傅 嘉,時(shí) 晶
(1北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院,北京100020;2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科三區(qū),北京 100010)
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性病,發(fā)病率高達(dá)萬分之一以上,平均發(fā)病年齡多在60歲以上[1]。據(jù)估計(jì),中國PD患者超過200萬名。國內(nèi)外研究均提示隨著年齡的增長,PD發(fā)病率逐漸增加[2]。PD患者在疾病發(fā)生發(fā)展的過程中往往會(huì)出現(xiàn)抑郁、焦慮、睡眠障礙、排尿困難等一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀。相比運(yùn)動(dòng)癥狀,這些非運(yùn)動(dòng)癥狀對患者的生活質(zhì)量有著同樣或者更嚴(yán)重的影響[3]。睡眠障礙是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一,在PD患者中其發(fā)生率可達(dá)90%以上[4],主要包括失眠、日間過度嗜睡、與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、快動(dòng)眼睡眠行為障礙、不寧腿綜合征等,這些都會(huì)對PD患者的生活質(zhì)量造成一定影響[5]。在不同患者身上,PD睡眠障礙呈現(xiàn)出不同的表現(xiàn)形式以及不同的嚴(yán)重程度。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多用非苯二氮卓類和苯二氮卓類藥物治療,但副作用、耐受性、依賴性、認(rèn)知損害以及隨著時(shí)間推移有效性的下降限制了其使用。針灸療法具有治療范圍廣、副作用少等優(yōu)勢。目前關(guān)于針灸治療PD睡眠障礙已有一定臨床研究,但未見到相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)。本文從循證醫(yī)學(xué)角度,系統(tǒng)評價(jià)針灸治療在改善PD睡眠情況方面的臨床療效,希望能夠?yàn)獒樉闹委煹呐R床應(yīng)用提供更客觀、可靠的證據(jù)。
1.1 文獻(xiàn)檢索策略系統(tǒng)檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)、萬方(Wanfang)和維普(VIP)7個(gè)數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間設(shè)定為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年10月。通過主題詞和自由詞二者結(jié)合的方式在以上數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。中文檢索詞包括:帕金森、PD、震顫麻痹、電針、頭針、腹針、針灸、針刺、臨床觀察、隨機(jī)、隨機(jī)對照試驗(yàn);英文檢索詞包括:Parkinson disease、Paralysis agitans、Acupuncture、Acupuncture treatment、Randomized controlled trial等。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)各個(gè)數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的、可用于評價(jià)針灸改善PD患者睡眠情況的隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)符合臨床公認(rèn)的PD診斷標(biāo)準(zhǔn);睡眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)不做限定。(3)試驗(yàn)組以針灸為主,單獨(dú)應(yīng)用或結(jié)合藥物應(yīng)用,其中結(jié)合藥物應(yīng)用的試驗(yàn)中,要保證對照組中應(yīng)用相同藥物。對照組可予PD相關(guān)藥物治療、常規(guī)西藥治療或假針刺治療。(4)以臨床總有效率、帕金森病睡眠量表(Parkinson’s disease sleep scale,PDSS)為主要結(jié)局指標(biāo)。以匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality indexs,PSQI)、帕金森病統(tǒng)一評定量表(Unified parkinson disease rating scale,UPDRS)、帕金森病問卷39項(xiàng)(Parkinsons’s disease questionnaire, PDQ-39)及不良反應(yīng)為次要結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)名家醫(yī)案、個(gè)案報(bào)告、綜述等描述性文獻(xiàn);(2)有關(guān)動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究;(3)重復(fù)文獻(xiàn);(4)對照組設(shè)置不合理;(5)缺乏主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。
1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取2位研究者分別對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、將數(shù)據(jù)提取,匯總在Excel表格,如果有不一致的地方,通過與對方進(jìn)行討論或者邀請第三方協(xié)商來解決問題。研究者通過閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要和全文以了解其是否符合設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn),并且據(jù)此篩選文獻(xiàn),再通過統(tǒng)一制定的資料提取表進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。從中獲取的數(shù)據(jù)主要有第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究對象的基線資料、干預(yù)措施、療程及相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)。
