白利永 陳翔溆 張?jiān)S 芮云峰

老年性骨質(zhì)疏松癥是指年齡大于70歲，由于衰老引起的骨吸收多于骨形成，出現(xiàn)全身骨量減少且T值≤-2.5，易導(dǎo)致脆性骨折發(fā)生的一種代謝性疾病。隨著機(jī)體的衰老，骨骼也發(fā)生著衰老。骨的衰老主要表現(xiàn)為骨量降低、皮質(zhì)骨厚度變薄、骨強(qiáng)度降低以及骨礦化進(jìn)程減慢。細(xì)胞衰老后會(huì)產(chǎn)生衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，SASP中包含許多種類的炎性細(xì)胞因子，而炎性細(xì)胞因子在骨衰老過程中起重要作用，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性與數(shù)量，從而影響骨重塑進(jìn)程。關(guān)于骨質(zhì)疏松癥與炎性細(xì)胞因子相關(guān)性的綜述很少。本文主要闡述炎性細(xì)胞因子與老年性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的相關(guān)性以及細(xì)胞因子在骨質(zhì)疏松癥治療中的應(yīng)用前景。

1 老年性骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)現(xiàn)狀

最新人口普查顯示，我國共141 178萬人口，60歲及以上人口為26 402萬人，占18.70%(65歲及以上人口為19 064萬人，占13.50%)[1]。我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松患病率為19.2%，65歲以上人群達(dá)到32.0%，其中男性為10.7%，女性高達(dá)51.6%[2]。每增長10歲，男性與女性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率分別增長15%和20%[3]。骨質(zhì)疏松癥易導(dǎo)致骨的脆性增加和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。2015年我國治療骨質(zhì)疏松性骨折的醫(yī)療費(fèi)用高達(dá)720億元，2050年將達(dá)到1630億元[4]。骨質(zhì)疏松癥直接或間接的治療費(fèi)用更是無法估計(jì)。中國作為世界上老年人口最多的國家，對老年性骨質(zhì)疏松癥的治療及脆性骨折的預(yù)防刻不容緩[5]。

2 衰老與細(xì)胞因子的相關(guān)性

衰老是生命體必經(jīng)的生命過程，機(jī)體從宏觀層面上出現(xiàn)生理功能減退和感官能力下降，到微觀層面上表現(xiàn)為細(xì)胞數(shù)目減少和細(xì)胞外基質(zhì)變性[6]。細(xì)胞衰老是指由各種類型的應(yīng)激引起的過程，該過程導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞周期停滯和明顯的細(xì)胞變化，包括基因表達(dá)、代謝和染色質(zhì)組織的變化以及產(chǎn)生SASP[7]。SASP中炎性細(xì)胞因子包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-10、TNF-α[8]，與衰老及衰老導(dǎo)致的疾病息息相關(guān)，如動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)硬化[9]。在機(jī)體衰老的情況下，SASP中的炎性因子導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡破壞，導(dǎo)致骨吸收增多和骨量減少。IL-6通過激活成骨細(xì)胞和類骨細(xì)胞MLO-Y4細(xì)胞中的核因子κB受體活化因子配體(RANKL)表達(dá)來促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[10]。TNF-α通過PI3K/Akt信號通路增強(qiáng)了卵巢切除的C57BL/6J小鼠的破骨細(xì)胞形成[11]。而IL-10是一種抗炎因子，它能抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-4的產(chǎn)生，通過抑制破骨細(xì)胞的活化來抑制骨吸收[12]。Azizieh等[13]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組病人的骨密度與細(xì)胞因子水平進(jìn)行比較，結(jié)果顯示52例骨質(zhì)疏松病人血清IL-8水平較非骨質(zhì)疏松組明顯升高，IFN-γ、IL-6、IL-9、IL-22、IL-27和IL-35與骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。Farr等[14]在年輕(6個(gè)月)和老年(24個(gè)月)大鼠的骨髓中測量SASP標(biāo)志物，在體外培養(yǎng)后進(jìn)行實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(rt-qPCR)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著機(jī)體的衰老，B細(xì)胞、T細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、成骨細(xì)胞祖細(xì)胞、成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的表達(dá)發(fā)生顯著改變，老年大鼠成骨能力減弱，骨形成減少。因此，減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生可能是未來治療骨質(zhì)疏松癥的新途徑。

