許捷鴻 杜凌

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是臨床最為常見的惡性腫瘤之一,全球范圍內(nèi)其新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別位于所有惡性腫瘤的第3 位和第2 位［1］。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,2018 年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率在全部惡性腫瘤中居第3 位,死亡率居第5 位,且多數(shù)確診時(shí)已屬于中晚期［2］。結(jié)直腸癌大多遵循“腺瘤-癌”的序貫發(fā)生模式,從癌前病變進(jìn)展到癌一般需要5～10 年［3］。該時(shí)間窗為結(jié)直腸癌的預(yù)防和早期診斷提供了有利的時(shí)機(jī),通過對(duì)結(jié)直腸腺瘤的早診早治可以有效降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率,而分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素,篩查出高危人群,對(duì)早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤,提高早診早治率具有重要意義?，F(xiàn)就結(jié)直腸腺瘤發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 家族遺傳因素

結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生與家族遺傳史有著密切的聯(lián)系。直系親屬患有結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌的患者發(fā)生結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)更高,對(duì)于這些人群可定期結(jié)直腸鏡篩查結(jié)直腸腺瘤［4,5］。家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一種常染色體顯性遺傳病,發(fā)病較早,主要表現(xiàn)為幾十到上千個(gè)結(jié)直腸腺瘤［6,7］,其發(fā)病機(jī)制是位于5q21 號(hào)染色體上APC 基因發(fā)生了突變［8］,屬于染色體不穩(wěn)定,此外KRAS、TP53 等基因的突變可導(dǎo)致wnt/β-catenin通路過度激活,使細(xì)胞增殖過程中失去調(diào)控,導(dǎo)致腺瘤發(fā)生及進(jìn)展［9］。因此,家族遺傳因素在結(jié)直腸腺瘤發(fā)生發(fā)展至結(jié)直腸癌過程中具有重要作用,如能通過早期分子生物學(xué)診斷、結(jié)合家族結(jié)直腸癌史,早期、定期進(jìn)行結(jié)直腸鏡檢查,將大大提高結(jié)直腸腺瘤的早期發(fā)現(xiàn)及早診早治,很大可能避免進(jìn)一步發(fā)展為結(jié)直腸癌。

2 年齡、性別與種族差異

年齡增加伴隨著結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加,提示年齡是結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素之一。吳柳拉［10］的研究表明結(jié)直腸腺瘤的檢出率隨著年齡增長(zhǎng)明顯增高。鄭景妹等［11］的研究表明,高級(jí)別異型增生的腺瘤比例也隨著年齡的增長(zhǎng)明顯提高。因此,我國(guó)最新的早期結(jié)腸癌篩查指南提出,對(duì)于無消化道癥狀的人群,結(jié)直腸癌篩查年齡可放寬至40 歲。邢潔等［12］的研究除發(fā)現(xiàn)患者年齡增長(zhǎng)是結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素外,還發(fā)現(xiàn)男性較女性更容易發(fā)生結(jié)直腸腺瘤。Park 等［13］的研究也發(fā)現(xiàn),相比于女性,男性更易患結(jié)直腸腺瘤,這可能與女性體內(nèi)雌激素的保護(hù)作用有關(guān)。結(jié)直腸腺瘤發(fā)病除與性別年齡有關(guān),還跟種族有關(guān),如Lieberman 等［14］對(duì)327785 人次的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果的研究分析發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而升高,男性相較于女性更易罹患結(jié)直腸腺瘤,與前述報(bào)道基本一致,此外這些來自于美國(guó)84 個(gè)消化內(nèi)鏡中心跨度11 年的數(shù)據(jù)還顯示,非洲裔黑色人種結(jié)直腸腺瘤的發(fā)病率較白色人種高,而非西班牙族裔的結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率較西班牙裔高。因此,年齡、性別、種族因素也是結(jié)直腸腺瘤篩查過程中不可忽略的危險(xiǎn)因素。

3 不良生活習(xí)慣與飲食因素

吸煙是目前公認(rèn)的引起結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素［15］,研究表明,吸煙與結(jié)直腸腺瘤存在相關(guān)性［16］,吸煙增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其機(jī)制可能與吸煙導(dǎo)致氧化應(yīng)激和DNA 損傷,產(chǎn)生各種致癌物,作用于大腸黏膜誘發(fā)基因突變有關(guān)［17-19］。此外,飲酒也可能誘發(fā)結(jié)腸腺瘤的發(fā)生［20］,其影響腺瘤形成的機(jī)制尚不清楚,可能與營(yíng)養(yǎng)缺乏(包括葉酸缺乏)、乙醛的作用導(dǎo)致前致癌物質(zhì)的激活以及通過細(xì)胞色素P-450 2E1 誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生、異常的DNA 甲基化、免疫系統(tǒng)抑制等有關(guān)［21,22］。低蛋白飲食、增加新鮮瓜果蔬菜的攝入、持續(xù)規(guī)律的鍛煉等可減少結(jié)直腸息肉的發(fā)生率［23,24］。而紅肉和經(jīng)過加工的肉制品可能產(chǎn)生更多的致癌物質(zhì),大量攝入可能誘發(fā)基因突變,促使結(jié)直腸黏膜異常增殖形成結(jié)直腸腺瘤［25,26］。

