吳業(yè)紅，張雪梅

長春生物制品研究所有限責任公司，吉林 長春 130012

流感是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，可導(dǎo)致全人群感染。高風險人群主要包括5歲以下兒童及嬰幼兒、65歲以上老年人、醫(yī)護工作者、患慢性基礎(chǔ)疾病、自身免疫病及腫瘤等免疫低下患者等［1］。據(jù)WHO統(tǒng)計，每年流感可導(dǎo)致全球300萬～500萬人感染，29萬～65萬人死亡［2］。流感病毒為正黏病毒科成員，病毒基因組由8個分節(jié)段的單負鏈RNA組成。由于流感病毒缺乏校正的RNA聚合酶，易于發(fā)生突變，致使流感抗原發(fā)生漂移和轉(zhuǎn)變，漂移往往造成流感的季節(jié)性流行，而轉(zhuǎn)變往往導(dǎo)致流感大流行［3-4］。目前，接種流感疫苗仍是預(yù)防流感以及降低流感并發(fā)癥的有效手段。

流感疫苗價數(shù)的演變基于對流感病毒的逐漸認識和理解。自1937年研制出第一種單價A／H1N1流感疫苗以來，流感疫苗始終需適應(yīng)流感毒株流行的變化，以提供對主要流行流感病毒的保護。1940年首次分離出B型流感病毒后，開發(fā)了二價（A／H1N1，B）流感疫苗。1958年，引起全球流行的甲型流感病毒亞型發(fā)生了變化，由H2N2代替了H1N1，1968年又由H3N2代替了H2N2。1978年，在A／H1N1與A／H3N2病毒重新出現(xiàn)并共同流行后，WHO首次推薦了含2種甲型流感亞型病毒和1種乙型流感病毒的季節(jié)性三價流感疫苗（trivalent influenza vaccine，TIV）［5］。但自1985年以來，兩種抗原性截然不同的B型流感病毒在全球流行，且自2001年以來共同流行［6］。兩種譜系的B型流感病毒抗原很少誘導(dǎo)或無針對另一譜系的交叉保護反應(yīng)，預(yù)防B型流感病毒依賴于正確預(yù)測在即將到來的季節(jié)中可能占主導(dǎo)地位的B系毒株。對26個國家B型流感病毒的回顧性分析顯示，WHO推薦納入的B型流感病毒抗原譜系有25%左右的季節(jié)與主要流行病毒譜系不同［7］。在不匹配的季節(jié)，流感疫苗的效果可能不理想，無法抵御B型流感流行，可能導(dǎo)致這些季節(jié)的公共衛(wèi)生負擔增加［8-10］。而四價流感疫苗（quadrivalent influenza vaccine，QIV）包含兩種譜系的B型流感抗原，避免了TIV由于抗原不匹配造成的疫苗有效性下降的問題。因此，從2012年開始，已有QIV陸續(xù)在世界各地上市。目前，根據(jù)不同技術(shù)路線，可將已上市的QIV分為滅活、減毒和基因重組疫苗。本文對QIV研發(fā)及應(yīng)用進展作一綜述，以期為流感防控與流感疫苗研發(fā)及應(yīng)用提供參考。

