楊帆，李興義，滿勁進(jìn)，陳娟

腦卒中是指因腦血管發(fā)生狹窄、閉塞、畸形或破裂等病變引發(fā)腦功能障礙的一組腦血管疾病，我國腦卒中的發(fā)病率正在以每年8.7%的速度上升[1]。卒中患者在卒中發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)記憶力、執(zhí)行功能、注意力、語言能力、視空間能力受損等認(rèn)知障礙表現(xiàn)的綜合征，稱為卒中后認(rèn)知障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）[2]。我國卒中后認(rèn)知障礙非癡呆（post-stroke cognitive impairment no dementia，PSCIND）患者1.5年的病死率為8%，而一旦發(fā)展為晚期的卒中后癡呆（post-stroke dementia，PSD），其1.5年的病死率升高至50%[3]。因此，在早期識(shí)別PSCI患者并進(jìn)行有效干預(yù)是改善患者預(yù)后的有力的措施。近年來，較多研究從量表評估、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、超聲、影像學(xué)及神經(jīng)電生理檢查等方面對PSCI早期預(yù)測進(jìn)行了探究，現(xiàn)就其研究成果作一綜述。

1 量表評估

1.1 簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）

MMSE量表包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、記憶功能、注意力、計(jì)算力和語言功能等評估。其評分越高，表明受試者的認(rèn)知功能越好。MMSE量表操作簡單，檢查時(shí)間短，方便進(jìn)行大型篩查，容易被受試者接受，是國內(nèi)外應(yīng)用最廣的認(rèn)知篩查量表。與MMSE量表相比較，MoCA量表增加了對執(zhí)行功能等方面的檢測，對于識(shí)別MMSE量表無法檢測到認(rèn)知缺陷的PSCI患者特別有用[4]。Zhu等[5]研究結(jié)果顯示在卒中后2周內(nèi)應(yīng)用MMSE量表和MoCA量表對卒中后3～6個(gè)月PSCI均有較好的預(yù)測價(jià)值。

1.2 臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）

CDR量表是通過與患者及其家屬進(jìn)行交談，在這個(gè)過程中對患者的記憶力、定向力、判斷與解決問題的能力、工作和社會(huì)交往能力、家庭生活和個(gè)人業(yè)余愛好、獨(dú)立生活自理能力等進(jìn)行評定，從而判斷患者的認(rèn)知受損程度。有研究使用CDR量表評估PSCI患者，得出PSCIND的患病率為39.4%，PSD的患病率為15.8%[6]。李佳蕊等[7]研究認(rèn)為，與PSCI相比，CDR更適用于PSD的診斷。

目前臨床較常應(yīng)用的為MMSE量表和MoCA量表。對于能夠順利完成評估的患者，MMSE量表和MoCA量表在篩查PSCI患者方面是普遍有效的。然而，這些評估對很多急性卒中患者并不適合，如上肢感覺異常和偏癱、視力障礙、失語等，通常導(dǎo)致較大一部分患者無法完成評估和篩查。因此，臨床仍然需要一些可行的方法來幫助PSCI患者的篩查及預(yù)測。

2 臨床特征

不同的卒中個(gè)體、不同的危險(xiǎn)因素、不同卒中類型引起認(rèn)知障礙存在差異。研究表明，年齡的增長、性別、種族等與PSCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[8]。Lim等[9]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中急性期的高血糖值及血糖變異性是PSCI的預(yù)測因子。Matsumoto等[10]研究發(fā)現(xiàn)測量家庭血壓對以后出現(xiàn)認(rèn)知下降有極大的預(yù)測價(jià)值。同時(shí)有研究表明，大動(dòng)脈粥樣硬化型患者PSD發(fā)生率較高；部分前循環(huán)梗死患者PSD發(fā)生率較高、認(rèn)知功能受損程度重[11]。此外，患者的經(jīng)濟(jì)情況可能也與PSCI的發(fā)生存在一定聯(lián)系[12]。

3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

3.1 血漿Aβ淀粉樣蛋白1-42（plasma amyloid beta1-42，Aβ1-42）和Tau蛋白

Aβ是由淀粉樣前體蛋白經(jīng)過水解作用產(chǎn)生的多肽，最常見的亞型包括Aβ1-40和Aβ1-42。Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白，其磷酸化改變與阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）密切相關(guān)。有研究認(rèn)為血漿Aβ42和Tau是包括PSCI在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標(biāo)志物[13]。張?zhí)畹萚14]研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42對缺血性PSCI的診斷準(zhǔn)確性最高，并推薦檢測Aβ1-42來預(yù)測PSCI的診斷，其不光具有較高的敏感度，也有較好的經(jīng)濟(jì)效益。Chi等[13]研究使用超靈敏免疫分析法測定55例急性缺血性腦卒中患者血漿Aβ1-42和Tau水平，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果表明3個(gè)月時(shí)血漿Aβ1-42和Tau水平低是1年時(shí)發(fā)生PSCI最顯著的預(yù)測因素。