3 炎性細(xì)胞因子在老年骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制中的作用

炎性細(xì)胞因子參與骨吸收和骨形成之間的平衡調(diào)控。炎性細(xì)胞因子對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響主要通過RANK/RANKL/OPG途徑[15]。RANKL是一種Ⅱ型跨膜蛋白，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一具有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化、發(fā)育和發(fā)揮功能的因子[16]。RANKL的受體主要包括核因子κB受體活化劑(RANK)與骨保護(hù)素(OPG)，RANK與OPG通過競爭抑制與RANKL結(jié)合，影響成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表達(dá)。RANK屬于Ⅰ型跨膜蛋白，主要來源于破骨前體細(xì)胞和成熟的破骨細(xì)胞。RANKL-RANK結(jié)合不僅可以促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，而且可以激活成熟的破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收[17]。Raisz[18]也證明RANKL-RANK結(jié)合后能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化，抑制破骨細(xì)胞的凋亡。TNF-α可以刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)分泌RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)以促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，通過誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)，降低OPG的表達(dá)[19]。IL-17能夠直接誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合，促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生和抑制成骨細(xì)胞分化[20]。薛磊等[21]研究發(fā)現(xiàn)，Graves病病人骨密度降低可能與Treg/Th17平衡紊亂介導(dǎo)的RANK/RANKL/OPG系統(tǒng)對骨重塑負(fù)性調(diào)控相關(guān)。王建忠等[22]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可使OPG mRNA表達(dá)降低，RANKL mRNA表達(dá)增高，RANKL/OPG比值上升，加速破骨細(xì)胞的分化成熟。張毅等[23]采用RANKL和M-CSF誘導(dǎo)大鼠骨髓單核巨噬細(xì)胞破骨分化模型，給予不同濃度的阿司匹林，發(fā)現(xiàn)阿司匹林能夠使大鼠破骨細(xì)胞成熟分化程度和骨吸收活性降低且抑制破骨細(xì)胞RANK基因和蛋白的表達(dá)，有效抑制炎性反應(yīng)。OPG 是一種分泌型糖蛋白，一方面促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，另一方面與RANKL競爭性結(jié)合RANK，抑制破骨細(xì)胞產(chǎn)生和成熟，并促進(jìn)骨形成[24]。當(dāng)OPG分泌減少時(shí)，TNF-α表達(dá)增加，TNF-α通過前列腺素E2誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)并降低OPG的表達(dá)，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞生成、分化和成熟[25]。研究顯示，在低濃度轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)和TGF-β2環(huán)境中，RANKL/OPG比值下降，刺激破骨細(xì)胞分化；在高濃度TGF-β1和TGF-β2環(huán)境中，RANKL/OPG比值上升，抑制破骨細(xì)胞分化[26]。Saribal等[27]在一項(xiàng)80例髖部骨折病人的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然TNF-α和IL-6水平與手術(shù)后死亡和步行能力無關(guān)，但與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生息息相關(guān)。Azizieh等[13]在一項(xiàng)關(guān)于絕經(jīng)后病人BMD的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，骨量正常組IL-23、IL-12、TNF-α、IL-4和IL-6水平與骨量減少組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。炎性細(xì)胞因子通過RANK/RANKL/OPG途徑影響骨細(xì)胞分化、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)，證明其濃度與骨質(zhì)疏松程度具有相關(guān)性。