1 雞胚基質(zhì)滅活QIV

雞胚基質(zhì)滅活流感疫苗距今已有80多年的歷史，其生產(chǎn)工藝成熟，已在全球范圍內(nèi)大規(guī)模接種，具有良好的安全性和免疫原性，為市場的主流產(chǎn)品。當前雞胚四價流感疫苗（egg based quadrivalent influenza vaccine，QIVe）以裂解疫苗為主，裂解疫苗通過表面活性劑處理病毒，導(dǎo)致病毒破碎并片段化，保留了疫苗免疫原性的同時顯著降低了不良反應(yīng)。此外，國外也有亞單位疫苗上市，該疫苗進一步去除了病毒的其他結(jié)構(gòu)蛋白，僅保留疫苗的有效成分，血凝素（hemagglutinin，HA）和神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA），大大提高了疫苗的安全性，但免疫原性也受不同程度影響。從2012年開始，美國FDA批準了多個廠家的雞胚四價流感病毒裂解疫苗上市。我國從2018年開始批準第一家企業(yè)的四價流感病毒裂解疫苗上市以來，至今已有7個廠家上市。目前，四價流感疫苗接種適應(yīng)人群為6月齡以上人群。多個Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，QIVe在嬰幼兒、兒童、成年人和老年人中的免疫原性與兩個對照的雞胚三價流感疫苗（egg based trivalent influenza vaccine，TIVe）中相同型別抗原達成非劣效，而包含的另一個譜系B型抗原的免疫原性優(yōu)效于TIVe中未包含的B型抗原［11-13］。新加入的另一譜系B型抗原未干擾其他抗原的免疫原性。在安全性方面，QIVe與TIVe不良反應(yīng)發(fā)生率相當。在保護力臨床研究方面，由于多個企業(yè)已在TIVe中評價了疫苗的保護效力，且TIVe與QIVe生產(chǎn)工藝相同，因此，大部分廠家QIVe的臨床試驗評價終點是采用免疫原性橋接的。也有部分廠家在易感人群，如3歲以下人群中開展了QIVe的保護效力研究［14］。2014年3月和2016年7月，在亞洲、拉丁美洲、歐洲和非洲的49個中心入組了5 806例未接種過流感疫苗和感染流感的6～35月齡嬰幼兒，結(jié)果顯示，針對任何A型或B型毒株引起流感的有效率為50.98%（97%CI：37.36%～61.86%），針對疫苗類似毒株引起流感的有效率為68.40%（97%CI：47.07%～81.92%）。在安全性方面，除了QIVe組中報告誘發(fā)注射部位反應(yīng)的參與者比例［39.9%（95%CI：37.5%～42.4%）］高于安慰劑組［31.9%（95%CI：29.6%～34.2%）］外，各組報告誘發(fā)反應(yīng)和不良事件的比例相似。英國GSK公司在3～8歲兒童中進一步評價了QIVe在預(yù)防中重度流感等方面的有效性，這些兒童隨機接種QIVe或滅活甲型肝炎疫苗，結(jié)果顯示，QIVe預(yù)防任何嚴重流感的有效性為55.4%（95%CI：39.1%～67.3%），對中重度流感（定義為體溫＞39℃、急性中耳炎、下呼吸道疾病或嚴重肺外并發(fā)癥）的有效性為73.1%（97.5%CI：47.1%～86.3%）。與對照組相比，QIVe疫苗接種組的流感病例通常具有輕微的臨床癥狀，且就診、住院、缺勤和父母缺勤的數(shù)量顯著降低［15］。除此之外，也有學(xué)者分析了四價流感疫苗接種后的成本收益［16］。在秘魯進行了一項從TIVe轉(zhuǎn)換為QIVe的成本效益分析，并評估達到衛(wèi)生部目標的疫苗接種覆蓋率對健康和經(jīng)濟的影響，結(jié)果顯示，采用QIVe替代TIVe可預(yù)防在＜2歲和＞60歲人群中29 126例新增病例（包括12 815例咨詢）、54例住院病例和23例與流感相關(guān)的死亡病例，共節(jié)省約50.5萬美元，由此產(chǎn)生的增量成本效益比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）為16 649美元／質(zhì)量調(diào)整壽命年。國內(nèi)外已上市的QIVe見表1。

表1 國內(nèi)外已上市的雞胚四價流感疫苗Tab.1 QIVe marketed at home and abroad

2 高劑量QIVe

由于老年人免疫器官的衰老，導(dǎo)致現(xiàn)有標準劑量的流感疫苗對老年人保護效果較差。因此，針對老年人群這一特性群體，為提高流感疫苗的有效性，目前有兩個策略：一個是增加抗原含量，另一個是加入佐劑［17-18］。目前，兩種策略均有產(chǎn)品上市，其中高劑量四價流感裂解疫苗（HD-QIVe）為法國賽諾菲巴斯德公司研發(fā)并于2019年在美國批準上市，MF59佐劑四價流感亞單位疫苗為瑞士諾華公司（現(xiàn)為澳大利亞Sequris公司）研發(fā)，于2020年上市。