1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)偏移風(fēng)險(xiǎn)評估通過2位研究者參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)手冊(5.1.0版)獨(dú)立完成。根據(jù)評估細(xì)則,對評價(jià)手冊中所涉及的7個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估條目作出風(fēng)險(xiǎn)等級的評估,如“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“風(fēng)險(xiǎn)不清楚”。如發(fā)生意見不一致,則通過討論或交由第3位研究者處理。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan5.4軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以Q檢驗(yàn)和I2確定各試驗(yàn)間的異質(zhì)性,當(dāng)I2<50%時(shí),表明各試驗(yàn)間同質(zhì)性好,選取固定效應(yīng)模型;反之,I2≥50%時(shí)提示有異質(zhì)性,選取隨機(jī)效應(yīng)模型,并進(jìn)一步根據(jù)異質(zhì)性的可能來源進(jìn)行亞組分析。二分類變量選取相對危險(xiǎn)度(Relative risk,RR),連續(xù)變量選取均數(shù)差(Mean difference,MD)表示效應(yīng)值,同時(shí)采用95%置信區(qū)間(Confidence interval,CI),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征檢索獲得2 229篇文獻(xiàn),通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文后,最終共納入13篇隨機(jī)對照試驗(yàn),其中11篇中文文獻(xiàn),2篇英文文獻(xiàn),共涉及938例患者,見圖1。9篇[8-13,16-18]文獻(xiàn)報(bào)告了總有效率,9[1-3,10-11,13-15,18]篇文獻(xiàn)報(bào)告了PDSS量表評分,3篇[10,12,17]文獻(xiàn)報(bào)告了PSQI評分,5篇[6-7,10,15,17]文獻(xiàn)報(bào)告了UPDRS評分,2篇[6,11]文獻(xiàn)報(bào)告了PDQ-39評分,4篇[6,7-8,14]文獻(xiàn)報(bào)告了服藥后不良反應(yīng),見表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果
表1 納入研究的基本特征
2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)13項(xiàng)納入的文獻(xiàn)皆采取隨機(jī)分組方式,其中5篇[8,10-11,15,18]文獻(xiàn)使用隨機(jī)數(shù)字表,2篇[12,17]文獻(xiàn)采用“就診先后順序”,1篇[6]文獻(xiàn)使用區(qū)組隨機(jī),1篇[7]文獻(xiàn)使用硬幣分組,余4篇[9,13-14,16]文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)分組,未描述具體隨機(jī)方法。3篇[6-7,18]文獻(xiàn)提及盲法和分配隱藏。所有研究的結(jié)局指標(biāo)均可提取。試驗(yàn)組和對照組性別、年齡、病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖2。
圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析
2.3 系統(tǒng)評價(jià)數(shù)據(jù)分析結(jié)果
2.3.1 臨床總有效率 共有9項(xiàng)[8-13,16-18]研究報(bào)道了臨床治療總有效率。所得數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=46%,P=0.06,表明本研究同質(zhì)性較高,選取固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床總有效率高于對照組[RR=1.33,95%CI(1.22,1.44),P<0.000 01],見圖3。
圖3 臨床總有效率的Meta分析森林圖
2.3.2 對PDSS評分的影響 共有9項(xiàng)[1-3,10-11,13-15,18]研究報(bào)道了治療前后的PDSS評分。所得數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=78%>50%,P<0.000 1,提示異質(zhì)性較強(qiáng),使用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組在改善PD患者的睡眠情況方面優(yōu)于對照組[MD=11.10,95%CI(7.51,14.68),P<0.000 01],見圖4。
圖4 PDSS評分的Meta分析森林圖
按照治療時(shí)間將9篇文獻(xiàn)劃分成2組進(jìn)行亞組分析,其中8周以下組異質(zhì)性高(I2=81%,P=0.001),采取隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示治療8周以下,試驗(yàn)組在改善PD患者睡眠情況方面優(yōu)于對照組[MD=7.59,95%CI(2.27,12.90),P<0.005];治療8周及以上組同質(zhì)性較好(I2=41%,P=0.15),結(jié)果提示針刺治療8周及以上,試驗(yàn)組在改善PD患者睡眠情況方面優(yōu)于對照組[MD=14.14,95%CI(10.46,17.82),P<0.000 01]。由于對8周以下組進(jìn)行亞組分析后仍無法找到異質(zhì)性來源,推測其可能與納入研究者年齡,病程,病情嚴(yán)重程度分析有關(guān)。見圖5。
圖5 2組PDSS評分的亞組分析
2.3.3 對PSQI評分的影響 共有3項(xiàng)[10,12,17]研究報(bào)道了PSQI水平,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示3項(xiàng)研究間異質(zhì)性高(I2=97%,P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善PD患者睡眠情況方面優(yōu)于對照組[MD=4.21,95%CI(7.00,1.41),P=0.003],見圖6。