3.2 堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）

ALP是一種多基因家族編碼的金屬酶。研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性卒中患者血清ALP表達(dá)水平明顯升高[15]。同時(shí)有研究認(rèn)為ALP水平升高會(huì)增加急性缺血性卒中患者的早期死亡風(fēng)險(xiǎn)[16]。He等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)包含523例PSCI患者和496例非PSCI患者的回顧性研究，采用多因素混合線性和Logistic回歸模型探討ALP與認(rèn)知障礙的關(guān)系，結(jié)果表明PSCI組早期血清ALP水平明顯高于非PSCI組，且ALP的水平與認(rèn)知障礙程度呈明顯正相關(guān)；血清ALP濃度每增加1 U/L，認(rèn)知功能損害的發(fā)生概率增加42%。該研究揭示了血清ALP在PSCI中的重要作用。

3.3 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）

Lp-PLA2是一種獨(dú)特的具有炎癥和氧化活性的循環(huán)磷脂酶，與氧化損傷、血管功能障礙、脂質(zhì)代謝紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展密切相關(guān)[18]。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2水平的升高與認(rèn)知功能損害的高患病率顯著相關(guān)，且不受一些血管、炎癥和其他危險(xiǎn)因素的影響。國內(nèi)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)血清ALP≥75.52 U/L和Lp-PLA2≥253.31 ng/mL是缺血性PSCI發(fā)生的高危因素，可作為預(yù)測PSCI的標(biāo)志物[20]。

3.4 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF是一種具有血管生成和神經(jīng)保護(hù)作用的二聚糖蛋白[21]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性卒中患者中，發(fā)病第5天較低水平的VEGF與腦水腫相關(guān)，同時(shí)該研究認(rèn)為腦水腫本身可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[22]。Marietta等[23]進(jìn)行過一項(xiàng)前瞻性研究，采用ELISA法檢測56例首次缺血性卒中患者發(fā)病第5天的血清VEGF水平，再采用多因素Logistic回歸分析來測量VEGF水平對PSCI的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)急性缺血性腦卒中患者的血清VEGF水平較高（＞519.8 pg/mL），卒中3個(gè)月后更有可能發(fā)生PSCI。這些發(fā)現(xiàn)有助于更早地預(yù)測PSCI，從而制定更好的預(yù)防策略。

3.5 血清微小RNA（microRNA，miRNAs）

miRNAs是一種發(fā)夾式的含有20-24核苷酸的RNA，通常通過與mRNA的3’UTR結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄后抑制其靶基因的表達(dá)。有研究表明miRNAs在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，并可作為診斷的生物標(biāo)志物[24]。Huang等[25]研究發(fā)現(xiàn)PSCI患者血清中miR-132水平顯著高于認(rèn)知正常和對照組患者，且與PSCI患者的MoCA量表評分呈負(fù)相關(guān)；通過繪制ROC分析得出miR-132的最佳臨界值為-0.69，其對應(yīng)的敏感性為94.9%，特異性為86.7%，準(zhǔn)確性為89.5%。王振杰等[26]進(jìn)行過類似研究，發(fā)現(xiàn)PSCI患者血清中miR-191-5p和miR-20a-5p均值明顯升高，ROC曲線分析表明兩者聯(lián)合診斷PSCI的靈敏度和特異度均高于單一指標(biāo)的診斷，其聯(lián)合診斷，有望成為PSCI早期診斷的血清生物學(xué)標(biāo)記物。

3.6 其他血液學(xué)指標(biāo)

研究還發(fā)現(xiàn)其他與PSCI發(fā)生相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)。Wang等[27]研究表明血漿專用促溶解介質(zhì)lxa4水平降低與認(rèn)知功能相關(guān)，有助于預(yù)測PSCI的發(fā)生。Kulesh等[28]認(rèn)為血清丁酰膽堿酯酶的活性下降可作為PSCI的生物標(biāo)志物。Maria等[29]認(rèn)為血清脂聯(lián)素水平是注意能力的主要決定因素，血清脂聯(lián)素水平的劑量可能是認(rèn)知能力下降的早期血清標(biāo)志物。還有研究表明腦脊液中食欲素A的水平在輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為AD的患者中較其類型癡呆患者水平更高，食欲素A的水平可能提示PSCI疾病的早期階段[30]。此外Wang等[31]發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者的唾液皮質(zhì)醇水平與PSCI密切相關(guān)，可能是導(dǎo)致PSCI的因素之一。

