何欣然，孫浩，秦曉穎，李煜，廖紅

突觸可塑性是指突觸的結(jié)構(gòu)、功能、強(qiáng)度根據(jù)神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生改變的能力。中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的突觸可塑性是學(xué)習(xí)和記憶的基礎(chǔ)。機(jī)體可通過多種途徑對CNS的突觸可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)數(shù)量最多、分布最廣的細(xì)胞類型[1,2]。星形膠質(zhì)細(xì)胞不僅對神經(jīng)元具有營養(yǎng)支持的作用，還可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的突觸可塑性。在生理和病理情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌促突觸發(fā)生分子，如血小板反應(yīng)蛋白（thrombospondins，TSPs）、Hevin、SPARC（secreted protein acidic rich in cysteine）、GIypican4/6、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、膽固醇和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等或膠質(zhì)遞質(zhì)，如谷氨酸（glutamate，Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、D-serine，ATP等來調(diào)節(jié)突觸的形成、成熟和信號傳導(dǎo)[3-5]。星形膠質(zhì)細(xì)胞還可通過吞噬受體，如MEGF10和MERTK，對突觸結(jié)構(gòu)進(jìn)行修剪和清除，繼而影響突觸可塑性和相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路[6]。

1 生理狀態(tài)下星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸可塑性中的作用

1.1 發(fā)育階段

在神經(jīng)系統(tǒng)的早期發(fā)育階段，星形膠質(zhì)細(xì)胞參與突觸的形成和消除，幫助形成有效的突觸連接從而介導(dǎo)正常的神經(jīng)功能。Hevin是星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種促突觸發(fā)生分子，在出生后早期發(fā)育時(shí)期Hevin高表達(dá)，當(dāng)小鼠缺失Hevin時(shí)，影響突觸的細(xì)化和丘腦皮質(zhì)突觸的連接[7]。另外，Hevin通過橋連神經(jīng)元neurexin 1α和neuroligin1B誘導(dǎo)突觸連接，并將NMDA谷氨酸受體（NMDA glutamate receptors，NMDARs）募集到突觸，介導(dǎo)興奮性突觸的形成[8]。在出生后大腦發(fā)育期間，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌Chrdl1（Chordin-like 1 protein），參與興奮性突觸的形成和成熟。Chrdl1敲除小鼠突觸GluA2 AMPA谷氨酸受體（AMPA glutamate receptors，AMPARs）減少，突觸動(dòng)力學(xué)及可塑性均改變，而人類Chrdl1突變會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)。因此星形膠質(zhì)細(xì)胞Chrdl1通過調(diào)節(jié)突觸的成熟，在控制突觸可塑性上具有重要意義[9]。

1.2 成熟階段

CNS成熟后，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)根據(jù)周圍環(huán)境對突觸結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括促進(jìn)新突觸的補(bǔ)充和對不必要的突觸進(jìn)行修剪，最終形成成熟穩(wěn)定的神經(jīng)環(huán)路。以上這些都是突觸可塑性形成的基礎(chǔ)。

