陳熙，李海龍

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030)

0 引言

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種單克隆漿細(xì)胞增殖性疾病，主要表現(xiàn)為骨髓漿細(xì)胞異常增生、貧血、腎功能損害、高鈣血癥、感染等[1]。因造血干細(xì)胞移植后患者復(fù)發(fā)的幾率較大，且移植費(fèi)用昂貴。因此，目前化療仍是MM 的主要治療方案。但MM 患者化療后常常伴隨嚴(yán)重的感染，這極大的影響了患者的生存率和生活質(zhì)量。

1 MM 的免疫系統(tǒng)

人體中抵御細(xì)菌入侵的包括體液免疫和細(xì)胞免疫。細(xì)胞免疫中一種非常重要的免疫細(xì)胞是吞噬細(xì)胞，其對(duì)細(xì)菌及病毒均有殺傷作用。體液免疫則主要通過產(chǎn)生抗體來發(fā)揮免疫作用。抗體不僅自身可以與外源入侵的細(xì)菌及病毒結(jié)合破壞細(xì)胞，并且可通過增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的作用而發(fā)揮免疫作用。但是MM 患者因產(chǎn)生的漿細(xì)胞不成熟，導(dǎo)致患者對(duì)于細(xì)菌和病毒的抵抗力大大減低，并容易出現(xiàn)同一細(xì)菌的反復(fù)感染。其次，MM 因?yàn)榇嬖诒N球蛋白過量，但免疫活性血清球蛋白明顯降低，這也是 MM 患者反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌感染的原因之一。MM 患者肺炎可表現(xiàn)為微小浸潤(rùn)到肺葉實(shí)變不等[2]。

2 藥物相關(guān)性肺炎

沙利度胺具有抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)和抗細(xì)胞因子作用。其治療多發(fā)性骨髓瘤的機(jī)制主要為抗血管生成、基質(zhì)細(xì)胞干預(yù)、骨髓瘤的粘附特性和對(duì)自然殺傷細(xì)胞的刺激[3]。但該藥引起的副作用也不可忽視。Ati 等[4]曾報(bào)道一例MM 患者，發(fā)現(xiàn)沙利度胺與類固醇類藥物聯(lián)用后可并發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎，患者可表現(xiàn)為持續(xù)性發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，胸部CT 可出現(xiàn)間質(zhì)肺泡浸潤(rùn)，磨玻璃樣實(shí)變影，在停用沙利度胺后，患者癥狀緩解，同時(shí)肺部影像學(xué)表現(xiàn)完全消失。Kang等[5]曾報(bào)道一例63 歲MM 患者服用沙利度胺5月(100mg/d)后，開始出現(xiàn)持續(xù)性干咳和勞力性呼吸困難，聽診雙肺呼吸音粗，肺功能檢查提示限制性通氣障礙，痰培養(yǎng)未檢出抗酸桿菌、卡氏肺囊蟲和真菌，胸部CT 顯示雙側(cè)肺斑片狀磨玻璃影，提示間質(zhì)性肺炎和輕度支氣管擴(kuò)張；期間停用沙利度胺一月病情未進(jìn)展，但繼續(xù)服用后復(fù)查胸部CT 病灶較前增多、呼吸困難加重，隨后完全停用沙利度胺后好轉(zhuǎn)。因此在MM 患者治療中，當(dāng)出現(xiàn)不明原因的持續(xù)性呼吸道癥狀時(shí)，應(yīng)該警惕藥物引起的潛在肺部炎癥。

3 曲霉菌肺炎

曲霉菌屬于真菌，包括煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉，通常會(huì)對(duì)免疫受損的個(gè)體造成輕度感染，但也會(huì)導(dǎo)致危及生命的疾病[6]。黃曲霉常見于發(fā)霉的食物，雜色的曲霉菌可在室內(nèi)環(huán)境中引發(fā)哮喘，煙曲霉菌是曲霉菌屬中最重要的人類病原體，它通過呼吸道進(jìn)入人體，在患有囊性纖維化、感染人類免疫缺陷病毒或通過干細(xì)胞/器官移植康復(fù)的免疫受損患者中可引起過敏性支氣管肺曲霉病、慢性肺曲霉菌病和侵襲性曲霉病[7]。MM 患者治療前及治療后均易受到各種機(jī)會(huì)性感染。可能與MM 患者對(duì)感染的易感性增加、B 細(xì)胞功能障礙(如低丙種球蛋白血癥)和T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK 細(xì)胞的異常有關(guān)[8]。Chim 等[9]曾報(bào)道一例MM，該患者在服用馬法蘭和激素化療期間同時(shí)感染了費(fèi)氏曲霉和單純皰疹病毒，該患者表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、咯血和氣短史，體格檢查顯示病人面色蒼白，發(fā)熱，呼吸急促，周圍發(fā)紺，其肺部表現(xiàn)為雙側(cè)肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，并有空洞形成。據(jù)報(bào)道，多發(fā)性骨髓瘤感染侵襲性肺炎球菌的風(fēng)險(xiǎn)很高，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中達(dá)62.8%[10]，該類患者可通過支氣管肺泡灌洗檢查診斷。治療上可給予抗病毒(阿昔洛韋)和抗真菌(兩性霉素B) 等。Fuchs 等[8]研究表明，在669 例平均年齡為62 歲的MM 患者中患曲霉菌肺炎的達(dá)6.2%，該病在同時(shí)患有其他基礎(chǔ)疾病的患者和接受3 種或3 種以上骨髓瘤藥物治療的患者中更常見。因此在MM 患者的治療過程中需要臨床醫(yī)生及時(shí)預(yù)防和診斷該類疾病，盡量給予積極治療，避免嚴(yán)重感染導(dǎo)致的不良預(yù)后。

