康麗君，張楠，王薇，劉忠純

抑郁癥是一種以情緒低落、興趣減退及精力下降為主要臨床表現(xiàn)的精神障礙[1,2]。抑郁癥復(fù)發(fā)率高，超過(guò)50%的康復(fù)患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，因此對(duì)抑郁癥復(fù)發(fā)的管理至關(guān)重要。探索可預(yù)測(cè)抑郁癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物有助于指導(dǎo)關(guān)鍵決策[1,2]。近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的成熟，對(duì)腦結(jié)構(gòu)及腦功能的探究為尋找抑郁癥復(fù)發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)記物提供了方法，現(xiàn)就當(dāng)前研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 腦功能在抑郁癥復(fù)發(fā)中的研究

腦功能的測(cè)評(píng)方式包括：功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）（靜息態(tài)/任務(wù)態(tài)）、正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（positron emission tomography，PET）、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（single-photon emission computed tomography，SPECT）等，其中fMRI在抑郁癥復(fù)發(fā)機(jī)制中研究較多，其他幾個(gè)方法研究極少。

1.1 靜息態(tài)fMRI

fMRI成像測(cè)量與神經(jīng)活動(dòng)相關(guān)的大腦血流變化所引起的信號(hào)，可反映靜止?fàn)顟B(tài)或任務(wù)執(zhí)行期間大腦的激活情況[3]。抑郁癥發(fā)病涉及情緒調(diào)節(jié)、自我反思、獎(jiǎng)勵(lì)處理和認(rèn)知控制的神經(jīng)回路功能障礙，體現(xiàn)在前額葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、邊緣等區(qū)域的腦功能異常[4-6]。大腦連接組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)及腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和腦網(wǎng)絡(luò)間的連接異常，而前額葉網(wǎng)絡(luò)對(duì)這些功能的目標(biāo)導(dǎo)向調(diào)節(jié)[7]。

抑郁癥的反復(fù)發(fā)作與大腦功能漸進(jìn)改變相關(guān)，復(fù)發(fā)抑郁癥患者腦功能比首發(fā)抑郁癥患者顯示出更明顯的變換。橫斷面研究將抑郁癥患者按照首發(fā)及復(fù)發(fā)特征區(qū)分做了大量研究。抑郁癥的反復(fù)發(fā)作次數(shù)與右楔前葉的低頻振幅活動(dòng)降低和右腦島的低頻振幅活動(dòng)有關(guān)[8]。針對(duì)青少年的研究認(rèn)為扣帶回與海馬及前腹側(cè)額葉皮質(zhì)的功能連通性與抑郁癥的反復(fù)發(fā)作有關(guān)[9]。目前只有1項(xiàng)縱向研究，對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行了持續(xù)14個(gè)月的臨床隨訪研究，發(fā)現(xiàn)其中1/3的患者在隨訪期間復(fù)發(fā)；通過(guò)比較復(fù)發(fā)及緩解組的差異發(fā)現(xiàn)認(rèn)知脆弱性與右上前顳葉和扣帶皮質(zhì)及鄰近中隔區(qū)的功能連接異常有關(guān)，其預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)準(zhǔn)確率達(dá)75%[10]?；谀X連接組學(xué)的研究仍較少。目前已有1項(xiàng)研究顯示抑郁癥的反復(fù)發(fā)作與背側(cè)紋狀體、額葉下部、眶額葉皮質(zhì)、枕葉和體感皮質(zhì)中異常的結(jié)節(jié)效率和區(qū)域連通性有關(guān)，其中右殼核異常拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與發(fā)作次數(shù)相關(guān)，紋狀體連通性的異常參與抑郁的復(fù)發(fā)，但仍需要更多關(guān)于腦網(wǎng)絡(luò)與復(fù)發(fā)相關(guān)的證據(jù)支持結(jié)論[11]。

另外，大量研究支持抑郁癥患者緩解期腦功能的異常是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的重要臨床標(biāo)志，這有助于對(duì)抑郁癥高復(fù)發(fā)性的理解[12]。在緩解期抑郁癥患者中觀察到腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的功能連接異常。具體而言，左中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)與腹側(cè)前額葉皮質(zhì)之間功能連接減少，顯著網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接升高，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的功能連接降低，這些非典型功能連接改變可能代表抑郁癥復(fù)發(fā)相關(guān)的生物標(biāo)志物[13]。另一項(xiàng)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)的研究發(fā)現(xiàn)緩解期抑郁癥患者認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接減弱，其中最明顯的是右外側(cè)前額葉皮質(zhì)和右下頂葉，這與抑郁的認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)因素有關(guān)，包括反芻思維、悲觀歸因風(fēng)格和消極的自動(dòng)思維，增加了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘难芯堪l(fā)現(xiàn)，緩解期抑郁癥患者以默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為核心，與其他腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接減小，而額頂網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的局部效率增加，與情緒不穩(wěn)定性有關(guān)[15]。但緩解期患者的腦功能改變是否直接與抑郁癥復(fù)發(fā)密切相關(guān)仍需要進(jìn)一步的隨訪跟蹤。

