井潔，楊婧菲，陳施玲，唐穎馨，李改改，潘超，張萍，唐洲平

急性自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是病死率和致殘率均高的腦血管病[1]。血腫大小對(duì)于ICH患者的結(jié)局至關(guān)重要，因此盡早清除血腫和預(yù)防血腫擴(kuò)大是關(guān)鍵的治療目標(biāo)[2]。微創(chuàng)手術(shù)（minimally invasive surgery，MIS）是通過(guò)微創(chuàng)方式清除血腫以減少血凝塊對(duì)周?chē)X組織的占位效應(yīng)和毒性作用的治療方法[3]。MIS可以快速清除血腫，減輕ICH引起的直接和間接損傷，同時(shí)避免開(kāi)顱手術(shù)引起過(guò)大的繼發(fā)性腦損傷，是非常有前景的治療手段[4]。但在臨床實(shí)踐中，MIS治療ICH的時(shí)間點(diǎn)的選擇存在明顯的異質(zhì)性，目前尚無(wú)統(tǒng)一的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，擬探討MIS治療ICH可能的最佳時(shí)間窗。

1 MIS治療時(shí)間窗概念

多項(xiàng)研究表明，MIS治療能夠減輕ICH灶周水腫，減少并發(fā)癥，改善患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后[5-8]。Zhou等[9]納入12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共1955例幕上ICH患者進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果表明，與保守治療及常規(guī)開(kāi)顱手術(shù)相比，MIS治療更可能使患者獲益。MISTIE系列試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估MIS置管結(jié)合重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓液化引流治療ICH的安全性和有效性，其Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果表明MIS+rtPA組ICH患者在180 d時(shí)的功能預(yù)后優(yōu)于開(kāi)顱治療組[10]；其III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于中等量和大量血腫，MIS治療并未提高ICH后365 d的良好預(yù)后比例；但其次要結(jié)局表明，MIS是一種安全的手術(shù)方法，并可輕度降低死亡率[11]。有學(xué)者認(rèn)為，MISTIE III試驗(yàn)中MIS治療的時(shí)間可能太晚，發(fā)病至隨機(jī)分組的平均時(shí)間為47 h，導(dǎo)致亞組分析不足以評(píng)估早期手術(shù)的作用[12]。Sondag等[13]納入21項(xiàng)研究共4145例幕上自發(fā)性ICH患者進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果表明，發(fā)病后盡快給予MIS治療可能對(duì)患者有益[13]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中靜脈溶栓和機(jī)械取栓治療存在明確的時(shí)間窗，發(fā)病后3～4.5 h內(nèi)推薦rt-PA靜脈溶栓治療，機(jī)械取栓術(shù)的治療時(shí)間窗在多模態(tài)影像的輔助下長(zhǎng)達(dá)24 h[14]。ICH的MIS治療是否同樣存在最佳時(shí)間窗目前尚無(wú)定論。筆者認(rèn)為需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以繼續(xù)證實(shí)MIS治療ICH的有效性和安全性，并明確最佳治療時(shí)間窗。

2 超早期（＜6 h）MIS治療可改善功能預(yù)后，但再出血風(fēng)險(xiǎn)較高

在ICH急性期，血腫直接通過(guò)破壞腦組織和占位效應(yīng)損傷周?chē)X實(shí)質(zhì)，繼發(fā)的水腫和炎癥反應(yīng)以及血腫成分的毒性生化和代謝作用引起繼發(fā)性腦損傷[15]。盡早清除血腫以最大程度地減少繼發(fā)性損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血腫周?chē)[（perihematomal edema，PHE）的演變似乎是最有益的[16]。目前已經(jīng)有超早期MIS相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如ENRICH（Early Minimally Invasive Removal of Intra Cerebral Hemorrhage）試驗(yàn)等[17]。