圖6 PSQI評分的Meta分析森林圖
2.3.4 對UPDRS評分的影響 共有5項(xiàng)[6-7,10,15,17]研究報(bào)道了UPDRS評分,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性較好(I2=0%,P=0.47),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示試驗(yàn)組在改善患者PD相關(guān)癥狀方面優(yōu)于對照組[MD=-5.45,95%CI(-6.46,-4.45),P<0.000 01],見圖7。
圖7 UPDRS評分的Meta分析森林圖
2.3.5 對PDQ-39評分的影響 共2項(xiàng)[6,11]研究報(bào)道了PDQ-39評分,經(jīng)檢驗(yàn)同質(zhì)性好[I2=20%,P=0.26],采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗(yàn)組在改善PD患者生活質(zhì)量方面優(yōu)于對照組[MD=-5.27,95%CI(-8.90,-1.64),P=0.004],見圖8。
圖8 PDQ-39評分的Meta分析森林圖
2.4 不良反應(yīng)共4篇[6-8,14]文獻(xiàn)報(bào)道了在研究過程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng),具體不良反應(yīng)見表2。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性較好[I2=0%,P=0.41],使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.53,95%CI(0.25,1.16),P=0.11],見圖9。
表2 不良反應(yīng)
圖9 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖
2.5 發(fā)表偏倚分析對主要結(jié)局指標(biāo)中的臨床總有效率繪制漏斗圖,如圖10。結(jié)果顯示臨床總有效率數(shù)據(jù)點(diǎn)大致均勻分布在漏斗兩側(cè),另有1個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)散在漏斗外,不排除發(fā)表性偏倚的存在。
圖10 臨床總有效率的漏斗圖
3.1 PD與睡眠障礙的關(guān)系睡眠障礙在PD中非常常見,可在PD病程的任何階段出現(xiàn)。一方面,睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)依賴于多個(gè)大腦區(qū)域和神經(jīng)遞質(zhì)的功能。PD相關(guān)的大腦和神經(jīng)遞質(zhì)功能損傷,特別是調(diào)節(jié)睡眠功能的神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸的損害,可直接影響睡眠-覺醒機(jī)制導(dǎo)致睡眠中斷[19];另一方面,PD相關(guān)癥狀(如僵直、麻木、夜間翻身困難),多巴胺能藥物的應(yīng)用也可能導(dǎo)致PD患者出現(xiàn)睡眠障礙。在PD患者中,睡眠碎片化和淺層睡眠可能增加,睡眠的完整性也可能受到干擾[20]。且隨著疾病的進(jìn)展,其發(fā)病率及嚴(yán)重程度將不斷增加[21]。
3.2 針灸與PD睡眠障礙的關(guān)系中醫(yī)把PD睡眠障礙歸屬于不寐,病屬虛實(shí)夾雜,包括肝腎陰虛、氣血虧虛、痰瘀風(fēng)動(dòng)、陰陽兩虛等證型,是一個(gè)慢性的致病過程[22]。針灸治療以中醫(yī)整體觀、辯證觀為指導(dǎo),治病求本,補(bǔ)虛瀉實(shí),調(diào)和陰陽,改善患者體內(nèi)血液循環(huán),疏通人體營衛(wèi),整體調(diào)節(jié)患者的身體狀況,糾正人體紊亂的生理功能,使其達(dá)到平衡狀態(tài)。針灸具有抗氧化應(yīng)激、抗凋零的功效,可以減少炎癥因子的表達(dá),促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá),保護(hù)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的缺失,以達(dá)到改善PD相關(guān)睡眠障礙的作用;還可以通過抑制交感神經(jīng)興奮,調(diào)節(jié)褪黑素釋放來改善PD患者睡眠質(zhì)量[23]。
3.3 針灸治療PD睡眠障礙的療效與安全性評價(jià)目前檢索發(fā)現(xiàn)關(guān)于針灸改善PD睡眠情況的臨床研究都是小樣本研究,暫無多中心大樣本研究。本研究綜合近年來發(fā)表的關(guān)于針灸治療改善PD患者睡眠情況的臨床文獻(xiàn),從6個(gè)角度對所選取的13項(xiàng)RCTs研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)。臨床總有效率、PDSS評分、PSQI評分、UPDRS評分、PDQ-39評分比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示針灸治療可以顯著改善PD患者的睡眠情況并改善患者生活質(zhì)量。從臨床安全性來看,僅4項(xiàng)[6-8,14]研究報(bào)道了不良反應(yīng),對比試驗(yàn)組與對照組,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示針灸治療不良反應(yīng)少,安全性較好。
3.4 研究的局限性(1)僅3篇文獻(xiàn)采用盲法并提及分配隱藏,余未提及具體施盲方法,分配隱藏均不清楚;(2)PD睡眠障礙需長期治療,所納入的研究缺乏病情長期的追蹤隨訪;(3)干預(yù)方法多樣包括電針、頭針、腹針等,取穴穴位、干預(yù)頻次及治療療程不盡相同,對照組用藥也有一定差異,因此結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)可能存在偏倚;(4)納入文獻(xiàn)未采用統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),不利于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,存在評價(jià)方法的局限性。
綜上,針灸治療在改善PD患者睡眠情況方面具有積極作用,并可以進(jìn)一步改善PD患者的生活質(zhì)量,但由于本研究納入研究的數(shù)量和質(zhì)量不足,Meta分析結(jié)論的科學(xué)性及可靠性也相應(yīng)受到影響,今后還需要更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。