376 000 000例艾滋病患者，每天有超過(guò)1 000例艾滋病感染的嬰兒誕生，其中大部分由于未接受治療在2歲前死亡［42］。聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署表明，當(dāng)婦女在懷孕、分娩、哺乳時(shí)進(jìn)行有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療可將人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）傳遞給孩子的概率降至5%以下［43］。感染HIV的兒童盡管接受了靜脈注射抗生素治療，但感染性疾病的死亡率仍較高。FDA批準(zhǔn)IVIG可用于兒童感染HIV伴嚴(yán)重細(xì)菌感染，但臨床上IVIG用于治療HIV感染者的方案未得到良好支持，目前美國(guó)市場(chǎng)上無(wú)批準(zhǔn)用于治療的IVIG產(chǎn)品［7］。HUANG等［44］在前期回顧性研究的基礎(chǔ)上，對(duì)感染HIV的兒童進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)即使控制了病情并使用抗生素，接受IVIG治療的患者比未接受IVIG治療的患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，且死亡率呈增加趨勢(shì)。過(guò)去10年中，在撒哈拉以南非洲廣泛使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以防止母嬰傳播，極大地扭轉(zhuǎn)了HIV的蔓延，并大幅降低了艾滋病在兒童中的發(fā)病率和死亡率［44］。

2.8 MMN MMN是由自身免疫紊亂引起的疾病，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)多灶性受累，首選治療方案是輸注IVIG，雖然存在個(gè)體維持劑量差異，但隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)已證實(shí)具有較好臨床療效［45］。歐洲神經(jīng)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（Federation of European Neuroscience Societies）提出治療劑量和療程為：IVIG 2 g／kg，維持2～5 d，并根據(jù)治療反應(yīng)，2～4周或1～2個(gè)月維持1 g／kg，I VIG能顯著減少神經(jīng)軸突變性，雖大部分患者病情繼續(xù)進(jìn)展，肌肉強(qiáng)度下降，但仍比治療前好［46］。長(zhǎng)期隨訪研究顯示，MMN患者運(yùn)動(dòng)能力呈進(jìn)行性下降，還需開(kāi)展其他的治療方法來(lái)改善傳導(dǎo)神經(jīng)功能［47］。

3 IVIG超適應(yīng)證的應(yīng)用

3.1 皮膚病

3.1.1 自身免疫炎癥肌?。╝utoimmune inflammatory myopathy，AIM）AIM是一組以肌肉炎癥（肌炎）和廣泛器官系統(tǒng)障礙為特征的自身免疫性炎癥疾?。?8］，包括成人多發(fā)性肌炎（adult polymyositis，PM）、成人皮肌炎（adult dermatomyositis，DM）、青少年肌炎等。由于其發(fā)病率和患病率低、異質(zhì)性程度高，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療指南。有研究表明，IVIG可顯著改善PM臨床癥狀［49］。用于治療肌炎的藥物包括糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑，在標(biāo)準(zhǔn)類固醇治療后不耐受或無(wú)效時(shí)，可使用IVIG進(jìn)行治療，劑量為每3～6周使用1～2 g／kg，并建議在治療中建立患者個(gè)性化劑量［50］。

