奈日樂，王可欣，謝輝輝，楊潔瑾，蔡金秀，李昌欣，王祥鵬，張曉東，王霄英*

1.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100069；3.北京賽邁特銳醫(yī)學(xué)科技有限公司，北京 100011

自發(fā)性腦出血（intracranial hemorrhage，ICH）是指非外傷引起的成年人顱內(nèi)動靜脈和毛細血管自發(fā)性破裂所致的腦實質(zhì)內(nèi)出血，是腦卒中的第二常見病因[1]。中國腦出血診治指南（2019）指出，ICH占所有腦卒中的18.8%～47.6%[2]。ICH發(fā)病后12個月，僅12%～26%的患者能夠獨立生活，病死率達40%～50%[3]?；颊咴诩毙园l(fā)病時通常會以頭痛頭暈、惡心、嘔吐等癥狀就診于急診科，醫(yī)師需盡快診治。

CT因操作快、檢查結(jié)果準確，成為ICH首選的檢查方法[4]。影像科醫(yī)師出具報告的速度和準確度對臨床處理具有重要影響。在急診放射科實際臨床工作中，醫(yī)師手工測量血腫徑線耗時較長，且不同醫(yī)師測量值存在個體差異。自動測量血腫三維徑線不僅能縮短報告時間，還能提高測量一致性，為臨床制訂治療方案提供可靠的依據(jù)。

近年來，深度學(xué)習(xí)技術(shù)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像的圖像識別任務(wù)中，在顱內(nèi)出血分類診斷等方面取得了重大進步[5-7]。本研究基于U形全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Ushaped fully convolutional neural network，U-Net）對ICH患者顱內(nèi)血腫進行分割和徑線自動測量，以影像醫(yī)師手工標注的結(jié)果為參考標準，對其準確性進行驗證，探索將模型植入臨床工作流程的可行性。

1 資料與方法

1.1 用例定義 根據(jù)本單位人工智能（artificial intelligence，AI）訓(xùn)練管理方法定義研發(fā)頭CT平掃圖像上腦實質(zhì)血腫分割模型的用例，包括模型的ID、臨床問題、場景描述、模型在實際工作中的調(diào)用流程、模型輸入輸出數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等。AI模型返回結(jié)果定義為：腦實質(zhì)內(nèi)血腫的坐標、三維徑線和體積，返回結(jié)果應(yīng)用于頭CT平掃結(jié)構(gòu)化報告的“病灶列表”模塊（圖1）。

圖1 腦血腫分割模型訓(xùn)練及臨床場景應(yīng)用

1.2 數(shù)據(jù)收集 回顧性收集PACS系統(tǒng)中2009年7月25日—2019年11月6日于北京大學(xué)第一醫(yī)院急診行頭顱CT平掃的圖像用于模型建立及內(nèi)部驗證；另外收集PACS系統(tǒng)中2019年11月7日—2020年3月31日于我院急診行頭顱CT平掃的圖像作為外部驗證集。納入標準：①CT診斷為腦實質(zhì)出血；②患者臨床診斷與影像診斷相符。排除標準：①明確或可疑外傷、術(shù)后等繼發(fā)性腦出血；②非腦實質(zhì)出血，如硬膜下、硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及腦室積血；③臨床癥狀與影像診斷不符；④掃描范圍不完整。納入用于模型建立及內(nèi)部驗證的病例256例，其中男174例，女82例，年齡24～93歲，平均（63.3±16.0）歲；納入外部驗證集病例50例，其中男31例，女19例，年齡33～90歲，平均（68.0±18.2）歲。掃描范圍為顱底至顱頂，掃描層厚為5 mm。全部數(shù)據(jù)血腫分布位置見表1。

表1 各組病例出血部位（例）

本研究獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理審查委員會批準[審批號：2019（169）]，免除患者知情同意，按照本單位AI模型訓(xùn)練規(guī)范執(zhí)行研究方案。

1.3 圖像標注 從PACS導(dǎo)出的DICOM格式批量轉(zhuǎn)換為NIFTI格式。由2名影像科住院醫(yī)師利用ITKSNAP軟件標記出病灶輪廓。由1名影像科主任醫(yī)師（具有28年影像診斷經(jīng)驗）審核完成標注（圖2）。標注范圍為腦實質(zhì)內(nèi)血腫，不包括血腫周圍的水腫區(qū)域。

圖2 腦血腫標注及預(yù)測結(jié)果。A.頭顱CT平掃圖像；B.醫(yī)師標注血腫（紅色區(qū)域）；C.模型預(yù)測血腫（綠色區(qū)域）。標注過程中未包括腦血腫周圍的水腫區(qū)域