4 巨細(xì)胞病毒性肺炎

人類巨細(xì)胞病毒(Human cytomegalo virus，HCMV) 是一種β 皰疹病毒，其全球血清陽(yáng)性率為60%-90%，其在免疫低下患者中感染率明顯增高[11]。HCMV 感染通常是相對(duì)良性的，但免疫功能低下的人可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的疾病[12]。Taniguchi等[13]曾報(bào)道一例MM，經(jīng)給予硼替佐米加地塞米松治療后，出現(xiàn)雙側(cè)巨細(xì)胞病毒性肺炎合并單純皰疹病毒感染，最終患者因敗血癥而死亡。硼替佐米可抑制T 細(xì)胞功能，從而降低患者細(xì)菌和病毒的抵抗力，增加了用藥期間感染的風(fēng)險(xiǎn)[14]?？梢妼?duì)于此類患者應(yīng)該早期進(jìn)行病毒、細(xì)菌及真菌檢查是相當(dāng)必要的。

5 卡氏肺孢子蟲肺炎

MM 可引起免疫系統(tǒng)失調(diào)，從而導(dǎo)致功能性低丙種球蛋白血癥，抗原刺激后出現(xiàn)的低抗體反應(yīng)、補(bǔ)體激活缺陷、中性粒細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞功能改變和腎功能衰竭[15]。因此MM 可合并卡氏肺孢子蟲肺炎，其胸部X 線片表現(xiàn)為單側(cè)實(shí)變和彌漫性間質(zhì)增厚，但臨床中主要通過痰檢查或支氣管肺泡灌洗來診斷，卡氏肺孢子蟲肺炎常侵犯細(xì)胞免疫缺陷患者[16]，但MM 常表現(xiàn)為體液免疫缺陷[17]。故肺孢子蟲侵犯MM 患者的具體原因尚不清楚。但研究顯示，在未經(jīng)治療的患者中，代表輔助T 細(xì)胞的CD4+T 細(xì)胞在三項(xiàng)研究中顯示減少[18-20]，在第四項(xiàng)研究中顯示在正常范圍內(nèi)[21]，而代表抑制T 細(xì)胞的CD8+T 細(xì)胞在三項(xiàng)研究中顯示正常，只有一項(xiàng)研究顯示CD4ICD8 比率顯著降低[18-21]。這可能是MM 患者感染肺孢子蟲的原因。對(duì)于該類患者，經(jīng)給予甲氧芐啶磺胺甲惡唑也許可以取得較好的效果[22]。Christopher 等[23]報(bào)道了3 例MM 合并肺孢子肺炎，表現(xiàn)呼吸困難、乏力、咳嗽、發(fā)熱等癥狀，其CT 分別表現(xiàn)為毛玻璃樣滲出和片狀實(shí)變、肺葉廣泛的間質(zhì)纖維化及彌漫性空洞實(shí)變和少量胸腔積液。卡氏肺孢子蟲是一種機(jī)會(huì)性真菌病原體，常經(jīng)空氣傳播，只在人類呼吸道內(nèi)定植，常侵犯免疫受損的患者，如HIV 等[24]。MM 患者接受26S 蛋白酶體抑制劑后，可表現(xiàn)出較高的感染風(fēng)險(xiǎn)，可能是該藥物阻礙了淋巴細(xì)胞的功能。對(duì)于MM 患者，目前不主張進(jìn)行預(yù)防性的使用磺胺甲惡唑+甲氧芐啶[23]。

6 傷寒沙門菌肺炎

傷寒沙門菌是一種革蘭氏陰性菌，是傷寒的致病菌，其可通過受污染的水、食物傳播，或通過接觸急性或慢性感染者的糞便傳播。常累及胃腸道系統(tǒng)，由該病原體引起的侵襲性菌血癥見于免疫低下的患者、激素使用者、慢性肝和腎感染患者，其導(dǎo)致肺部感染者較少見。Khan 等[25]曾報(bào)道一例MM患者同時(shí)合并傷寒沙門菌肺炎，其除了MM 的表現(xiàn)外，有極度煩躁不安、急性發(fā)作性呼吸困難、血氧飽和度減低等表現(xiàn)，血液和呼吸道分泌物可檢測(cè)出傷寒沙門菌，其對(duì)氨芐青霉素、復(fù)方新諾明、萘啶酸、環(huán)丙沙星、氯霉素和頭孢曲松敏感；胸片表現(xiàn)為斑片陰影，此類患者常需要口服或非腸道抗生素治療2 周。傷寒沙門菌對(duì)多種抗生素耐藥，目前推薦使用頭孢曲松等第三代頭孢菌素作為一線治療；如果對(duì)喹諾酮類藥物敏感，可繼續(xù)使用氟喹諾酮類藥物，如環(huán)丙沙星[26]。

