周舒雯，黃 婭，肖 沖，嚴(yán) 然,2，由鳳鳴,2

(成都中醫(yī)藥大學(xué)：1附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610075；2腫瘤研究所，四川 成都 610072)

在氣本體論的宏觀視角下，腫瘤發(fā)生發(fā)展的本質(zhì)是機(jī)體一氣失于中和，氣不居其位則正化為邪，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的諸多微觀事件均可以此正邪轉(zhuǎn)化理論闡釋。大量研究表明，腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。TME相對于正常組織微環(huán)境屬于“不正之位”，TME中的M2型TAMs與“邪氣”相類，提示中醫(yī)“非其位則邪，當(dāng)其位則正”可與TME中的巨噬細(xì)胞極化表征關(guān)聯(lián)。中醫(yī)藥干預(yù)TAMs、調(diào)節(jié)TME的研究眾多，但鮮有以中醫(yī)氣化思維將二者有機(jī)結(jié)合，故通過探析正邪之氣轉(zhuǎn)化與TME中巨噬細(xì)胞極化的關(guān)聯(lián)性，或可為中醫(yī)藥防治腫瘤提供新方向。

1 “氣本體論”之中醫(yī)疾病觀

1.1 氣本體論之“正邪本為一氣”

在中國古代哲學(xué)體系中，“氣”為天下萬物的同質(zhì)、本源，具有本體意義。《中國大百科全書》中釋“本體論”為“探究天地萬物產(chǎn)生、存在、發(fā)展變化的根本原因和根本依據(jù)的學(xué)說”。顧名思義，氣本體論是以氣為萬物基始的學(xué)說。

張載所曰“太虛無形，氣之本體，其聚其散，變化之客形爾”，道出氣本體論之內(nèi)核，宇宙本體、萬物基始皆為氣，氣散則生無形太虛，氣聚則生有形萬物，萬物皆由氣化而來[1]?，F(xiàn)今學(xué)者多強(qiáng)調(diào)正與邪的對立性，其實(shí)不然，在氣“本體論”物我合一、主客相融的本體認(rèn)識下，正邪皆由“氣”化。張景岳如是注解《素問·舉痛論》中“百病生于氣”：“氣之在人，和則為正氣，不和則為邪氣。”正邪之氣為本體之氣的不同狀態(tài)，其產(chǎn)生原由為所處之“位”不同，《素問·六微旨大論》對此有明確定義：“非其位則邪，當(dāng)其位則正”，僅因“位”之恰當(dāng)與否，氣之正邪便就此殊途。

1.2 邪氣致病實(shí)質(zhì)之“非其位則邪，當(dāng)其位則正”

在氣一元論的本體認(rèn)知下，天地萬物本于一氣，正邪之氣分別為氣的不同狀態(tài)，氣所處“位”恰當(dāng)則可盡生化之用，名曰“正”；“位”偏離便不能發(fā)揮其用，甚至擾亂余之生化運(yùn)轉(zhuǎn)，名曰“邪”。天地、人體的“常”與“病”是賴一氣之偏正與否。

人體的癥狀、體征，實(shí)為人體一氣狀態(tài)的彰顯。氣當(dāng)其位則一氣中和，岐伯所曰“至而至者和”的中和之象可謂人體之“常”態(tài)。氣非其位則失于中和，《素問·氣交變大論》有曰：“真邪相薄，內(nèi)外分離，六經(jīng)波蕩，五氣傾移，太過不及，專勝兼并?！彼^天地之病乃時(shí)氣運(yùn)行偏失所致。有形人體亦為無形之氣所化，與天地同，是故邪氣致病始于一氣之偏，氣運(yùn)失和?！鹅`樞·決氣》有言“人有精氣津液血脈，余意以為一氣耳”，氣運(yùn)失和、本氣逆亂則氣所化生精血津液失其本位，血瘀痰濕等有形之邪遂生，此即氣不居其位則正不得化，而變生為邪，是邪所以致病也。