相比于標準劑量，高劑量QIVe中的HA含量為標準劑量的4倍，即每個型別的HA含量增加至60 μg，總量為240 μg，規(guī)格由標準的0.5 mL增加至0.7 mL。由于抗原含量的增加，提高了流感疫苗在老年人群的免疫原性和有效性。賽諾菲巴斯德公司開展的一項免疫原性為臨床終點的Ⅲ期臨床試驗支持了該產(chǎn)品上市，試驗結(jié)果顯示，高劑量QIVe的GMT增長倍數(shù)、血清陽轉(zhuǎn)率均非劣效于高劑量TIVe中相同型別的抗原，優(yōu)效于高劑量TIVe中不含的另一種B型抗原［19］。目前尚無高劑量QIVe的保護力研究結(jié)果，但數(shù)據(jù)可從HD-TIVe中推斷出來，因為兩種疫苗均是使用相同工藝制備。一項在美國和加拿大進行的多中心、雙盲、療效試驗中，65歲及以上的成年人被隨機（1∶1）接種高劑量TIVe或標準劑量TIVe［20］。在兩個流感季節(jié)（2011—2012年和2012—2013年）分別入組15 892和15 911名受試者。結(jié)果顯示，針對實驗室確認的由任何流感病毒引起的流感，在HD-TIVe組中有228名參與者（1.4%），而在TIVe組中有301名參與者（2.9%），相對疫苗有效性（relative vaccine effectiveness，rVE）為24.2%（95%CI：9.7%～36.5%），達到了優(yōu)效標準。針對疫苗毒株相似的病毒引起的流感，rVE為51.1%（95%CI：16.8%～72.0%）。在對兩個流感季節(jié)610萬醫(yī)療保險受益人的數(shù)據(jù)分析和73 773名退伍軍人隊列收集的數(shù)據(jù)分析中，HD-TIVe在預(yù)防流感或肺炎相關(guān)住院（rVE為25%，95%CI：2%～43%）和全因門診就診（rVE為5%，95%CI：2%～8%）、預(yù)防感染后死亡（rVE為24.0%，95%CI：0.6%～42%）方面比TIVe更有效［21-22］。安全性方面并未由于抗原含量增加出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，已有的安全性數(shù)據(jù)表明，高劑量QIVe與標準劑量的TIVe／QIVe、高劑量TIVe的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相當［19，23-24］。接種后3 d內(nèi)發(fā)生的最常見的注射部位反應(yīng)是疼痛、紅斑、腫脹和硬化，而最常見的全身反應(yīng)是肌痛、頭痛、不適和顫抖。大多數(shù)引發(fā)的反應(yīng)為輕度至中度，在接種后的前3 d內(nèi)開始，并在發(fā)病后7 d內(nèi)恢復(fù)［19，25］。目前，HD-QIVe未被許可用于65歲以下人群，且在妊娠、哺乳期和兒科尚未確定其安全性和有效性。

除了提高疫苗中HA含量之外，疫苗中添加佐劑也可提高疫苗的免疫原性。MF59佐劑是鋁佐劑之外第2個批準用于人類疫苗的佐劑，首先于1997年在歐洲批準上市，隨后MF59佐劑四價流感疫苗（aQIVe）2020年在美國獲批用于65歲以上人群接種。MF59佐劑是一種水包油佐劑，主要成分為角鯊烯、司盤85和吐溫80，平均粒徑為165 nm。MF59免疫增強作用機理主要有以下方面：在注射部位誘導(dǎo)促炎性趨化因子如CXCL10和細胞因子，促進免疫細胞的募集，促進粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的有效抗原攝取，并使這些細胞分化［26］。MF59還能促進直接在引流淋巴結(jié)內(nèi)從單核細胞分化為樹突狀細胞（dendritic cell，DC）［27］。此外，MF59參與形成生發(fā)中心反應(yīng)，因為其誘導(dǎo)抗原特異性生發(fā)中心B細胞、B細胞反應(yīng)的持續(xù)性和濾泡輔助T細胞的數(shù)量增加［28］。幾項針對老年人的臨床研究表明，與非佐劑流感疫苗相比，aTIVe雖未達到全部毒株的優(yōu)效比較，但aTIVe對同源和異源流感毒株的抗體反應(yīng)更強［29-31］。在流感相關(guān)并發(fā)癥高風險的其他年齡組中，與傳統(tǒng)亞單位疫苗相比，aTIVe還誘導(dǎo)了更強的抗體反應(yīng)［32］。最近一項研究證實了aQIVe與未接種流感疫苗的成年人相比，在65歲或以上成年人中的臨床療效［33］。接種了aQIVe 3 381例受試者中，有122例（3.6%）經(jīng)RT-PCR確診為流感病例；3 380名對照組中，有151例（4.5%）流感病例。aQIVe對所有流感的有效性為19.8%（經(jīng)多重性調(diào)整的95%CI：5.3%～38.9%），對抗原匹配毒株的有效性為49.9%（95%CI：24.0%～79.8%）。安全性方面，aTIVe組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但反應(yīng)為輕度至中度和短暫［34］。最常見的局部不良事件是注射部位疼痛，aQIVe組（16.3%）略高于對照組（11.2%）。