1.2 任務(wù)態(tài)fMRI

任務(wù)態(tài)fMRI觀察大腦在不同的任務(wù)下的激活情況。在任務(wù)態(tài)fMRI研究中，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)抑郁復(fù)發(fā)的作用被反復(fù)提及。在經(jīng)典條件任務(wù)中，與健康對(duì)照組相比，無(wú)藥物治療的復(fù)發(fā)抑郁患者在緩解期存在腹側(cè)被蓋區(qū)的激活增加，而低快感與較高的腹側(cè)被蓋區(qū)時(shí)間差異獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)激活有關(guān)，顯示復(fù)發(fā)緩解患者存在獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的學(xué)習(xí)受損，提示其可能為抑郁易感性相關(guān)的內(nèi)表型[16]。在老年人中也發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)異常。另外，患者額葉和殼核及扣帶狀回的功能連接減少與當(dāng)前的抑郁發(fā)作及發(fā)作次數(shù)相關(guān)[17]。緩解期患者的尾狀核及腦島功能連接減少可能預(yù)測(cè)抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)和反復(fù)發(fā)作[18]。在蒙特利爾影像應(yīng)激任務(wù)中，急性期和緩解期患者的腹側(cè)前額葉皮質(zhì)激活均降低，而在楔前葉中激活增強(qiáng)，與對(duì)照組相比，緩解的患者在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和雙側(cè)紋狀體中發(fā)現(xiàn)了激活與抑郁嚴(yán)重程度成反比，表明這2個(gè)區(qū)域的過(guò)度活化可能與緩解期間狀態(tài)依賴的補(bǔ)償機(jī)制有關(guān)[19]。在執(zhí)行工作任務(wù)中發(fā)現(xiàn)首發(fā)與復(fù)發(fā)患者在右下額回和雙側(cè)額中回的激活存在差異，并且首發(fā)患者的大腦活化趨勢(shì)與正常相似，但復(fù)發(fā)患者沒(méi)有顯示出這種趨勢(shì)[20]。在輕度心理應(yīng)激任務(wù)后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解患者較正常人皮質(zhì)醇和焦慮水平增加，伴有尾狀核、伏隔核和殼核激活增加，尾狀核與杏仁核及海馬的功能連接增加，表明應(yīng)激期間的紋狀體超敏反應(yīng)可能構(gòu)成抑郁的特征標(biāo)記[21]。這些研究較一致地支持獎(jiǎng)賞系統(tǒng)在抑郁癥復(fù)發(fā)中的作用，但仍需縱向研究支持。

2 腦結(jié)構(gòu)在抑郁癥復(fù)發(fā)中的研究

腦結(jié)構(gòu)的影像檢查包括：T1加權(quán)像、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、彌散峰度成像等，其中T1加權(quán)像、DTI在復(fù)發(fā)機(jī)制中研究較多，其他方法研究極少。

2.1 腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)成像

結(jié)構(gòu)磁共振研究通過(guò)對(duì)灰質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度等指標(biāo)的評(píng)估探究大腦結(jié)構(gòu)變化，已被用于抑郁癥病因及抗抑郁藥物療效的探究中[22]。首發(fā)抑郁癥患者急性期表現(xiàn)為海馬、腦島、前額皮質(zhì)及眶額葉等體積縮小[4]。復(fù)發(fā)抑郁癥患者存在腦島、扣帶回和前額萎縮，提示復(fù)發(fā)患者存在自下而上的情緒刺激加工偏差和自上而下執(zhí)行力異常[23,24]。緩解期抑郁癥患者灰質(zhì)體積逐步恢復(fù)，而反復(fù)發(fā)作促使灰質(zhì)體積持續(xù)下降。一項(xiàng)研究對(duì)64例抑郁癥患者進(jìn)行了2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)至少經(jīng)歷過(guò)1次復(fù)發(fā)的患者從基線到隨訪期間腦島及腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)體積和厚度下降；而在沒(méi)有復(fù)發(fā)的患者中，這些區(qū)域的灰質(zhì)體積穩(wěn)定，同時(shí)左側(cè)內(nèi)側(cè)眶額葉皮質(zhì)和右側(cè)腦島等的皮質(zhì)厚度增加[25]。另一項(xiàng)2年追蹤的縱向研究支持腦島的表面積介導(dǎo)了童年期虐待與未來(lái)抑郁癥復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)[26]。一項(xiàng)針對(duì)306名兒童和看護(hù)人的10年隨訪研究也發(fā)現(xiàn)腦島的結(jié)構(gòu)異常與兒童期起病的抑郁癥有關(guān)[27]。除了這些區(qū)域改變外，右半球海馬體積也被認(rèn)為是復(fù)發(fā)抑郁癥的內(nèi)表型，并且與遺傳密切相關(guān)[28]。一項(xiàng)5年的隨訪研究支持右前扣帶回的體積是預(yù)測(cè)臨床結(jié)局最有力的神經(jīng)影像標(biāo)志物[29]。針對(duì)緩解期抑郁癥的研究可能也為復(fù)發(fā)提供可能的標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)緩解期抑郁癥患者在前額回中線和眶額葉的體積和厚度逐漸恢復(fù)正常[30]。緩解抑郁癥患者較未緩解患者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及海馬的灰質(zhì)體積減少更加明顯[30]。緩解期抑郁癥患者小腦IX區(qū)的體積異常并且與抑郁嚴(yán)重程度及抗抑郁藥的治療時(shí)間相關(guān)，提示小腦體積可能與抗抑郁治療療效及抑郁的復(fù)發(fā)有關(guān)[31]。另一項(xiàng)研究對(duì)245例緩解性期抑郁癥患者及健康對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，患者在皮質(zhì)-邊緣區(qū)域存在基于皮質(zhì)厚度結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)異常，其中腦島邊緣網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)了精神病性抑郁癥復(fù)發(fā)及緩解時(shí)疾病嚴(yán)重程度[32]。這些研究結(jié)果未在抑郁癥復(fù)發(fā)的研究中得到進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 DTI