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 見圖3。

圖3 腦血腫分割模型數(shù)據(jù)預(yù)處理。A.設(shè)置圖像窗寬、窗位為40、80 Hu；B.使用既往訓(xùn)練的腦區(qū)分割模型將CT圖像中的顱骨（綠色區(qū)域）與顱腔（紅色區(qū)域）區(qū)分開；C.圖像像素設(shè)為32×128×128；D.在顱內(nèi)區(qū)域中完成后續(xù)分割模型訓(xùn)練

1.5 模型訓(xùn)練 模型訓(xùn)練的硬件為GPU NVIDIA Tesla P100 16G，軟件包括Python3.6、Pytorch 0.4.1、Opencv、Numpy、SimpleITK等。采用3D U-Net網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型。模型的輸入是頭顱CT圖像和腦血腫標簽，輸出是模型預(yù)測的腦血腫區(qū)域。

1.6 模型評價

1.6.1 客觀評價方法 以Dice相似系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）評估測試集腦血腫分割的效果。

1.6.2 主觀評價方法 影像醫(yī)師主觀判斷模型預(yù)測的血腫邊界是否符合臨床實際工作要求，參考文獻[8-9]并結(jié)合臨床實際工作場景，制訂具體評價標準（表2）。血腫評分總分為5分，評分合計4分及以上代表正確性良好，可滿足臨床工作要求；3分及以下代表正確性欠佳，不能滿足臨床工作要求。

表2 醫(yī)師主觀評價標準

1.7 定量值的輸出和評價

1.7.1 定量值的輸出 針對測試集，共獲得3種定量值，①參考值：專家標注的血腫區(qū)域生成的徑線和體積，為研究的參考標準；②模型值：模型預(yù)測的血腫徑線和體積；③報告值：既往影像報告中醫(yī)師書寫的最大血腫徑線，根據(jù)多田公式（A×B×C/2）獲得血腫體積[8]。

參考值和模型值均是基于血腫區(qū)域的坐標信息，通過最小體積包圍盒算法輸出血腫的三維徑線，血腫的總體積為所有陽性體素的全部體積，軟件將模型預(yù)測結(jié)果包括血腫大小、體積、平均CT值自動填寫到結(jié)構(gòu)化報告中，并自動存儲和返回關(guān)鍵圖像。

1.7.2 定量值的評價 實際工作中在書寫報告時，影像醫(yī)師如果在圖像中發(fā)現(xiàn)多個出血病灶，常選取最大病灶進行徑線測量，并在報告中描述最大橫截面的長短徑以及累及層數(shù)，并注明層厚。為了模擬實際報告過程中的操作，僅對最大病灶（最大連通域）進行比較，在定位一致的基礎(chǔ)上評價3種定量值的一致性。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件，使用PRISM GraphPad 8.0軟件繪圖。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗數(shù)據(jù)的正態(tài)性分布，呈正態(tài)分布的計量資料以表示；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，非正態(tài)分布定量值比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。不同方法之間的一致性檢驗采用Bland-Altman分析、組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 模型評價 在內(nèi)部驗證集的25例中U-Net模型檢出全部血腫，模型預(yù)測的敏感度為100%，以病灶為單位平均DSC為0.84，最高為0.94（圖4）；在外部驗證集的50例中U-Net模型檢出49例，以病灶為單位平均DSC為0.90，最高為1。醫(yī)師主觀評價結(jié)果顯示內(nèi)部驗證集中88%（22/25）的病例以及外部驗證集中80%（40/50）的病例均達到4分及以上。

圖4 男，50歲，頭顱CT發(fā)現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)出血。A.頭顱CT平掃圖像；B.醫(yī)師標注圖像；C.模型預(yù)測圖像；DSC為0.94，醫(yī)師的主觀評價滿意

2.2 定量值評價 在內(nèi)部驗證集中，模型值與參考值的血腫病灶三維徑線和體積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；報告值與參考值比較，左右徑及前后徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-4.319、-3.242，P＜0.05），上下徑和體積差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在外部驗證集中，模型值與參考值血腫病灶上下徑及體積比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.146、-2.590，P＜0.05），左右徑及前后徑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；報告值與參考值比較，血腫病灶三維徑線和體積差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-4.793、-4.580、-5.855、-3.335，P＜0.05）（表3）。血腫體積的一致性檢驗，無論是內(nèi)部驗證集還是外部驗證集中，模型值和報告值與參考值的一致性均高，兩兩比較ICC均達到0.9以上（圖5）。

表3 內(nèi)、外部驗證集腦血腫定量指標參考值與模型值、報告值比較[M（Q1，Q3）]

圖5 內(nèi)部、外部驗證集不同方法血腫體積的一致性。A為內(nèi)部驗證集的模型值與參考值血腫體積的一致性檢驗；B為內(nèi)部驗證集的報告值與參考值血腫體積的一致性檢驗；C為外部驗證集的模型值與參考值血腫體積的一致性檢驗；D為外部驗證集的報告值與參考值血腫體積的一致性檢驗