3 雞胚基質(zhì)減毒QIV

流感減毒活疫苗（live attenuated influenza vaccine，LAIV）基于一種冷適應(yīng)流感病毒的使用，該病毒在雞胚中復(fù)制良好，且在低于正常人體溫度下能正常增殖。而這些冷適應(yīng)流感病毒主要在上呼吸道中進行增殖，因此毒性減弱。LAIV毒株通過經(jīng)典重配制備，即由冷適應(yīng)和雞胚適應(yīng)的高產(chǎn)毒株的內(nèi)部基因與確定的相應(yīng)季節(jié)性流感疫苗推薦毒株的HA和NA組合而成。由于免疫的是基于鼻內(nèi)接種的減毒活病毒，其誘導(dǎo)強烈的局部黏膜IgA反應(yīng)以及CD4+和CD8+T細胞應(yīng)答［35-36］。成人LAIV誘導(dǎo)的總體保護水平與滅活流感疫苗誘導(dǎo)的相當，但LAIV在老年人中似乎不如IIV有效，而在兒童中似乎更有效。因此，這類疫苗的推薦使用年齡為2～49歲。由于LAIV接種依賴于減毒病毒在上呼吸道的增殖，這可能導(dǎo)致一些輕微的增殖相關(guān)癥狀，某些流感高危人群和孕婦也被禁止接種。2～17歲兒童以及18～49歲成人對四價LAIV與三價LAIV的非劣性臨床研究顯示，對四價LAIV的免疫反應(yīng)均非劣于三價LAV。此外，在兒童中，四價LAIV誘導(dǎo)了對兩種譜系的B型流感毒株的強烈免疫應(yīng)答，而三價LAIV對交替B型流感譜系毒株的交叉反應(yīng)免疫應(yīng)答低于對疫苗中所含毒株的應(yīng)答。在疫苗中加入額外的B型流感毒株不會干擾對疫苗中其他毒株的免疫反應(yīng)。在兒童和成人中，四價LAIV的安全性與三價LAIV相當。2～8歲兒童中，與接種三價LAIV的兒童（3.1%）相比，接種四價LAIV（5.4%）的兒童更常見發(fā)熱。在成人中，流鼻涕或鼻塞是最常見的癥狀。接種四價或三價LAIV的兩組之間報告的不良事件相同。成人組報告的最常見不良事件為打噴嚏、口咽疼痛、上呼吸道感染和咳嗽，而兒童組報告的嘔吐為最常見的不良事件［37-38］。