DTI是一種神經(jīng)成像技術(shù)，可以利用水在腦組織中的受限擴(kuò)散來(lái)可視化白質(zhì)神經(jīng)軌跡，主要用于觀察腦白質(zhì)纖維束的走行及其微觀結(jié)構(gòu)的改變情況，其常用的度量包括分?jǐn)?shù)各向異性和平均擴(kuò)散率。抑郁癥患者存在前額葉、雙側(cè)額葉內(nèi)部、胼胝體及上縱束等區(qū)域白質(zhì)微結(jié)構(gòu)受損，在隨訪2年后均可恢復(fù)正常。這表明患者白質(zhì)完整性與疾病嚴(yán)重度密切相關(guān)，而與疾病反復(fù)發(fā)作無(wú)關(guān)[34]。但單一證據(jù)不能得出可靠的結(jié)論，應(yīng)對(duì)復(fù)發(fā)抑郁白質(zhì)纖維的改變進(jìn)行深入研究。一些針對(duì)緩解期抑郁癥DTI的研究支持復(fù)發(fā)與白質(zhì)變化相關(guān)。一項(xiàng)持續(xù)1年的縱向研究發(fā)現(xiàn)未緩解的抑郁癥患者前扣帶回的分?jǐn)?shù)各向異性降低明顯少于緩解的患者[35]。而另一項(xiàng)研究顯示，緩解的抑郁癥患者在左側(cè)杏仁核中顯示出分?jǐn)?shù)各向異性升高[36]。未來(lái)需要較大樣本的縱向研究得到穩(wěn)定的生物標(biāo)記物。

3 展望

目前基于磁共振成像觀察首發(fā)及復(fù)發(fā)、緩解期抑郁癥患者各腦區(qū)激活情況及腦網(wǎng)絡(luò)的改變，促進(jìn)了抑郁癥復(fù)發(fā)的神經(jīng)基礎(chǔ)研究，但仍有進(jìn)一步探究的方向。第一、關(guān)于腦結(jié)構(gòu)（包括灰質(zhì)及白質(zhì)）的研究仍較少，同時(shí)多模態(tài)的磁共振研究也應(yīng)逐步開(kāi)展，以提供多層次的認(rèn)知。第二、目前研究大多為橫斷面研究，縱向研究也多是基于固定隨訪節(jié)點(diǎn)對(duì)隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行總結(jié)，并以是否發(fā)生復(fù)發(fā)為標(biāo)簽進(jìn)行分類。就個(gè)體而言，沒(méi)有能區(qū)分出復(fù)發(fā)的時(shí)間，也沒(méi)有采集相關(guān)的數(shù)據(jù)，未來(lái)應(yīng)給予更高頻率的磁共振采集及個(gè)體化分析研究。第三、多模態(tài)的分析為理解復(fù)發(fā)提供生物學(xué)基礎(chǔ)，但目前尚沒(méi)有基于影像組學(xué)預(yù)測(cè)抑郁復(fù)發(fā)的模型，未來(lái)應(yīng)嘗試探索潛在的影像組學(xué)標(biāo)簽，構(gòu)建復(fù)發(fā)預(yù)警模型，為抑郁復(fù)發(fā)及早期治療干預(yù)提供依據(jù)。