Wu等[18]納入100例ICH患者進(jìn)行觀察性臨床研究，根據(jù)患者到院時(shí)間分為ICH發(fā)作后6 h、12 h、18 h或24 h內(nèi)MIS治療組，結(jié)果顯示隨著從癥狀發(fā)作到手術(shù)的間隔時(shí)間延長(zhǎng)，血腫周?chē)劝彼崴胶湍X含水量逐漸增加；在研究的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行MIS治療都可以改善神經(jīng)功能，6 h內(nèi)MIS組的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）和改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評(píng)分下降最為明顯，其次是12 h內(nèi)MIS組[18]。Zhu等[19]納入28例內(nèi)鏡手術(shù)及30例開(kāi)顱手術(shù)的ICH患者進(jìn)行回顧性研究，內(nèi)鏡治療組的血腫清除率高于開(kāi)顱手術(shù)組，8 h內(nèi)行內(nèi)鏡手術(shù)的患者較8～24 h行內(nèi)鏡手術(shù)的患者具有更好的預(yù)后[19]。Li等[20]對(duì)“點(diǎn)征”陰性的ICH患者給予超早期（＜6 h）及常規(guī)（≥6 h）立體定向血腫抽吸術(shù)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，超早期手術(shù)能夠在一定程度上減少PHE并改善功能預(yù)后，并且不增加ICH復(fù)發(fā)率和死亡率[20]。然而，在發(fā)病的最初幾個(gè)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血腫擴(kuò)大的幾率較高[21]。Morgenstern等[22]進(jìn)行了在ICH發(fā)作后4 h內(nèi)（中位時(shí)間=180 min）進(jìn)行外科手術(shù)清除血腫的前瞻性臨床試驗(yàn)，在納入11例患者后，由于有4例發(fā)生再出血而被迫提前終止。Tan等[23]采用自體血法構(gòu)建SD大鼠ICH模型，在模型建立后30 min進(jìn)行微創(chuàng)血腫液化，所采用藥物為尿激酶型纖溶酶原激活劑（urokinase-type plasminogen activator，uPA）或組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen ctivator，tPA），在ICH后3d處死大鼠進(jìn)行分析，結(jié)果顯示采用uPA和tPA對(duì)血腫進(jìn)行溶解均能減少血腫體積及PHE體積；采用uPA進(jìn)行MIS治療可上調(diào)血腦屏障（blood brain barrier，BBB）緊密連接的表達(dá)，改善ICH后的腦水腫并改善轉(zhuǎn)歸。Sang等[24]采用膠原酶法構(gòu)建SD大鼠基底節(jié)ICH模型，在造模后3.5 h進(jìn)行MIS血腫抽吸及生理鹽水沖洗，發(fā)現(xiàn)可以減少血腫體積、病變體積和血腫周?chē)行粤＜?xì)胞浸潤(rùn)。Wang等[25]采用自體血法構(gòu)建家兔的ICH模型，在造模后6 h進(jìn)行微創(chuàng)血腫抽吸聯(lián)合uPA液化，結(jié)果顯示，微創(chuàng)清除血腫可能通過(guò)減少內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生而降低BBB通透性。

總之，超早期MIS治療可以改善ICH患者的功能預(yù)后。基礎(chǔ)研究也表明，超早期進(jìn)行MIS治療可以減少血腫和水腫體積，改善BBB通透性。但由于目前的技術(shù)限制及血腫的不穩(wěn)定性等因素，超早期MIS后發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，使得其安全性有待進(jìn)一步探討。

3 早期（6～24 h）MIS治療獲益較大

在ICH后的6～24 h，血腫已逐漸趨于穩(wěn)定，但繼發(fā)性損傷仍處于不斷進(jìn)展中。約有1/3的患者會(huì)在開(kāi)始的24 h內(nèi)出現(xiàn)血腫繼續(xù)擴(kuò)大，導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)功能惡化和不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[26]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，在此時(shí)進(jìn)行MIS可以減輕血腫所帶來(lái)的神經(jīng)缺損、腦水腫、BBB破壞等原發(fā)性及繼發(fā)性損傷。Eroglu等[27]納入34例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與經(jīng)典的開(kāi)顱手術(shù)相比，MIS內(nèi)窺鏡下血腫清除效果理想，且早期手術(shù)組（6～12 h）較晚期手術(shù)組（12～14 h）效果更好。Wu等[28,29]采用家犬進(jìn)行自體血法ICH造模，于ICH后6、12、18及24 h進(jìn)行MIS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)組與模型對(duì)照組及未進(jìn)行微創(chuàng)前的同組相較，神經(jīng)缺損評(píng)分降低，彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值增加；造模2周后，微創(chuàng)組的腦含水量及BBB破壞程度均較模型對(duì)照組減輕，其中6～12 h進(jìn)行MIS的組別改善最明顯，并在6 h和12 h微創(chuàng)治療組中觀察到Purdy評(píng)分、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）潛伏期和凝血酶表達(dá)顯著降低。Wang等[30]采用兔進(jìn)行自體血法構(gòu)建ICH模型并分別于ICH后6、12、18、24和48 h進(jìn)行MIS治療，發(fā)現(xiàn)ICH后6～12 h進(jìn)行MIS手術(shù)可使神經(jīng)功能缺損評(píng)分、內(nèi)皮素-1水平、BBB通透性和腦水腫明顯下降。Wu等[31-34]采用自體血法構(gòu)建家兔ICH模型并分別于ICH后6、12、18、24和48 h進(jìn)行治療，微創(chuàng)治療組的神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血腫周?chē)|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9水平和BBB通透性顯著降低，6～12 h治療效果最為明顯，因此認(rèn)為ICH后6～12 h進(jìn)行MIS治療最有利。