4 MDCK細胞QIV

用于季節(jié)性流感疫苗的傳統(tǒng)雞胚制備技術(shù)有如下缺點：缺乏靈活性、依賴雞蛋供應(yīng)、污染風險及雞胚適應(yīng)性病毒突變等。為了克服這些缺點，歐盟和FDA批準了基于MDCK細胞的流感亞單位疫苗。大量的臨床數(shù)據(jù)表明，細胞流感疫苗在免疫原性、安全性和耐受性方面與雞胚流感疫苗相當［39-41］。而在上市之初至2016年之前，細胞流感疫苗所用毒株仍為雞胚源毒種，此毒種仍為雞胚適應(yīng)毒株，適應(yīng)性突變的風險未根本解決，可能僅減緩了突變的速度，這顯然降低了細胞流感疫苗的優(yōu)勢。2016年，F(xiàn)DA首次批準了MDCK細胞用于WHO合作國家流感中心的臨床樣品毒株分離以及疫苗株制備。從2017—2018年流感季開始，WHO增加了細胞源性季節(jié)性流感疫苗毒株推薦（H3N2毒株采用細胞源毒株，其他仍為雞胚源）［42］。之后，生產(chǎn)廠家首次對2～17歲兒童和青少年進行了MDCK細胞基質(zhì)的四價流感病毒亞單位疫苗的絕對疫苗有效性（absolute vaccine effectiveness，aVE）研究。這是一項多國、隨機、非流感疫苗對照，在3個流感季節(jié)中的8個國家進行的流感疫苗有效性、免疫原性和安全性研究［43］。該研究入組了4 513名兒童和青少年，其中，2 258名受試者接種了FLUCELVAX四價流感疫苗，2 255名受試者接種了四價腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗。結(jié)果顯示，細胞四價流感疫苗（cell based quad-rivalent influenza vaccine，QIVc）組中有175名（7.8%）發(fā)生實驗室確認的流感，對照組中有364名（16.2%）發(fā)生實驗室確診的流感，QIVc的aVE為54.6%（95%CI：45.7%～62.1%）。對甲型流感／H1N1的有效性為80.7%（95%CI：69.2%～87.9%），對流感A／H3N2的有效性為42.1%（95%CI：20.3%～57.9%），而對乙型流感的有效性則為47.6%（95%CI：31.4%～60.0%）。QIVc組和對照組的不良事件發(fā)生率相似。

此外，多個國家比較了QIVc與雞胚流感疫苗的保護性。有研究表明，采用QIVc毒株后，QIVc的有效性相比于雞胚流感疫苗提升。如來自醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心的一項研究表明，對于65歲人群，QIVc比雞胚流感疫苗在預(yù)防流感住院方面的效果提高了10%［44］。北加州凱撒永久醫(yī)院（Kaiser Permanente in Northern California，KPNC）在2017—2018年流感季節(jié)期間比較了QIVc與TIVe／QIVe的保護效力［45］。結(jié)果顯示，QIVc與TIVe／QIVe相比，rVE為8%（95%CI：10%～23%）。與未接種相比，QIVc和TIVe／QIVe的aVE分別為31.7%（95%CI：18.7%～42.6%）和20.1%（95%CI：14.5%～25.4%）。QIVc和TIVe疫苗經(jīng)調(diào)整的抗B型流感病毒的aVE分別為40.9%（95%CI：30.0%～50.1%）和9.7%（95%CI：3.5%～15.6%）。從2019—2020年流感季節(jié)開始，WHO推薦了4個型別的細胞源毒種，QIVc生產(chǎn)工藝徹底擺脫了雞胚源毒種。在成本效益評估研究中，與QIVe相比，QIVc對與流感相關(guān)的住院／急診（emergency room，ER）就診、全因住院及與任何呼吸事件相關(guān)的住院／ER就診的調(diào)整后rVE更高。與QIVc相比，QIVe的調(diào)整后年度化全因總成本更高（±461美元，P<0.05）［46］。2019—2020年，美國進行了一項流感季節(jié)QIVc與標準QIVe的現(xiàn)實世界臨床和收益比較分析［47］，該回顧性分析評估了2019—2020年流感季節(jié)美國4～64歲受試者分別接種QIVc與標準QIVe的rVE，結(jié)果顯示，在逆概率處理加權(quán)（inverse probability of treatment weighting，IPTW）調(diào)整后，最終樣本包括1 150 134 QIVc和3 924 819 QIVe受試人群，與QIVe相比，QIVc在預(yù)防流感相關(guān)住院／ER就診以及呼吸相關(guān)住院／ER就診方面更有效。

5 重組四價流感亞單位疫苗

如前所述，雞胚和MDCK細胞基質(zhì)流感疫苗均為滅活疫苗，兩個生產(chǎn)體系均需WHO提供疫苗毒種，每年生產(chǎn)時，毒種的獲取也影響疫苗的生產(chǎn)及上市時間。此外，雖然細胞流感疫苗可解決或避免雞胚適應(yīng)性突變問題，但毒種在細胞中傳代也存在一定的突變概率。而采用基因重組技術(shù)可完全避免該問題。2016年，F(xiàn)DA批準了重組四價流感疫苗（quadrivalent recombinant influenza vaccine，RIV4）上市，這是一種僅使用重組桿狀病毒-昆蟲細胞制備的重組四價流感HA疫苗。該疫苗每種流感亞型的HA含量為45 μg，為標準劑量的3倍。RIV4相比于滅活和減毒流感疫苗，具有以下優(yōu)點：生產(chǎn)周期短，在WHO公布毒種序列后，即可投入生產(chǎn)，可快速實現(xiàn)疫苗上市及響應(yīng)流感大流行；完全擺脫對雞胚的依賴，RIV4生產(chǎn)工藝中無化學(xué)病毒滅活處理，進一步保證了抗原性和免疫原性不被破壞；HA序列與推薦疫苗株保持一致，完全避免了疫苗毒株的適應(yīng)性突變風險，提高了與流行株的抗原匹配性。