3.1.2 斯蒂爾病（Still disease） 成人發(fā)病斯蒂爾?。╝dult onset still disease，AOSD）是一種罕見(jiàn)的全身性炎癥性疾病，伴有高熱、斑丘疹性皮疹和關(guān)節(jié)痛，IVIG可用于急性AOSD的緊急治療［51］。皮質(zhì)類固醇仍是AOSD的一線治療用藥，關(guān)于IVIG的使用仍有爭(zhēng)議［52］。目前，AOSD已被歸為多基因全身性自身炎癥性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，伴有廣泛的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，需要更多的基礎(chǔ)研究［53］。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）SLE是一種典型的自身免疫性疾病，凋亡清除受損、先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)上調(diào)、補(bǔ)體激活、免疫復(fù)合物和組織炎癥的復(fù)雜相互作用最終形成自我維持的自身免疫過(guò)程［54］。FDA批準(zhǔn)羥氯喹、皮質(zhì)類固醇、百里單抗和阿司匹林，可用于SLE治療［55］，神經(jīng)系統(tǒng)或血液系統(tǒng)受累時(shí)，IVIG可作為SLE一線治療［56］。另外，IVIG不僅是有效的免疫調(diào)節(jié)劑，同時(shí)還可預(yù)防感染，推薦常用劑量為2 g／kg，輸注2～5 d，可使血清中IgG的水平增加2 500～3 500 mg／dL，可能的作用機(jī)制包括下調(diào)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、上調(diào)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制異常B細(xì)胞擴(kuò)增、增加糖皮質(zhì)激素受體親和力、消除免疫復(fù)合物和其他細(xì)胞碎片等［57］。由于SLE在基因型和臨床表現(xiàn)方面的廣泛異質(zhì)性，目前有許多研究集中在針對(duì)不同的靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物的生物療法［58-59］。

3.3 自身免疫眼?。╣ravesophthalmopathy，GO）GO是Graves病最常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)之一，是一種炎癥性、累及視神經(jīng)病變的危急癥眼病。不同癥狀使用不同治療對(duì)策，輕度則應(yīng)評(píng)估治療風(fēng)險(xiǎn)與GO對(duì)生活質(zhì)量的影響再制定方案，控制危險(xiǎn)因素防止疾病進(jìn)展，目前其他癥狀的一線治療用藥是口服或注射糖皮質(zhì)激素［60-61］，利妥昔單抗有潛力成為不耐受糖皮質(zhì)激素患者治療的替代藥物，還有其他單抗正處于研發(fā)階段［62］，IVIG在GO中的治療證據(jù)不足，僅有少數(shù)證據(jù)表明，IVIG對(duì)減輕眼部癥狀有效［63-65］，最新版GO治療指南里未推薦IVIG［61，66］，IVIG對(duì)GO的療效研究還需進(jìn)一步研究。

3.4 特應(yīng)性疾病

3.4.1 蕁麻疹（urticaria） 蕁麻疹是由肥大細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，組胺和其他介質(zhì)如血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）激活感覺(jué)神經(jīng)、使血管擴(kuò)張，伴有血管水腫、真皮深部水腫等，需根據(jù)發(fā)病時(shí)間［分為急性（最多6周）或慢性（臨床后6周以上）］及誘因，對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查和病史調(diào)查［67］。蕁麻疹的許多癥狀主要是通過(guò)組胺與內(nèi)皮細(xì)胞H1受體結(jié)合導(dǎo)致的，如麻疹、神經(jīng)源性紅斑和瘙癢，因此口服抗組胺藥是治療慢性蕁麻疹的關(guān)鍵，若治療方案無(wú)效，推薦使用IVIG。在蕁麻疹治療中，IVIG可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)降低IgG抗FcεRⅡ和IgG抗IgE反應(yīng)［68-69］。AUBIN等［70］一項(xiàng)臨床Ⅱ期多中心試驗(yàn)結(jié)果表明，間隔2 d注射1 g／kg的IVIG，維持至少4周，對(duì)癥狀有改善。ADAMSKI等［71］回顧性多中心試驗(yàn)也表明，IVIG可改善蕁麻疹癥狀。但在LLAMASVELASCO等［72］病例報(bào)道中，患者并無(wú)明顯改善。還需要更多的實(shí)驗(yàn)支持IVIG在蕁麻疹中的治療作用。