2 巨噬細(xì)胞極化與腫瘤發(fā)生發(fā)展

2.1 巨噬細(xì)胞M1/M2極化分型

巨噬細(xì)胞有顯著的可塑性和異質(zhì)性，其表型與功能受周圍環(huán)境調(diào)控的過程稱為巨噬細(xì)胞極化[2]。當(dāng)前的范式將巨噬細(xì)胞分為兩個(gè)亞群：經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型。M1型巨噬細(xì)胞常單獨(dú)或與Th1型細(xì)胞因子(如干擾素-γ、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)協(xié)同致炎和極化[3]。在功能上，M1型巨噬細(xì)胞有高度吞噬性，能快速清除入侵病原體，介導(dǎo)組織損傷并啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，可在炎癥初期發(fā)揮重要作用。M2型巨噬細(xì)胞則由Th2型細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10和IL-13)調(diào)控極化。在功能上，M2型巨噬細(xì)胞具有抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)組織修復(fù)及傷口愈合、清除凋亡細(xì)胞和碎片、改善免疫調(diào)節(jié)、促血管生成和促纖維化等特性[4]。TAMs被認(rèn)為主要以M2表型存在于TME中。

2.2 TME中的巨噬細(xì)胞募集與極化

在腫瘤進(jìn)展的各個(gè)階段，巨噬細(xì)胞會(huì)呈現(xiàn)不同表型，TME是巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變的重要因素。TME中存在多種可募集巨噬細(xì)胞的信號，如微環(huán)境中的細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞外基質(zhì)成分及缺氧等。在TME中的基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子作用下，外周血單核細(xì)胞被招募至腫瘤組織[5]。CSF1是多數(shù)巨噬細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子和趨化因子，CSF1R是一種發(fā)現(xiàn)于TAMs和其他髓系細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體。當(dāng)CSF1參與時(shí)，CSF1R促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞的招募并促使其向M2表型極化。IL-34是CSF1R的替代配體，其與IL-4和IL-13在TME中的大量分泌，有利于M2型TAMs的積聚和維持[6]。另有研究顯示，在進(jìn)展期腫瘤組織的低氧區(qū)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)TAMs的大量聚集，當(dāng)TAMs趨化至缺氧區(qū)域，缺氧能促使巨噬細(xì)胞表型向M2型發(fā)展。巨噬細(xì)胞的募集和M2型轉(zhuǎn)變又進(jìn)一步加劇了TME的改變，形成惡性循環(huán)。

2.3 TAMs參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

TAMs與TME相互作用，分泌多種與腫瘤生長、增殖、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)的細(xì)胞因子，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。大量數(shù)據(jù)顯示TAMs主要通過間接增加TME中選定營養(yǎng)物質(zhì)的利用率，向腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)信號及介導(dǎo)強(qiáng)大的免疫抑制功能等支持腫瘤進(jìn)展[6]。TAMs對惡性腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)支持的主要機(jī)制是促進(jìn)新生血管生成，并依賴于血管內(nèi)皮生長因子A、腎上腺髓質(zhì)素、C-X-C基序趨化因子配體8等對內(nèi)皮細(xì)胞的招募或激活。另外，M2型TAMs釋放多種抗炎性細(xì)胞因子和趨化因子抑制樹突狀細(xì)胞成熟，從而減少抗原提呈，有助于免疫抑制Treg細(xì)胞的招募。M2型TAMs還通過膜結(jié)合免疫抑制分子、吞噬作用抑制劑、氨基酸分解代謝酶及有利于胞外腺苷積累的胞外酶的表達(dá)來抑制免疫反應(yīng)[7]。以上結(jié)果均揭示，TAMs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

3 “氣本體論”視角下的巨噬細(xì)胞極化與腫瘤進(jìn)展

3.1 “位”與機(jī)體組織微環(huán)境

“至而至者和；至而不至，來氣不及也；未至而至，來氣有余也?！碧斓刂畾膺\(yùn)轉(zhuǎn)不息，時(shí)、位恰當(dāng)即在其“位”，和則“萬物育焉”，太過、不及均為不處其“位”的狀態(tài)，偏則云物飛動(dòng)，草木不寧，“位”的意義當(dāng)是涵蓋質(zhì)、量與空間而言。