一方面星形膠質(zhì)細(xì)胞接收和響應(yīng)神經(jīng)元信號，誘導(dǎo)膠質(zhì)遞質(zhì)如Glu、GABA、D-serine、ATP的釋放，這些膠質(zhì)遞質(zhì)與突觸前、后受體結(jié)合調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性[10]。另一方面，星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放膽固醇和TSPs等分子調(diào)節(jié)囊泡數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而調(diào)控突觸前強(qiáng)度。突觸后強(qiáng)度的控制由聚集在突觸后致密物（Postsynaptic density，PSD）的神經(jīng)遞質(zhì)受體數(shù)量決定，例如谷氨酸能突觸是CNS中最主要的興奮性突觸，許多星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的因子可調(diào)節(jié)谷氨酸能突觸后強(qiáng)度，這些因子包括增加突觸AMPARs的GIypican4/6和TNF-α，減少AMPARs的SPARC蛋白和TSPs，穩(wěn)定表面AMPARs的硫酸軟骨素蛋白多糖以及增加突觸NMDARs的活動(dòng)依賴性神經(jīng)營養(yǎng)因子等[11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的其他分子如BDNF、Ephrin-B1、膽固醇等同樣影響突觸可塑性。BDNF通過穩(wěn)定突觸密度調(diào)節(jié)突觸的穩(wěn)定和突觸可塑性。Ephrin-B1在成年小鼠大腦中表達(dá)，調(diào)控海馬突觸發(fā)生和學(xué)習(xí)。星形膠質(zhì)細(xì)胞的Ephin-B1可能與神經(jīng)元Ephin-B1競爭并觸發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞對含EphB受體的突觸進(jìn)行消除，在限制新突觸的形成中起著關(guān)鍵作用[12]。在海馬，破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞合成和分泌膽固醇會(huì)破壞質(zhì)膜AMPAR的穩(wěn)定，降低樹突棘的密度和大小，破壞突觸可塑性[13]。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌MEGF10，MERTK等分子參與突觸的消除與修剪，介導(dǎo)神經(jīng)回路的細(xì)化[14]。另一方面星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌一些因子促使小膠質(zhì)細(xì)胞對不需要的突觸進(jìn)行修剪，例如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞表達(dá)C1q，觸發(fā)補(bǔ)體級聯(lián)，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞對突觸的消除，控制適當(dāng)?shù)耐挥|密度[15]。

綜上所述，在正常生理情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元建立廣泛聯(lián)系，通過直接或間接釋放大量分子調(diào)節(jié)突觸可塑性，對于維持機(jī)體的正常認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶過程具有重意義。

2 病理狀態(tài)下星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸可塑性中的作用

神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，星形膠質(zhì)細(xì)胞被大量激活，其形態(tài)和功能發(fā)生明顯變化，如胞體和突起肥大、分支增多，并通過分泌多種因子調(diào)控突觸可塑性，影響損傷后功能的恢復(fù)。

2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦卒中后突觸可塑性中的作用

腦卒中是全球第二大致死致殘類疾病。腦卒中后，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集在梗死灶周圍，通過影響突觸的形成、成熟和消除，調(diào)節(jié)突觸可塑性并影響卒中后的功能恢復(fù)。一般來說，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)通過其膜表面的G-蛋白偶聯(lián)受體對神經(jīng)元活動(dòng)做出反應(yīng)，通過增加胞內(nèi)鈣離子，產(chǎn)生膠質(zhì)遞質(zhì)以及促突觸發(fā)生分子，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)突觸的形成。腦缺血后，星形膠質(zhì)細(xì)胞可分泌TSPs、Hevin、SPARC、TGF-β、Glypican4/6、BDNF等分子調(diào)節(jié)突觸形成和興奮性突觸傳遞，介導(dǎo)功能恢復(fù)。TSPs可通過調(diào)節(jié)突觸生成，促進(jìn)腦卒中后的突觸重建和運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。腦卒中后，缺血半暗帶的突觸密度顯著減少，但隨著星形膠質(zhì)細(xì)胞TSP1和TSP2表達(dá)增加，卒中后28 d出現(xiàn)恢復(fù)；而當(dāng)敲除TSP-1/2時(shí)，卒中后突觸形成產(chǎn)生缺陷，出現(xiàn)明顯突觸恢復(fù)障礙[3]。另外，內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ捅砻?，卒?周之后，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的Hevin達(dá)到峰值，通過與細(xì)胞表面受體、蛋白酶、激素和其他生物效應(yīng)分子及結(jié)構(gòu)基質(zhì)蛋白相互作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，進(jìn)而控制突觸的大小，調(diào)節(jié)軸突與樹突的粘附作用，促進(jìn)CNS中興奮性突觸的形成[16,17]。有研究報(bào)道在腦卒中后72 h，損傷側(cè)皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞SPARC表達(dá)顯著上調(diào)，SPARC可增加AMPARs的數(shù)量，介導(dǎo)興奮性突觸后電流振幅升高，增強(qiáng)突觸傳遞功能[18]。在腦卒中后5 d，皮質(zhì)半暗帶星形膠質(zhì)細(xì)胞TGF-β1水平明顯上調(diào)，其可促進(jìn)NMDAR共激動(dòng)劑D-serine的釋放從而增加興奮性突觸的數(shù)目[19]。隨著腦卒中的病理進(jìn)展，Glypicans的表達(dá)顯著上調(diào)，而Glypicans可通過增加突觸后膜表面GluA1 AMPAR的數(shù)量，增加谷氨酸能突觸活動(dòng)的頻率和振幅，使沉默突觸轉(zhuǎn)化為功能興奮性突觸[20]。