3.4.2 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）AD是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，全球發(fā)病率為2%～8%，主要在兒童中發(fā)病，患者皮膚可出現(xiàn)濕疹、瘙癢、干燥和水腫性病變［74］，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大，通常需要長(zhǎng)期系統(tǒng)治療，特別是對(duì)成年患者［75］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近8 500萬(wàn)美國(guó)人患皮膚?。ㄕ既丝诘?7%）［76］，中國(guó)人皮膚疾病患病率高達(dá)40%～70%［77］。AD發(fā)病和進(jìn)展的機(jī)制包括皮膚屏障功能障礙和特應(yīng)性［78］，皮質(zhì)類固醇是FDA批準(zhǔn)的唯一可全身使用的藥物，但對(duì)敏感皮膚會(huì)有安全隱患（如面部），其他方法（如光療）和免疫抑制劑（如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等）也有安全風(fēng)險(xiǎn)，需要更多研究［79］。PAUL等［80］設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，IVIG并不支持治療難治性特應(yīng)性皮炎；OZEN等［81］的病例報(bào)道表明，IVIG可降低特應(yīng)性皮炎患者中的IgE，但機(jī)制尚未明確；MURAI等［82］認(rèn)為，IVIG的治療效果不如血漿置換。目前，關(guān)于IVIG用于特應(yīng)性皮炎的研究報(bào)道較少，結(jié)果并不理想。

3.5 感染及感染相關(guān)疾病

3.5.1 膿毒癥（sepsis）歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會(huì)于2014年1月召集成立特別工作組，對(duì)膿毒癥的定義進(jìn)行修改，專家基于已有研究將膿毒癥和膿毒性休克定義為由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起危及生命的器官功能障礙，并制定器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA），得到同行審查和認(rèn)可，包括英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院學(xué)會(huì)、美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)、澳大利亞-新西蘭重癥護(hù)理協(xié)會(huì)、亞太重癥護(hù)理醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)等31個(gè)協(xié)會(huì)［83］。膿毒癥最常見(jiàn)的感染部位是肺（64%），其次是腹部（20%）、血液（15%）及腎和泌尿生殖道（14%）［84］。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，由病原體引發(fā)固有免疫，產(chǎn)生一系列促炎細(xì)胞因子，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴并激活先天免疫系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡、免疫功能失調(diào)，最終導(dǎo)致器官功能障礙［85］。膿毒癥的治療措施包括清除傳染源、抗菌藥物治療、恢復(fù)組織灌流及穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等［84］。膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)自身Ig減少，這可能與Ig過(guò)度消耗和免疫抑制等有關(guān)。IVIG可通過(guò)結(jié)合特異性抗原和免疫調(diào)節(jié)功能，從而抑制免疫細(xì)胞增殖［23］。HENTRICH等［86］設(shè)計(jì)的包含211名患者的隨機(jī)、對(duì)照、多中心試驗(yàn)表明，IVIG對(duì)膿毒性休克患者無(wú)益；DARENBERG等［87］的研究結(jié)果顯示，IVIG作為膿毒癥治療的輔助治療；TOTH等［88］初步研究表明，使用富含IgM的免疫球蛋白制劑未能對(duì)器官功能障礙產(chǎn)生任何改善。

3.5.2 流感（inluenza） 流感病毒是負(fù)鏈RNA病毒，病毒表面的血凝素、神經(jīng)氨酸酶易發(fā)生氨基酸替換進(jìn)而發(fā)生變異，全球范圍內(nèi)多次發(fā)生大規(guī)模的流行事件，臨床推薦使用抗病毒藥物治療，如奧司他韋、扎那米韋等［89］。目前，抗流感病毒治療藥物只有神經(jīng)氨酸酶抑制劑，病毒表面結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變，產(chǎn)生耐藥［90］。全球在積極研發(fā)疫苗，美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)建議所有無(wú)禁忌癥的6個(gè)月及6個(gè)月以上的人群每年接種流感疫苗，WHO建議在當(dāng)年流感季節(jié)來(lái)臨前完成接種［89，91］。但這種廣譜且可提供長(zhǎng)期保護(hù)的流感疫苗不能提供針對(duì)病原體最佳防護(hù)［90］。ROCKMAN等［92］通過(guò)雪貂模型研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)（ab）'2片段結(jié)合病毒神經(jīng)氨酸酶，推斷IVIG可在流感大規(guī)模流行時(shí)降低疾病的發(fā)病率和死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制流感病毒引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而降低疾病的死亡率［93］。