在兩項Ⅲ期隨機對照試驗中證實了新一代RIV4的安全性、免疫原性和有效性［48-49］。在其中一項臨床試驗中，共入組9 003名50歲以上的志愿者，分別接種RIV4和標準劑量的雞胚滅活疫苗，比較兩組志愿者在接種疫苗14 d后至流感季結(jié)束之間的流感發(fā)生率。結(jié)果顯示，標準劑量的雞胚滅活疫苗組有3.2%感染流感，而RIV4組只有2.2%，因此，在50歲及以上成人中，與標準劑量QIVe相比，RIV4具有更高的保護能力，可將患流感的風險進一步降低30%。此外，對于經(jīng)培養(yǎng)證實的流感樣疾病，與QIVe相比，RIV4的rVE為43%（95%CI：21%～59%）。有研究表明，即使VE適度增加5個百分點，也可在2017—2018年美國流感季節(jié)預(yù)防1 050 000例患病和25 000例住院［50］。但有效性提高的原因很難區(qū)分是疫苗含有3倍標準劑量的HA抗原含量和／或缺乏雞胚適應(yīng)的原因。安全性方面，在每個疫苗組中，約一半的受試者報告注射部位疼痛和壓痛，通常為輕度。接種RIV4后，注射部位紅斑（兩組中大多數(shù)為輕度）比QIVe更頻繁（P=0.002），但RIV4參與者發(fā)生率不到5%。女性對疫苗注射的局部反應(yīng)明顯高于男性，但在疫苗組之間無差異。全身反應(yīng)的報告頻率遠低于注射部位反應(yīng)；大多數(shù)嚴重程度為輕度至中度，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

6 小結(jié)及展望

當前，在新冠全球流行的大背景下，同為呼吸道傳染性疾病的流感威脅一直存在。而且流感在2022年卷土重來，人類會面臨更高的新冠和流感疊加流行的風險。接種四價流感疫苗除了提供更全面的保護之外，同時也可減輕新冠防控的壓力。雖然當前季節(jié)性四價流感疫苗的有效性未達到理想的保護效果，但多項現(xiàn)實世界的回顧性分析表明了四價流感疫苗在預(yù)防流感、降低流感流行、門診率、住院率和死亡率方面起到了重要作用。特別是對嬰幼兒和老年人等高危人群的保護效果更明顯。目前，雖然QIVe仍為市場主流產(chǎn)品，但其他新型四價流感疫苗也陸續(xù)上市，能夠解決雞胚流感疫苗存在的缺陷，且在疫苗有效性方面顯示出更高的保護效果和安全性。但流感疫苗的有效性受多方面因素影響，如疫苗毒株與流行毒株的匹配性、接種人群接種歷史及感染情況、接種人群的免疫力、以及不同地區(qū)的流感流行程度等［51-52］。因此，仍需大量、全面的臨床保護力對比研究，以更加全面、科學(xué)地評估這些新型四價流感疫苗的有效性和安全性。此外，疫苗免疫原性、有效性評價方法應(yīng)能更好地評估疫苗的真實效果。如當前流感疫苗的免疫原性主要通過血凝抑制抗體（hemagglutination inhibition antibody，HI）作為主要評價指標，仍需補充其他評價方法，如微量中和抗體、NA抑制抗體、T細胞免疫水平等。還有多種新型的四價流感疫苗也進入臨床不同階段，如利用植物表達的重組VLP顆粒四價流感疫苗、基于新型佐劑皂苷的重組HA蛋白顆粒疫苗以及mRNA疫苗［53-55］。期望這些新型四價流感疫苗能夠進一步提高疫苗的有效性和持久性，以應(yīng)對流感季節(jié)性流行和大流行，為保護全球免受流感威脅提供保障。