在機(jī)制研究方面，部分學(xué)者也發(fā)現(xiàn)在早期進(jìn)行MIS治療時(shí)存在益處。Huang等[35]納入25例傳統(tǒng)治療和25例MIS抽吸治療（MIS在ICH后6～12 h進(jìn)行）的ICH患者及10名正常人進(jìn)行臨床試驗(yàn)，MIS抽吸治療組患者的BBB指數(shù)及血清髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）水平明顯低于常規(guī)治療組。Huang等[36]對(duì)15例ICH發(fā)作后6～24 h進(jìn)行MIS治療的患者及15例傳統(tǒng)治療的患者進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)ICH患者BBB通透性增加，BBB指數(shù)和血清MBP濃度升高，MIS可以減輕血腫對(duì)BBB的毒性損害和腦水腫。Pei等[37]采用SD大鼠進(jìn)行自體血法ICH模型構(gòu)建，并于6 h后進(jìn)行MIS治療，發(fā)現(xiàn)MIS治療可以減輕神經(jīng)細(xì)胞的病理學(xué)損傷，減少腦水腫、改善神經(jīng)功能缺損，這些神經(jīng)保護(hù)作用可能與JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制有關(guān)。Zhang等[38]采用膠原酶法進(jìn)行SD大鼠的ICH模型構(gòu)建，并于6 h后進(jìn)行MIS治療及間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，結(jié)果顯示單獨(dú)MIS治療、單獨(dú)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療及聯(lián)合治療均可降低大鼠的mNSS評(píng)分，降低p53表達(dá)。

目前認(rèn)為，早期進(jìn)行MIS治療可以改善ICH后的神經(jīng)功能缺損癥狀，并減輕炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、白質(zhì)損傷等繼發(fā)性損傷。在條件允許的情況下，早期MIS治療是一個(gè)較佳的選擇。

4 延期（＞24 h）MIS治療仍可能獲益

Scaggiante等[39]納入15個(gè)高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共包括2 152例ICH患者進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果表明，內(nèi)窺鏡手術(shù)及立體定向微創(chuàng)手術(shù)均獨(dú)立地降低了中重度功能障礙的發(fā)生率和死亡率；對(duì)幕上ICH患者進(jìn)行MIS治療比其他治療更有益，且在24 h內(nèi)及72 h內(nèi)進(jìn)行MIS均有效。Luzzi等[40]對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，即使延期（48 h內(nèi)）進(jìn)行，MIS治療與其他療法相比仍具有優(yōu)越性。MISTIE III試驗(yàn)中ICH發(fā)作和隨機(jī)分組之間的平均時(shí)間為47 h，其次要結(jié)局提示MISTIE技術(shù)的安全性可被接受，并可輕度降低死亡率[11,12]。通過(guò)對(duì)MISTIEⅢ和STICH試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在廣泛的治療時(shí)間窗內(nèi)，這2種手術(shù)獲得良好結(jié)果的可能性相似，但超過(guò)47 h效果可能較差[41]。

關(guān)于延期微創(chuàng)治療ICH的研究相對(duì)較少，現(xiàn)有的有限數(shù)據(jù)表明，延期微創(chuàng)治療在一定程度上可以降低ICH患者的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙及死亡率，但需注意減少并發(fā)癥的發(fā)生。

5 總結(jié)

與缺血性卒中急性期治療時(shí)間窗的理念相似，ICH的MIS治療同樣可能存在理想的時(shí)間窗。理論上，超早期MIS治療可能帶來(lái)較大獲益，但再出血風(fēng)險(xiǎn)較高。目前研究認(rèn)為，早期MIS治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，多數(shù)研究認(rèn)為12 h內(nèi)是較佳的時(shí)間窗。關(guān)于晚期MIS治療的文獻(xiàn)較少，但患者仍可能從中獲益。關(guān)于MIS治療ICH的最佳時(shí)間窗目前尚無(wú)定論，仍需進(jìn)一步研究。