將視角聚焦于人體，氣循經(jīng)脈而行，當(dāng)“位”者為《太素·真邪補(bǔ)瀉》中所云：“經(jīng)氣者，謂十二經(jīng)脈正氣者也?！鄙頎顟B(tài)下的十二經(jīng)脈于經(jīng)氣而言是為正確之“位”，于微觀視角下，機(jī)體先天稟賦的生理性微環(huán)境即是正常細(xì)胞之正“位”。巨噬細(xì)胞作為機(jī)體防御系統(tǒng)的重要組成部分，類于中醫(yī)御外之“衛(wèi)氣”，不同組織微環(huán)境中駐留的巨噬細(xì)胞功能各異，衛(wèi)氣循其道而行，則巨噬細(xì)胞各司其職，共同護(hù)衛(wèi)機(jī)體，如腸道中的巨噬細(xì)胞共同工作以維持對正常腸道菌群的耐受性，被膜下淋巴竇巨噬細(xì)胞從淋巴中清除病毒并啟動(dòng)抗病毒免疫反應(yīng)[8]。氣處不當(dāng)之位，則“折壽而不彰”，如TME中的缺氧狀態(tài)、酸化環(huán)境、細(xì)胞外基質(zhì)形成的高間質(zhì)壓力、外泌體的異常通訊等，均偏離了機(jī)體正常的組織微環(huán)境，巨噬細(xì)胞進(jìn)入其“位”則會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)門AMs，不僅喪失“御外”之能，免疫抑制反向轉(zhuǎn)變，故TME于機(jī)體先天稟賦的正常細(xì)胞而言是為不當(dāng)之“位”。

3.2 “非其位則邪”與TME中的巨噬細(xì)胞極化

氣所處之“位”的恰當(dāng)與否決定了正邪的殊途。氣循其位、遵其術(shù)可謂之正氣，當(dāng)氣不在其“位”時(shí)，正如《素問·生氣通天論》所言“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”，時(shí)位出現(xiàn)偏差、氣出現(xiàn)偏盛，則正轉(zhuǎn)而為邪。

中醫(yī)“正氣”已被廣泛認(rèn)為與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫系統(tǒng)有共通之處，巨噬細(xì)胞作為防御系統(tǒng)的重要組成部分，亦為人體之正氣；反之，不能護(hù)衛(wèi)，甚至侵害人體的TAMs，亦或是持續(xù)過量表達(dá)的炎癥因子等，則為機(jī)體之邪氣。巨噬細(xì)胞極化便是正氣向邪氣轉(zhuǎn)化的一種微觀病理過程。單核細(xì)胞在血液中以吞噬和產(chǎn)生抗體等方式來抵御和消滅入侵的病原微生物，為機(jī)體御外之“正氣”，但當(dāng)其被募集入TME，進(jìn)入此不當(dāng)之“位”，則巨噬細(xì)胞在IL-4、IL-13、IL-25等刺激因子的直接或間接作用下表型由M1型向以M2型為主的TAMs極化。TAMs作為免疫抑制細(xì)胞中的重要一員，為機(jī)體之“邪氣”，其與TME相互促進(jìn)，加劇局部微環(huán)境的惡化，從而誘導(dǎo)更多巨噬細(xì)胞表型向促瘤型發(fā)展。顯而易見，TME中巨噬細(xì)胞由御外之正常細(xì)胞向腫瘤幫兇的轉(zhuǎn)變，即非其位則正氣化邪的微觀具象。