腦卒中后突觸釋放的谷氨酸增多，過度興奮造成神經(jīng)毒性，而星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT1和GLAST可清除大部分來自突觸的谷氨酸，卒中后通過激動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，可改善卒中下突觸微環(huán)境變化，改善突觸損傷以及卒中后功能恢復(fù)[21]。研究表明在缺血半暗帶，星形膠質(zhì)細(xì)胞上GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下降，GABA堆積限制了神經(jīng)可塑性和功能恢復(fù)。在小鼠腦缺血后期，阻斷GABA與其胞外受體的結(jié)合可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[22]。

綜上所述，腦卒中后，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌相關(guān)分子，通過調(diào)節(jié)突觸的形成成熟和突觸傳遞、興奮/抑制平衡等途徑影響神經(jīng)元的生存和突觸可塑性，并影響卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥后突觸可塑性中的作用

抑郁癥是一種伴有快感缺失的情感障礙類疾病，突觸可塑性的降低作為導(dǎo)致重度抑郁障礙的主要病理機(jī)制之一，已經(jīng)在動(dòng)物模型及臨床中被廣泛研究。抑郁發(fā)生時(shí)，突觸結(jié)構(gòu)和功能受損，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激作用下實(shí)驗(yàn)動(dòng)物海馬區(qū)神經(jīng)元萎縮、缺失，導(dǎo)致突觸可塑性受損[23]。

在抑郁癥的病理?xiàng)l件下，星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元突觸可塑性之間的相互作用關(guān)系被認(rèn)為是抑郁癥的致病因素之一。在抑郁癥患者尸檢發(fā)現(xiàn)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮和丟失引起的神經(jīng)元能量供應(yīng)不足，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元對抑郁應(yīng)激的敏感性增加[24]。抗抑郁藥物氟西汀加速恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞葡萄糖代謝，從而為應(yīng)激情況下的神經(jīng)元突觸傳遞功能提供營養(yǎng)，改善抑郁癥狀[25]。抑郁癥發(fā)病重要生物標(biāo)志物BDNF的水平降低會(huì)降低突觸可塑性并造成神經(jīng)元萎縮[26]。新型快速抗抑郁藥物氯胺酮可以增加星形膠質(zhì)細(xì)胞源性的BDNF，從而保護(hù)神經(jīng)元，增加mPFC腦區(qū)神經(jīng)元樹突棘的密度[27]。除了營養(yǎng)因素外，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α、ATP、Glu及GABA等通過與神經(jīng)元的相互作用，均可以參與調(diào)節(jié)抑郁癥病理狀態(tài)下的突觸可塑性改變。如星形膠質(zhì)細(xì)胞源性TNF-α及ATP通過與神經(jīng)元相關(guān)受體結(jié)合迅速上調(diào)AMPARs數(shù)量，會(huì)引起海馬神經(jīng)元的mEPSCs頻率增加。而一旦星形膠質(zhì)細(xì)胞的ATP不足，則會(huì)導(dǎo)致海馬腦區(qū)神經(jīng)元突觸可塑性損傷，造成抑郁樣行為[28]。興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用，在谷氨酰胺合成酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝滨０罚簧窠?jīng)元所攝取，極大程度維持了神經(jīng)元的突觸可塑性。而抑郁癥患者前扣帶回及背外側(cè)前額葉星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量降低，引起Glu攝取與代謝的調(diào)節(jié)能力下降，導(dǎo)致應(yīng)激情況下罹患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增大[29]。抑郁大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)GABA抑制增加，而通過阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣信號或通過抑制MAO-B來減少星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的合成可增強(qiáng)突觸可塑性，可以發(fā)揮抗抑郁作用[30]。

