黃俊嬌，梁 玉，林楊葵

(1東方市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 東方 572600；2海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)科，?？?570216；3東方市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 東方 572600)

近年來(lái)，急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)的發(fā)病率有升高之勢(shì)。由于冠心病生存率的提高，老年患者已成為AHF的主要發(fā)病人群[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌激素紊亂與心肌重塑之間的惡性循環(huán)是導(dǎo)致AHF進(jìn)展的主要因素[2]。重組人腦利鈉肽與人內(nèi)源性腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)具有相似的生物活性，是治療代償性充血性心力衰竭的新一代藥物，可有效治療老年AHF[3-4]。重組人腦利鈉肽半衰期較短，需要靜脈給藥[4]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，通過(guò)抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)并調(diào)節(jié)BNP而改善心肌重構(gòu)，可以有效改善老年AHF患者的心功能[5]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是口服制劑，起效相對(duì)緩慢，不能滿足AHF急性期時(shí)快速糾正腦鈉肽系統(tǒng)的需求[6-7]。本研究旨在觀察重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療老年AHF的療效，為臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月至2021年1月東方市人民醫(yī)院收治的124例老年AHF患者為研究對(duì)象。其中首發(fā)急性左心衰患者31例，慢性心衰急性加重(急性失代償性心衰)患者93例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中AHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(3)入院時(shí)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，且心臟彩超檢查顯示左心室射血分?jǐn)?shù)≤50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染；(2)急性心肌梗死；(3)先天性心臟??；(4)嚴(yán)重心律失常；(5)植入任何起搏器；(6)嚴(yán)重肝腎功能障礙；(7)腫瘤。根據(jù)治療方案不同，將患者分為A組(n=48)、B組(n=37)和C組(n=39)。所有受試者均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)東方市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)20170412)。

1.2 方法患者入院后均臥床休息，所有患者均給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、原發(fā)病治療等。根據(jù)病情給予強(qiáng)心、利尿和擴(kuò)血管等處理。根據(jù)病情變化給予硝酸酯類、地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或β受體阻滯劑等藥物治療。A組給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào) 2019-01-14)治療，起始劑量為25 mg，一日2次，每周增加25 mg，最大劑量50～100 mg/次。B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，發(fā)病24 h內(nèi)給予重組人腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)S20050033，生產(chǎn)批號(hào)2018-09-15)進(jìn)行治療，負(fù)荷劑量為1.5 μg/kg，靜滴劑量為0.007 5 μg·kg-1·min-1)，給藥3～5 d。C組在B組基礎(chǔ)上，停用重組人腦利鈉肽后給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，起始劑量為25 mg，一日2次，每周增加25 mg，最大劑量50～100 mg/次。

1.3 觀察指標(biāo)(1)住院期間AHF臨床完全緩解(定義為夜間可以平臥呼吸，無(wú)夜間憋醒現(xiàn)象，肺部濕啰音減少或消失)時(shí)間、出院時(shí)血壓、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、心功能改善程度、6 min步行距離、住院時(shí)間。(2)預(yù)后：出院后3個(gè)月，對(duì)患者進(jìn)行門(mén)診和電話隨訪，記錄心衰再入院率、心血管死亡率。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較3組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間可比，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組AHF患者院內(nèi)治療效果比較與A組比較，B組和C組臨床緩解天數(shù)和住院時(shí)間較短(P<0.05)，出院時(shí)血壓和NT-proBNP水平較低(P<0.05)，6 min步行距離較長(zhǎng)(P<0.05)。與B組比較，C組臨床緩解天數(shù)和住院時(shí)間較短(P<0.05)，出院時(shí)NT-proBNP水平較低(P<0.05)，6 min步行距離較長(zhǎng)(P<0.05)。3組出院時(shí)心功能、左室射血分?jǐn)?shù)、腎小球?yàn)V過(guò)率和血鉀水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。A組治療后NT-proBNP水平下降幅度為(3 577.09±412.07)ng/L，B組為(4 358.34±482.19)ng/L，C組為(4 426.87±487.21)ng/L，B和C組均低于A組(P<0.05)，且C組低于B組(P<0.05)。