3.5.3 COVID-19 COVID-19是由SARS-CoV-2引起的肺部感染。有研究提出多種關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”治療方案，包括抗病毒、抗菌、激素治療等［94］?；謴?fù)期血漿或血漿來(lái)源的Ig，無(wú)論是由健康供體制備的多價(jià)Ig，還是由針對(duì)特定抗原的高抗體滴度供體制備的Ig，均可作為新發(fā)或再發(fā)感染時(shí)的一種治療選擇［95］。有報(bào)道表明，IVIG可用于COVID-19的治療，特別適用于重型和危重型患者，或伴有嚴(yán)重全身炎癥反應(yīng)綜合征、呼吸困難加重、體溫升高或持續(xù)不退、合并感染的患者［96］。其作用機(jī)制可能是通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴形成、抵抗病原體及減少感染等［97］。

3.6 神經(jīng)肌肉疾病

3.6.1 吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barrésyndrome，GBS）GBS是病原體感染后發(fā)生的一種自身免疫性神經(jīng)炎，主要病理改變?yōu)橹車窠?jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，患者表現(xiàn)為對(duì)稱性無(wú)力快速進(jìn)展。發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，男性發(fā)病率略高于女性，最常見(jiàn)病原體為空腸彎曲菌，其他病原體包括巨細(xì)胞病毒、EB病毒、流感病毒、肺炎支原體等［98］。由于GBS異質(zhì)性臨床表現(xiàn)和進(jìn)程，國(guó)際臨床指南的制定較困難。GBS的治療包括預(yù)防和管理，有報(bào)道表明，由于神經(jīng)受損，患者不能行走10 m（GBS殘疾量表評(píng)分≥3）時(shí)，采用IVIG［0.4 g／（kg·5 d）］及血漿置換［200～250 mL／（kg·5次）］治療可有效緩解癥狀，效果相近［99］?？赡艿淖饔脵C(jī)制為：IVIG通過(guò)Fc段抑制免疫細(xì)胞活性、抑制神經(jīng)毒性抗體結(jié)合靶細(xì)胞及局部補(bǔ)體的激活；血漿置換可去除神經(jīng)毒性抗體、補(bǔ)體因子和其他體液炎癥介質(zhì)［100］。

3.6.2 重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）MG是一種自身免疫性疾病，分為先天性和獲得性兩種，主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)，細(xì)胞免疫及補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜而引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，最終導(dǎo)致骨骼肌收縮無(wú)力。MG治療依賴于降低致病性抗體，或抑制膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少及抑制補(bǔ)體激活［101］。MG一線治療藥物有吡斯的明、強(qiáng)的松或手術(shù)切除胸腺，IVIG是二線治療藥物，通過(guò)其免疫調(diào)節(jié)作用降低自身抗體，與血漿置換療效相近，對(duì)于MG危象的治療，IVIG和血漿置換又成為一線治療藥物［102］。GAMEZ等［103］一項(xiàng)單中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，在胸腺切除術(shù)和其他外科手術(shù)之前控制良好的患者不需使用IVIG。