4 超聲、影像學(xué)及神經(jīng)電生理

4.1 經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler，TCD）

TCD是利用人類顱骨自然薄弱的部位作為檢測聲窗，對顱底動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評價(jià)的一種無創(chuàng)檢查方法，是一種評估腦血流動(dòng)力學(xué)、動(dòng)脈灌注完整性和顱內(nèi)小血管順應(yīng)性的工具[32]。一項(xiàng)橫斷面研究表明TCD檢測到的血管性認(rèn)知障礙的變化顯示，腦灌注不足的整體分布與血管阻力增加有關(guān)，被認(rèn)為是篩查血管性癡呆和混合性癡呆風(fēng)險(xiǎn)受試者的一種有價(jià)值的工具[33]。

4.2 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRI是利用磁共振現(xiàn)象從人體中獲得電磁信號(hào)，并重建出人體信息。MRS是測定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學(xué)成分的無創(chuàng)技術(shù)。有研究表明MRS在腦神經(jīng)疾病的診斷治療與疾病動(dòng)態(tài)方面具有重要作用作用[34]。Shiima等[35]研究表明海馬萎縮是PSCI的最強(qiáng)預(yù)測因子。Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn)額葉白質(zhì)血腦屏障處星形膠質(zhì)細(xì)胞的不可逆損害及膠質(zhì)血管相互作用的紊亂和PSCI的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，認(rèn)知障礙常與腦卒中病灶部位、大小、數(shù)量有關(guān)。因此MRI對評估PSCI的發(fā)生有一定作用。Yuan等[37]研究采用回顧性分析，結(jié)果表明建立MRS的PSCI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型有助于臨床醫(yī)生預(yù)測PSCI的發(fā)生。

4.3 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI是一項(xiàng)利用水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)存在的各向異性反映腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)變化的無創(chuàng)成像技術(shù)，它能有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束。目前，已有相關(guān)研究表明DTI可用于診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴認(rèn)知障礙[38]。孫國臣等[39]研究觀察對比62例PSCI患者及同期60例健康體檢者的DTI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)DTI可為卒中患者預(yù)測早期PSCI發(fā)生提供新方向。

4.4 定量腦電圖（quantitative electroencephalography，QEEG）

QEEG是指將原始的腦電圖數(shù)據(jù)換算成一種時(shí)間壓縮、簡化而直觀的動(dòng)態(tài)腦電記錄。與MoCA量表等認(rèn)知測試不同的是，所有患者都可以用腦電圖進(jìn)行評估，而不考慮癥狀的嚴(yán)重程度。最近一項(xiàng)研究報(bào)告顯示，具有“高”θ功率的腦卒中患者比那些具有“低”θ功率的患者發(fā)生認(rèn)知損害的機(jī)率更高[40]。有研究結(jié)果表明QEEG測量可以為PSCI的早期預(yù)后提供信息，特別是當(dāng)認(rèn)知功能不能充分評估（由于癥狀、語言或其他問題）或評估模棱兩可時(shí)。

5 其他

Stroop測試是對沖突刺激的注意力和反應(yīng)抑制的一種測量。有研究表明Stroop測試在血管性認(rèn)知功能障礙患者中被廣泛認(rèn)為是評價(jià)執(zhí)行功能、認(rèn)知靈活性和控制表現(xiàn)的高度敏感和可靠的工具[41]。張君芳等[42]研究表明利用Stroop色詞測驗(yàn)診斷急性腦梗死患者早期發(fā)生PSCI的靈敏度和特異度均較高，它有助于早期快速識(shí)別PSCI患者。有研究認(rèn)為未來MTHFR基因可能是一個(gè)強(qiáng)大和獨(dú)立的預(yù)測PSCI的因素，考慮其機(jī)制主要為MTHFR基因突變導(dǎo)致高同型半胱氨酸，從而通過一系列機(jī)制導(dǎo)致PSCI的發(fā)生[43]。同時(shí)越來越多的證據(jù)已經(jīng)證實(shí)，腸道微生物群及其代謝組與認(rèn)知功能相關(guān)[44]。Liu等[45]研究首次揭示了患有PSCI的急性缺血性卒中患者腸道微生物群及其代謝物SCFAs的特征，同時(shí)建立了一個(gè)基于腸道微生物群和短鏈脂肪酸的模型，該模型具有早期診斷PSCI的能力。

6 小結(jié)與展望

PSCI目前尚無特異性的治療方法。因此，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)該病已成為一項(xiàng)重要而緊迫的社會(huì)需求。臨床上可采用量表、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、神經(jīng)電生理等手段去評估PSCI的發(fā)生，但仍需結(jié)合患者的臨床特征，不同個(gè)體、不同危險(xiǎn)因素、不同卒中類型等對PSCI的發(fā)生產(chǎn)生的影響。因此，需要結(jié)合多方面因素去預(yù)測PSCI的發(fā)生。本文就近年來其早期預(yù)測的相關(guān)研究進(jìn)行了總結(jié)，以期為該病的早期識(shí)別和有效干預(yù)提供一定的臨床依據(jù)。但目前這些因素與PSCI發(fā)生相關(guān)的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。