4 細(xì)胞因子間的相互作用

TNF-α可誘發(fā)骨原細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-6又與TNF-α協(xié)同對骨吸收起到相互促進(jìn)效果。IL-6通過增加膠原酶的釋放從而加強(qiáng)骨基質(zhì)降解，來影響成骨細(xì)胞的活性，使成骨細(xì)胞通過細(xì)胞間接觸，產(chǎn)生前列腺素、IL-1和粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等，從而影響破骨細(xì)胞活性。IL-1與TNF-α相互促進(jìn)，通過作用于成骨細(xì)胞間接激活成熟的破骨細(xì)胞，并抑制破骨細(xì)胞的凋亡。IL-1還可以作為誘導(dǎo)劑，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的前體細(xì)胞分化為成熟破骨細(xì)胞。IL-10 是已知細(xì)胞因子中為數(shù)不多的抑制性細(xì)胞因子，它能抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌TNF-α、IL-1、IL-4 和IL-6等細(xì)胞因子。TGF-β是T細(xì)胞產(chǎn)生的多肽蛋白，是誘導(dǎo)IL-17生成的關(guān)鍵細(xì)胞因子，高濃度的TGF-β通過與IL-6和IL-21聯(lián)合使IL-23受體表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)IL-17的生成，IL-17有利于破骨細(xì)胞產(chǎn)生和抑制成骨細(xì)胞分化。TGF-β還可以直接抑制Th1和Th2，導(dǎo)致INF-α和TNF-α等細(xì)胞因子生成減少，減弱對破骨細(xì)胞的抑制作用。炎性細(xì)胞因子或炎性細(xì)胞因子間相互作用通過復(fù)雜的機(jī)制直接或間接地作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，影響骨重塑。

機(jī)體衰老后所產(chǎn)生的SASP是炎性細(xì)胞因子的重要來源，炎性細(xì)胞因子通過不同的信號通路對骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生影響，但對于炎性細(xì)胞因子是否可以治療骨質(zhì)疏松癥還沒有相關(guān)研究。

5 展望

骨質(zhì)疏松癥是老年人常見病之一，是當(dāng)今第三大慢性疾病，骨質(zhì)疏松癥是一種沉默型疾病，對于骨質(zhì)疏松癥的治療以及骨質(zhì)疏松性骨折的預(yù)防迫在眉睫。目前對于骨質(zhì)疏松的治療主要包括骨吸收抑制劑：RANKL單克隆抗體、組織蛋白酶K抑制劑、p38MAPK抑制劑；促進(jìn)骨形成藥物：甲狀旁腺素相關(guān)肽、骨硬化蛋白單克隆抗體、DKK-1單克隆抗體[28]。但目前某些抗骨質(zhì)疏松藥物在臨床仍存在不良反應(yīng)，如狄諾塞麥作用具有可逆性，停藥后骨量會(huì)快速流失[29]；奧當(dāng)卡替與心血管事件，特別是卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；羅莫珠單抗可能會(huì)增加心肌梗死、卒中和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)[30]。已有證據(jù)表明,消除衰老細(xì)胞或抑制SASP的產(chǎn)生有利于降低心血管疾病的發(fā)生,改善胰島素敏感性等[31]。Shang等[32]通過給予表皮生長因子受體抗體來抑制IL-1、單核細(xì)胞趨化蛋白2(MCP-2)、大鼠巨噬細(xì)胞炎性蛋白3α(MIP-3α)和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)等相關(guān)細(xì)胞因子，延緩細(xì)胞衰老。Kandasamy等[33]的研究表明，TGF-β信號傳導(dǎo)與衰老相關(guān)的疾病之間存在多方面的關(guān)聯(lián)。細(xì)胞因子的作用廣泛，不僅可以作用于心血管系統(tǒng)、肝臟、胰腺等，還可以作用于骨重塑，是否可以通過抑制細(xì)胞因子來延緩機(jī)體衰老，延緩骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，可能是抗骨質(zhì)疏松癥治療的新方向。