3.3 “氣本體論”下的TAMs與腫瘤發(fā)生發(fā)展

《靈樞·水脹》中載有腫瘤發(fā)生之機(jī)：“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏，氣不得榮，因有所系，癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉乃生。”衛(wèi)氣運(yùn)行受寒氣所阻，是進(jìn)入不當(dāng)之位，離位之正氣轉(zhuǎn)邪而化生惡氣，故生息肉。腫瘤發(fā)生探其根本，并非外生邪毒盤踞而起，而是氣失其位，本氣逆亂，機(jī)體中正常的氣血津液偏離其位而化生血瘀痰凝，氣郁、痰濕、瘀血等“邪氣”不斷積聚，伏而化惡，惡氣熏蒸、凝聚于機(jī)體組織內(nèi)部，則生癌腫[9]。

TME作為腫瘤發(fā)生發(fā)展的“溫床”，充斥惡氣，其支持腫瘤生長的方式包括提供氧合的血管系統(tǒng)，以及腫瘤生長過程所需的營養(yǎng)和廢物處理，通常被稱為“血管生成開關(guān)”[10]，為腫瘤細(xì)胞的生長提供支架和屏障，產(chǎn)生免疫豁免區(qū)域，是正常細(xì)胞的不當(dāng)之“位”。巨噬細(xì)胞是TME中最豐富的正常細(xì)胞之一，其本為機(jī)體之“衛(wèi)氣”，進(jìn)入TME中則不在其位化而為邪，獲得腫瘤表型。極化為M2型的TAMs可刺激血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲、運(yùn)動(dòng)和血管內(nèi)灌注，加劇了TME的進(jìn)一步改變，使不正之“位”愈發(fā)偏頗，其還具有免疫抑制作用，可防止自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，阻止了邪氣向正氣轉(zhuǎn)歸。酸化、缺氧的TME進(jìn)一步誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，循環(huán)往復(fù)，機(jī)體之氣愈失中和，正向邪化加劇，惡氣大量堆積，最終推動(dòng)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4 “致中和”為中醫(yī)藥防治腫瘤基本理念

4.1 治病本質(zhì)——?dú)w人體之氣于中和

中和之態(tài)乃天地萬物歸位之正態(tài)，既病之本質(zhì)為氣“非其位”而失中和，則治病之根本就在于糾正偏離之氣使之歸于本位，即《素問·至真要大論》所言“調(diào)其氣使其平也”。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中涉及方藥治法時(shí)筆墨亦多在勾勒藥物氣味對人體氣機(jī)的調(diào)整之上，而鮮有對某病專方專藥的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》亦重藥物的偏性氣味，其中麻黃記載為“味苦，溫，主中風(fēng)傷寒頭痛溫瘧，發(fā)表，出汗”，現(xiàn)世多只見其發(fā)汗之效，并以此推斷其味辛，而忽略《神農(nóng)本草經(jīng)》所言麻黃之味苦，故我們認(rèn)為用藥糾偏當(dāng)先熟其性味，方可知其所治。由此得麻黃治太陽病本質(zhì)非以其辛散之性祛除表邪，實(shí)以其苦味向內(nèi)疏通太陽病閉塞之肌表[11]。以麻黃升麻湯治喉痹舉隅，咽喉為機(jī)體之門戶，氣運(yùn)受阻不能循其位則結(jié)聚于喉，郁久化熱灼傷經(jīng)絡(luò)，喉痹之癥由生，此時(shí)麻黃升麻湯重用麻黃是借其苦降之力散郁結(jié)、開皮毛，使壅滯之氣通達(dá)則氣歸于中和而陰陽調(diào)順。麻黃之性如此解讀方冰釋理順，可見后世重藥物之功效而輕其氣味實(shí)乃舍本逐末之舉?！毒霸廊珪吩唬骸昂头街疲推洳缓驼咭病椭x廣矣，亦猶土兼四氣，其于補(bǔ)瀉溫涼之用，無所不及，務(wù)在調(diào)平元?dú)?，不失中和之為貴也?！惫手嗅t(yī)治病本質(zhì)亦非借藥物之性行使濫補(bǔ)殺伐之能，而是以其偏性糾正人體氣機(jī)之偏頗，治病者借調(diào)一氣之升降出入，使人體歸于中和之態(tài)，是謂“致中和”。致中和則天地歸其位，萬物皆得育，萬化歸正則邪無從生。