綜上所述，在目前臨床抗抑郁藥物有限的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元突觸可塑性的相互作用網(wǎng)絡(luò)以及三突觸結(jié)構(gòu)的維持和調(diào)節(jié)將成為治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。

2.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病中對突觸可塑性的作用

除了腦卒中、抑郁癥外，很多神經(jīng)退行性疾病也受到星形膠質(zhì)細(xì)胞對于突觸可塑性調(diào)節(jié)的影響。在包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)異常會(huì)影響Glu的釋放和攝取，進(jìn)而影響谷氨酸能突觸傳遞并破壞突觸可塑性。在AD模型鼠中，可溶性Aβ寡聚體可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，損害突觸可塑性[31]。HD小鼠大腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT1表達(dá)下調(diào)，造成Glu攝取減少，皮質(zhì)紋狀體突觸Glu清除不足，誘發(fā)興奮性毒性而導(dǎo)致突觸功能障礙[32]。

另外，星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子同樣通過突觸可塑性在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用。在AD小鼠中，BDNF通過增加樹突棘密度和促進(jìn)樹突生長，介導(dǎo)認(rèn)知功能的恢復(fù)[33]。在HD小鼠模型中，突變的亨廷頓蛋白會(huì)減少星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌BDNF，而恢復(fù)BDNF的釋放可改善HD小鼠早期的神經(jīng)病理學(xué)[34]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4是突觸可塑性的重要調(diào)控因子。在AD、帕金森（Parkinson’s disease，PD），多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）等神經(jīng)退行性疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4表達(dá)改變。在AD中，AQP4缺陷導(dǎo)致大腦清除Aβ以及產(chǎn)生BDNF的能力受損；在ALS轉(zhuǎn)基因小鼠的疾病后期，腦干、大腦皮質(zhì)以及脊髓灰質(zhì)AQP4表達(dá)升高，導(dǎo)致血管周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，破壞水和鉀離子穩(wěn)態(tài)及血腦屏障完整性，并最終影響神經(jīng)元的活性并破壞突觸可塑性。在MPTP誘導(dǎo)的PD模型下，AQP4敲除鼠腦內(nèi)炎癥反應(yīng)增加，多巴胺能神經(jīng)元丟失增多，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)保護(hù)丟失的神經(jīng)元[35]。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過影響興奮/抑制平衡、神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、離子平衡等途徑，調(diào)節(jié)突觸可塑性和大腦穩(wěn)態(tài)，在多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。

3 結(jié)語

綜上所述，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS數(shù)量最多的細(xì)胞類型，通過與神經(jīng)元形成三突觸結(jié)構(gòu)，廣泛包繞著突觸。在正常生理情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放膠質(zhì)遞質(zhì)、突觸發(fā)生分子等促進(jìn)突觸的形成、成熟和修剪并介導(dǎo)神經(jīng)環(huán)路的細(xì)化。在CNS損傷情況下，如腦卒中、抑郁癥及包括AD、PD、HD等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病中，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活成為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，其形態(tài)和功能均發(fā)生改變，通過分泌GABA、ATP、Glu、D-serine等膠質(zhì)遞質(zhì)，BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)因子以及促突觸發(fā)生分子等，通過影響神經(jīng)系統(tǒng)的突觸形成和成熟、神經(jīng)活性和興奮性改變等多種途徑調(diào)節(jié)突觸可塑性，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，了解星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸可塑性中的作用可為CNS疾病提供新的治療策略。