4 代謝相關(guān)因素

研究表明,結(jié)直腸腺瘤與血糖、高血壓、腹型肥胖、血脂等代謝因素相關(guān)。王錦波等［27］研究發(fā)現(xiàn)大腸息肉合并糖尿病患者,其結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生率高于非糖尿病患者。李薇等［28］的研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者結(jié)直腸腺瘤發(fā)生率增加。有一項(xiàng)研究將1771 例結(jié)直腸腺瘤患者與4667 名健康人群(無結(jié)直腸息肉、腺瘤)采用多元回歸模型評(píng)價(jià)結(jié)直腸腺瘤的危險(xiǎn)因素,發(fā)現(xiàn)腹型肥胖、高甘油三酯水平、高血壓、糖耐量減低及胰島素抵抗等為結(jié)直腸腺瘤的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［29］。此外,研究還發(fā)現(xiàn)血脂不同成分水平的升高對(duì)結(jié)腸腺瘤的作用也不完全相同：如甘油三酯、總膽固醇水平升高與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生呈正相關(guān),與此不同的是,血清高密度脂蛋白水平與結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生卻是呈負(fù)相關(guān)的關(guān)系［30］。還有研究表明血清甘油三酯升高與結(jié)腸腺瘤的發(fā)病存在必然關(guān)系［31］,結(jié)腸管狀腺瘤患者的總膽固醇和甘油三酯水平明顯升高［32］,上述這些研究進(jìn)一步提示了結(jié)直腸腺瘤的篩查應(yīng)注意收集人群是否合并有糖尿病、高血壓、腹型肥胖、高血脂等代謝相關(guān)疾病,以提高結(jié)直腸腺瘤發(fā)現(xiàn)率,對(duì)結(jié)直腸腺瘤早診早治具有重要意義。

5 腸道微生態(tài)

現(xiàn)有研究認(rèn)為,腸道菌群與結(jié)直腸腺瘤、結(jié)直腸癌密切相關(guān)［33］。研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸腺瘤患者腸道菌群中克雷伯桿菌屬、梭桿菌屬的相對(duì)豐度升高［34］,而乳酸桿菌、雙歧桿菌減少［35］。結(jié)直腸腺瘤患者糞便涂片格蘭陰性桿菌比例也較正常明顯增多［36］。研究還表明糞腸球菌、嗜酸乳桿菌等腸道微生態(tài)中的菌群可能參與了“腺瘤-癌”過程中的早期啟動(dòng)階段［37］。而在一項(xiàng)基礎(chǔ)研究中通過向無菌小鼠分別移植健康人、結(jié)腸腫瘤患者糞菌,構(gòu)建結(jié)直腸腺瘤-腺癌模型,研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤形成的易感性與菌群結(jié)構(gòu)關(guān)系密切,菌群結(jié)構(gòu)一定程度上可決定腫瘤形成［37］。因此,腸道菌群分析可評(píng)估罹患結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn),可為臨床治療提供指導(dǎo)意見。

6 腸道炎癥

長(zhǎng)期慢性炎癥反應(yīng)刺激腸道黏膜,可引起黏膜的慢性損傷,導(dǎo)致胃腸道黏膜屏障的破壞,也是導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素,而超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是腸道炎癥的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一,吳禮浩等［38］研究發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤組hs-CRP 明顯增高,多因素Logisitc回歸分析結(jié)果提示年齡＞50 歲及hs-CRP 增高與結(jié)直腸腺瘤明顯相關(guān)。潰瘍性結(jié)直腸炎是結(jié)直腸癌的高危因素,有研究認(rèn)為炎癥性腸病發(fā)生結(jié)直腸腺瘤相對(duì)減少［39］,但也有研究認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎診斷時(shí)年齡較大和疾病持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)是大腸腺瘤發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［40］,該研究共納入403 例患者,中位隨訪期間為6.3 年,在47 例患者中發(fā)現(xiàn)74 例腺瘤(占11.7%)和3 例大腸癌,而且發(fā)現(xiàn)從診斷潰瘍性結(jié)腸炎后的第10、20、30、40 年結(jié)直腸腺瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為4.7%、16.7%、23.6%、34.4%,自首次發(fā)現(xiàn)腺瘤以來的5、10、15 年,發(fā)展為異時(shí)性結(jié)直腸腺瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)分別為66.7%、87.9%、90.9%,顯示長(zhǎng)期慢性炎癥刺激是結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

7 小結(jié)

結(jié)直腸癌發(fā)生途徑主要是腺瘤途徑,因此防治結(jié)直腸腺瘤即是預(yù)防結(jié)直腸癌。近年來結(jié)直腸腺瘤發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈逐年升高趨勢(shì),而結(jié)直腸腺瘤早期多無癥狀,臨床表現(xiàn)也無特異性,早期難以發(fā)現(xiàn)。本文綜述了與其發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素,家族遺傳史、性別、年齡及種族差異、腸道菌群失調(diào)、腸道炎癥以及不良生活習(xí)慣均與結(jié)直腸腺瘤密切相關(guān)。對(duì)于存在這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)一步結(jié)腸鏡檢查,盡早篩查出結(jié)直腸腺瘤并及時(shí)治療,阻斷其進(jìn)展,從而降低結(jié)直腸癌的發(fā)生。