4 IVIG不良反應(yīng)

在IVIG使用過(guò)程中，可能會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，其中全身性不良反應(yīng)包括臉紅、頭痛、發(fā)燒、發(fā)冷、疲勞和嗜睡；皮膚相關(guān)不良反應(yīng)包括蕁麻疹、濕疹等；器官特異性不良反應(yīng)包括短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、心肌梗死等；嚴(yán)重的罕見(jiàn)并發(fā)癥包括腎功能損害、血栓形成、溶血性貧血和輸血相關(guān)的急性肺損傷等。上述情況發(fā)生原因可能與血漿中殘留的抗原物質(zhì)（如IgA）及凝血激活物的污染、產(chǎn)品輔料、患者異質(zhì)性等因素有關(guān)［38，104］。KERR等［105］提出，有必要回顧患者之前的治療劑量，根據(jù)治療效果、安全性、患者異質(zhì)性等重新制定注射劑量。與SCIG比較，IVIG可大劑量且不需要頻繁輸注，能夠在短期內(nèi)提升患者血清中IgG濃度，但SCIG不良反應(yīng)限于局部且更輕微，患者耐受度更好［106］。目前對(duì)于不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制還需更深入研究。

5 展望

原料血漿的特殊性決定了IVIG具有抗體的廣譜性和天然專屬性，因此其是寶貴的人源性生物制品。為更好地認(rèn)識(shí)IVIG對(duì)疾病的療效，國(guó)外已有許多關(guān)于IVIG超適應(yīng)證的隨機(jī)試驗(yàn)正在開(kāi)展。目前，關(guān)于IVIG的挑戰(zhàn)可分為4點(diǎn)：①原料血漿的可持續(xù)性供應(yīng)［97］。根據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心藥物綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，2020年上半年標(biāo)化后的血液制品批簽發(fā)總量達(dá)4 964.80萬(wàn)，同比增長(zhǎng)44.27%。其中Ig類為1 717.51萬(wàn)批，IVIG占比最高，為42.19%，COVID-19疫情期間批簽量創(chuàng)新高，同比增長(zhǎng)42.61%［6］，未來(lái)原料血漿的需求會(huì)持續(xù)增長(zhǎng)。②藥物安全性的保障。IVIG作為一種重要的血液制品，經(jīng)過(guò)了嚴(yán)格消毒和病毒滅活程序，相關(guān)步驟大幅減少了病原體傳播的風(fēng)險(xiǎn)。另外，血液制品制造屬于全產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)密集型的制藥行業(yè)，對(duì)多達(dá)數(shù)十個(gè)環(huán)節(jié)的生產(chǎn)過(guò)程及質(zhì)量穩(wěn)定性均有嚴(yán)格要求，因此對(duì)涉及產(chǎn)品質(zhì)量的技術(shù)水平、經(jīng)驗(yàn)積累等綜合素質(zhì)提出了更高標(biāo)準(zhǔn)。2020年6月《中華人民共和國(guó)藥品管理法》配套的《血液制品》附錄修訂完成，新版附錄對(duì)原料血漿的管理更為嚴(yán)格，自2020年10月1日起施行［6］。因此，本研究認(rèn)為，生產(chǎn)廠家應(yīng)該更多考慮IVIG臨床使用的不良反應(yīng)發(fā)生及機(jī)制研究。③作用機(jī)制尚不明確。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)IVIG的臨床使用較謹(jǐn)慎。雖然IVIG是部分疾病的一線治療藥物（如KD），但更多是非特異性支持治療，其作用機(jī)制尚受到限制。臨床研究大多通過(guò)比較、評(píng)價(jià)及確定疾病治療的價(jià)值，后續(xù)研究決定如何進(jìn)一步開(kāi)展。有些疾病本身存在診斷困難、病例稀少等問(wèn)題，使IVIG的臨床研究受到較大限制。

另外，血液制品的特殊性使其需要更嚴(yán)格的監(jiān)管，只有管理得當(dāng)，才能獲得連續(xù)的安全原料，從而提供持續(xù)供應(yīng)。隨著IVIG新適應(yīng)證的不斷拓展、多種疑難疾病的診斷率提高及臨床醫(yī)師和患者認(rèn)可度的提高，國(guó)內(nèi)IVIG的臨床應(yīng)用價(jià)值會(huì)逐漸得到重視。