7 肺炎鏈球菌肺炎

肺炎鏈球菌是一種常見的定植于上呼吸道的病原體，可導(dǎo)致非侵襲性疾病(如中耳炎和鼻竇炎)和侵襲性疾病(包括肺炎、敗血癥和腦膜炎)[27]。肺炎鏈球菌肺炎也是MM 患者中常見的一類疾病[28]，其在MM 患者中導(dǎo)致的肺炎和敗血癥的占比分別為66%和23%[27]。侵襲性肺炎球菌在侵襲肺部組織的同時(shí)，會(huì)破壞組織上皮或內(nèi)皮屏障[29,30]，受累患者可表現(xiàn)為菌血癥和嚴(yán)重的肺部炎癥[31]。Jautz等[1]曾報(bào)道一例老年菌血癥肺炎鏈球菌肺炎，患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)燒、咳嗽、寒顫，聽診可聞及左肺基底部濕啰音，伴隨口周和鼻部單純皰疹；肺部X 線顯示左肺下葉實(shí)變影；血液及痰培養(yǎng)顯示肺炎鏈球菌陽(yáng)性，其表現(xiàn)為總蛋白升高和低白蛋白血癥，隨后的檢查發(fā)現(xiàn)患者合并MM，經(jīng)給予芐青霉素、阿莫西林、伐昔洛韋等藥物治療后患者肺部炎癥和皮膚皰疹緩解，治療總時(shí)間為14 天。肺炎鏈球菌感染時(shí)，機(jī)體的體液免疫發(fā)揮了重要作用，因此預(yù)防肺炎鏈球菌感染的策略包括接種肺炎球菌疫苗和靜脈注射免疫球蛋白治療[32,33]。

8 新型冠狀病毒病(COVID-19)

目前國(guó)內(nèi)外流行的傳染病“新型冠狀病毒病(COVID-19)”，其主要感染40-60 歲的中老年人，尤其是合并有基礎(chǔ)疾病的患者[34]。COVID-19是一種單鏈RNA 病毒，主要通過血管緊張素Ⅱ受體，損害全身多系統(tǒng)，但以肺部炎癥最重。COVID-19 可引起患者免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致免疫細(xì)胞損傷，免疫功能下降。嚴(yán)重患者出現(xiàn)ARDS 和感染性休克[35]。像MM 患者，本身存在免疫力下降的患者，更易感染COVID-19。同時(shí)MM 患者本身感染其他細(xì)菌與病毒時(shí)，也可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。其肺部CT 可出現(xiàn)磨玻璃樣陰影。易與COVID-19 混淆。張等[36]曾報(bào)道一例癥狀性MM合并COVID-19，該患者的COVID-19 表現(xiàn)并不典型，只出現(xiàn)了胸悶和呼吸急促，而沒有咳嗽和發(fā)熱。胸部CT 顯示兩個(gè)胸膜下間隙有多處磨玻璃混濁和氣腫，經(jīng)給予托昔利單抗治療后患者COVID-19 痊愈，且MM 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)正常。

因COVID-19 可引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，IL-6 一般是升高的。癥狀性MM 也可表現(xiàn)為IL-6 增加，推測(cè)以IL-6 受體為靶點(diǎn)的單克隆抗體對(duì)于COVID-19 與MM 均有效[37,38]。此外相關(guān)指南報(bào)道指出洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹等藥物也是治療COVID-19 的有效藥物[39,40]。

Li 等[41]曾報(bào)道一例在新冠病毒爆發(fā)區(qū)診斷的一名MM，該患者伴隨者嚴(yán)重的肺部炎癥，并且進(jìn)展極快，尤其在像MM 這種免疫功能低下的癌癥患者中，并建議在這類患者中暫?；?，并早期靜脈注射免疫球蛋白、干擾素a 和口服抗病毒藥物治療效果尚可。

9 小結(jié)

MM 患者因漿細(xì)胞異常，產(chǎn)生的正常免疫球蛋白和中性粒細(xì)胞減少，導(dǎo)致了較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。除外以往的孢疹病毒、常見的細(xì)菌(肺炎鏈球菌)、肺孢子蟲、傷寒沙門菌、巨細(xì)胞病毒等病原體外，目前流行的COVID-19 也是MM 患者可能感染的病毒。這就需要血液科醫(yī)生通過臨床檢驗(yàn)與檢查，及早明確診斷，從而有效隔離相關(guān)感染的患者。進(jìn)行有效的針對(duì)性的治療。