表2 3組AHF患者院內(nèi)治療效果比較

2.3 3組院內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率比較3組一過(guò)性血壓降低、頭暈惡心和低血壓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例(%)

2.4 3組隨訪結(jié)果比較與A組比較，B組和C組心衰再入院率較低(P<0.05)。C組心衰再入院率低于B組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 3組患者隨訪結(jié)果比較/例(%)

3 討論

AHF在老年人群中較為常見(jiàn)，并且病情較重[9]。重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦是治療心衰的常用藥，前者用于治療AHF，后者用于治療慢性心力衰竭[10-11]。AHF患者存在BNP不足和(或)抵抗?fàn)顟B(tài)，重度心衰時(shí)內(nèi)源性和外源性BNP活性減弱。內(nèi)源性BNP具有利尿、舒張血管、抑制交感神經(jīng)、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等作用[12]。重組人腦利鈉肽是一種與內(nèi)源性BNP具有相似生物活性的合成肽，可以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，能夠降低肺動(dòng)脈楔壓、左心室舒張壓，治療AHF可取得較好的效果[13-14]。重組人腦利鈉肽可以和利鈉肽受體結(jié)合，舒張血管平滑肌細(xì)胞，升高細(xì)胞環(huán)單磷酸鳥(niǎo)苷濃度，降低全身動(dòng)脈壓，減輕心臟前負(fù)荷[14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，通過(guò)抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)并調(diào)節(jié)BNP而改善心肌重構(gòu)，可以改善老年AHF患者的心功能，促進(jìn)癥狀緩解[5,15]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合重組人腦利鈉肽可以上調(diào)BNP水平[16]。本研究結(jié)果顯示，重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療老年AHF效果較好。

NT-proBNP和 6 min步行距離常用于評(píng)價(jià)AHF治療效果。本研究中，與A組比較，B組和C組臨床緩解天數(shù)和住院時(shí)間較短，出院時(shí)血壓和NT-proBNP水平較低，6 min步行距離較長(zhǎng)。與B組比較，C組臨床緩解天數(shù)和住院時(shí)間較短，出院時(shí)NT-proBNP水平較低，6 min步行距離較長(zhǎng)，結(jié)果提示重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療AHF可取得較好的療效。既往研究顯示，無(wú)論是初診還是心衰復(fù)發(fā)，都應(yīng)該早期應(yīng)用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，越早給藥越能獲益，院內(nèi)給藥既可以進(jìn)一步降低NT-proBNP水平，又可降低3個(gè)月內(nèi)心衰患者再入院率和心血管死亡率[17-19]。本研究結(jié)果中3組患者心功能、左室射血分?jǐn)?shù)、腎功能指標(biāo)的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也說(shuō)明了心功能改善與腦啡肽抑制劑有關(guān)。重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療老年AHF的機(jī)制可能與降低血清腫瘤細(xì)胞因子α和丙二醛水平、提高谷胱甘肽過(guò)氧化物水平等有關(guān)[20]。

在安全性方面，盡管重組人腦利鈉肽組和序貫治療組的低血壓發(fā)生率較高，但是給予小劑量多巴胺均會(huì)緩解，而且與沙庫(kù)巴曲纈沙坦組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明短期內(nèi)給予重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦造成的低血壓風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的。另外，3組腎小球?yàn)V過(guò)率和血鉀水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明藥物對(duì)腎臟并無(wú)明顯副作用。

綜上所述，重組人腦利鈉肽和沙庫(kù)巴曲纈沙坦序貫治療老年AHF效果較好，利于改善預(yù)后。本研究也存在一定局限性，例如樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，未分析生物學(xué)機(jī)制，今后將擴(kuò)大樣本量行進(jìn)一步探討。