3 討論

非外傷性腦卒中患者行頭顱CT檢查后，精確并穩(wěn)定地計算血腫體積，有助于急診臨床醫(yī)師做出治療決策。腦血腫體積是判斷患者是否需要急診手術(shù)治療的指征[9]，還可用于精確和有效地量化初始疾病負荷，有助于判斷預(yù)后[10-11]。

3.1 本研究臨床應(yīng)用場景 在急診情況下測量血腫體積的傳統(tǒng)方法是影像科醫(yī)師手工測量三維徑線，并通過多田公式估算血腫體積。這種方法可以快速評估血腫體積，但對于不規(guī)則形態(tài)的血腫則有一定的偏差[12]。此外，急性腦出血患者往往在短時間內(nèi)多次行CT復(fù)查，多位醫(yī)師測量的一致性欠佳，影響隨訪觀察。近年多項研究表明AI對腦血腫的分割準確，有潛在的臨床應(yīng)用價值[13-14]。本研究用U-Net深度學(xué)習(xí)模型分割頭顱CT平掃圖像上腦血腫病灶，可在急診情況下快速準確自動獲取其徑線及體積，以利于患者接受快速診治，模型分割結(jié)果的準確性與既往研究結(jié)果相似[15]。

3.2 本研究較既往研究的特色 基于深度學(xué)習(xí)算法對顱內(nèi)出血的識別和分割既往已有大量研究，不僅有綜合各種出血類型的研究，也有單純分析腦實質(zhì)出血的研究[7,13-16]。既往研究證實AI在技術(shù)方面的可行性，需要進一步驗證AI整合到臨床工作流程中是否具備可行性，是否在保證準確性的前提下提高醫(yī)師工作效率，并改善患者預(yù)后[17-18]。因此本研究更多關(guān)注AI與結(jié)構(gòu)化報告的整合。本研究通過內(nèi)、外部驗證集測試模型的分割效能，其平均DSC均達到0.80以上。同時影像醫(yī)師的主觀評價結(jié)果顯示至少80%的數(shù)據(jù)結(jié)果可以用于臨床工作，這對模型植入臨床工作極為重要。與既往研究不同，本研究中以專家手工標注的血腫區(qū)域為參考標準，分別對模型預(yù)測結(jié)果和既往影像報告中的三維徑線及體積進行一致性檢驗。結(jié)果顯示，內(nèi)、外部驗證集中模型值和報告值與參考標準的一致性均高，兩兩比較ICC均達到0.9以上，表明影像醫(yī)師在急診條件下基本可以準確測量血腫的三維徑線，并通過傳統(tǒng)多田公式計算獲得的體積與實際血腫量相差不大。與既往影像醫(yī)師測量的報告值相比，模型值與參考值的ICC更高，表明模型預(yù)測結(jié)果更穩(wěn)定，與參考標準一致性更好。因此，與傳統(tǒng)多田公式相比，深度學(xué)習(xí)模型對腦血腫體積預(yù)測效果更優(yōu)，獲得的體積更接近實際腦出血量，可以對制訂臨床決策提供更好的幫助。本研究的另一個特點是將測量結(jié)果自動填入結(jié)構(gòu)化報告中，優(yōu)化影像報告流程，節(jié)省影像醫(yī)師工作時間，保證測量結(jié)果的一致性。

3.3 本研究的局限性 ①本研究中深度學(xué)習(xí)模型主要是為了分割腦血腫從而獲得其三維徑線及體積，因此在收集數(shù)據(jù)時均采用腦血腫陽性數(shù)據(jù)。未來當模型應(yīng)用到臨床工作時一定會有腦血腫陰性的頭顱CT圖像，因此后續(xù)工作應(yīng)補充陰性數(shù)據(jù)迭代模型。②本研究納入樣本均來自我院急診情況下非外傷性ICH，未涉及其他臨床場景，如術(shù)后腦出血、梗死后出血等，未來應(yīng)擴展更多應(yīng)用場景，增加不同場景下的數(shù)據(jù)迭代模型。③在本研究的數(shù)據(jù)集中腦出血多發(fā)生于幕上雙側(cè)基底節(jié)區(qū)，幕上腦葉和幕下血腫相對較少，這也使得模型在識別以上少見部位血腫時存在一定的誤差，在后續(xù)訓(xùn)練模型時將進一步輸入少見部位的血腫以提高模型的準確性。④本實驗數(shù)據(jù)集均為腦實質(zhì)內(nèi)出血，但顱內(nèi)出血還包括硬膜下出血、硬膜外出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及腦室內(nèi)出血等，也需要進一步研究。

總之，使用深度學(xué)習(xí)模型對CT圖像中急診自發(fā)性腦實質(zhì)出血自動分割及體積測量可行，模型自動生成定量測量值準確，與臨床醫(yī)師報告的結(jié)果基本一致。