4.2 “致中和”理念下中醫(yī)藥重塑TME以逆轉(zhuǎn)TAMs向M2型極化成為可能

氣非其位致氣血津液運(yùn)化轉(zhuǎn)樞失常，而生血瘀痰凝，是腫瘤形成的關(guān)鍵機(jī)制?！夺t(yī)宗必讀·積聚》提出的“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”，即是在致中和理念下，攻以除占位之邪氣，補(bǔ)以復(fù)離位之正氣，從而平調(diào)人體之氣，故治癌務(wù)當(dāng)歸氣于正位，使氣血津液調(diào)則惡氣自散。

樸炳奎教授提出治療惡性腫瘤以“和其不和”的學(xué)術(shù)思想，包括調(diào)和陰陽、氣血、臟腑、虛實(shí)、經(jīng)絡(luò)等多方面[12]，便是秉承著“致中和”理念。國醫(yī)大師劉嘉湘首倡“扶正治癌”之法，他認(rèn)為腫瘤發(fā)生與正氣關(guān)聯(lián)密切，扶正并非單純補(bǔ)養(yǎng)氣血陰陽，亦包括調(diào)和臟腑功能，根本目的是使體質(zhì)歸于常，陰陽歸于平衡[13]。故臨床上中醫(yī)藥治療腫瘤常采用扶正散結(jié)、行氣化痰、活血解毒，亦或以汗、吐、下等法平調(diào)氣機(jī)，使氣歸其位而邪無從化，氣血津液調(diào)復(fù)則癌腫失其生存環(huán)境而無可生長。已有數(shù)據(jù)表明，通過消融TAMs可抑制腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[9]，而TME是逆轉(zhuǎn)TAMs表型的關(guān)鍵。相關(guān)研究證實(shí)，TME中的CSF-1、TGF-β、CCL2等多種趨化因子、JAK/STAT等信號通路在TAMs的集聚、轉(zhuǎn)化中起著重要作用，通過抑制其表達(dá)，可使TAMs表型由M2型向M1型轉(zhuǎn)化[14]。以中藥偏性糾正非位之邪氣、匡復(fù)正氣，即重塑TME以逆轉(zhuǎn)TAMs表型的宏觀思維體現(xiàn)?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，扶正解毒方可能通過干預(yù)TME中誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的趨化因子，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，發(fā)揮對小鼠胃癌的抑制作用[15-16]。另有實(shí)驗(yàn)證明，扶正散結(jié)方可通過下調(diào)肺癌免疫微環(huán)境中的IL-4、IL-13、TGF-β等，上調(diào)IFN-γ等細(xì)胞因子，以逆轉(zhuǎn)TAMs的免疫重塑作用，從而抑制腫瘤生長[16]。故此以“致中和”理念，指導(dǎo)中醫(yī)藥重塑TME，使逆轉(zhuǎn)TAMs向M2型極化成為可能。

5 結(jié)語

TAMs與TME的相互作用是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，基于氣本體論的視角，其本質(zhì)為人體之氣偏離正位，失于中和之態(tài)的表現(xiàn)。將TME中的巨噬細(xì)胞極化與“非其位則邪，當(dāng)其位則正”的理論相結(jié)合，不僅能更好地闡釋腫瘤的發(fā)生機(jī)制，還可從細(xì)胞與分子水平深入揭示中醫(yī)邪氣致病的理論內(nèi)涵?；诖?，在“致中和”理念指導(dǎo)下，將中醫(yī)藥作為干預(yù)TME以逆轉(zhuǎn)TAMs表型轉(zhuǎn)化的重要手段，摒棄一味攻伐邪氣、殺滅腫瘤細(xì)胞的傳統(tǒng)思維枷鎖，借中藥之偏性糾人體氣機(jī)之偏頗，歸邪為正以達(dá)到防治腫瘤的目的，如此將中醫(yī)氣化思維與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀事件有機(jī)結(jié)合，為腫瘤的中醫(yī)藥防治提供方向性指導(dǎo)、開拓新思路。