陳 剛，吳嫣然，李 婧

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，湖北 武漢 430022)

自從以程序性死亡分子(PD-1)及其配體PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的腫瘤免疫療法問(wèn)世以來(lái)，腫瘤免疫治療相對(duì)于傳統(tǒng)的放化療以及靶向治療直接作用于腫瘤細(xì)胞本身，通過(guò)正?；种茽顟B(tài)的腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體特異的主動(dòng)免疫功能，正以雷霆之勢(shì)更改著惡性腫瘤的臨床應(yīng)用指南[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在聯(lián)合放化療減毒增效、延長(zhǎng)帶瘤生存期方面顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，并得到了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的證實(shí)[2]。既往的研究緊跟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的相關(guān)研究進(jìn)展，圍繞非特異性免疫增效效應(yīng)、多靶點(diǎn)、多信號(hào)通路的作用途徑等開(kāi)展相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究，部分說(shuō)明了中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的機(jī)制，但其取得良好治療效果的作用機(jī)制一直未能給出令人信服的詮釋?zhuān)煌瑫r(shí)考慮中藥成分的復(fù)雜性、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的局限性，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的關(guān)鍵作用機(jī)制遠(yuǎn)未闡明[3]。全新的特異性腫瘤免疫治療時(shí)代的到來(lái)，對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的深刻解析為重新認(rèn)識(shí)中醫(yī)的正氣提供了全新的視角，本文將結(jié)合腫瘤特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)這一腫瘤免疫核心機(jī)制，討論中醫(yī)扶正祛邪理論的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵，并就免疫治療新時(shí)代中西醫(yī)結(jié)合腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究方向提出建設(shè)性的設(shè)想。

1 腫瘤免疫治療的突破性進(jìn)展使得中醫(yī)扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋

扶正祛邪是中醫(yī)治療惡性腫瘤的最基本原則，其中扶正治法主要針對(duì)各個(gè)臟腑氣血陰陽(yáng)虛衰給予對(duì)應(yīng)的益氣、養(yǎng)血、滋陰、溫陽(yáng)的藥物治療；而祛邪治法主要針對(duì)痰濁、瘀血、熱毒給予化痰散結(jié)、活血化瘀及清熱解毒藥物治療[4]。針對(duì)惡性腫瘤這一特殊疾病，常見(jiàn)的化痰散結(jié)、活血化瘀及清熱解毒藥物體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷有限，因而有學(xué)者提出癌毒的概念[5-6]，并在臨床治療上采取大毒大劇的藥來(lái)以毒攻毒直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并圍繞包括砒霜(三氧化二砷)[7]、蟾酥(華蟾素)[8-9]、斑蝥(斑蝥素、去甲斑蝥素)[10]等在內(nèi)的有毒中藥開(kāi)展了大量臨床研究，并取得了豐碩的研究成果，使得中醫(yī)扶正祛邪的治療理念獲得了學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)同。

相比較而言西醫(yī)包括手術(shù)、放化療及靶向治療等在內(nèi)的治療策略，均是通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，這與中醫(yī)祛邪尤其是以毒攻毒的治療理念不謀而合，然而很少兼顧機(jī)體自身的抗腫瘤能力。生物免疫調(diào)節(jié)劑如胸腺肽、細(xì)胞因子的非特異性免疫治療藥物多與手術(shù)、放化療及靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，扮演著中醫(yī)扶正理念的角色，但長(zhǎng)期以來(lái)生物免疫調(diào)節(jié)劑的臨床應(yīng)用價(jià)值一直未得到業(yè)界的廣泛認(rèn)同，反而中醫(yī)中藥受到廣大西醫(yī)同道們的認(rèn)同和追捧[11]。中醫(yī)藥在惡性腫瘤手術(shù)、放化療以及靶向治療中發(fā)揮著重要的輔助作用，包括參芪扶正注射液[12]、薏苡仁油[13]、香菇多糖[14]、人參皂苷[15]、黃芪多糖[16]等在內(nèi)的中藥提取物以及中成藥得以研究開(kāi)發(fā)并廣泛應(yīng)用于臨床，形成了頗具中國(guó)特色的惡性腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療模式。諸多大型的Ⅲ期臨床研究均證實(shí)了這一中西醫(yī)結(jié)合治療模式的價(jià)值，在提高患者生存期方面，中西醫(yī)結(jié)合治療較單純的西醫(yī)及中醫(yī)治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，更令人歡欣鼓舞的是多個(gè)臨床研究結(jié)果表明單純中醫(yī)治療組的生存期比化療組的生存期更長(zhǎng)，顯示出中醫(yī)中藥獨(dú)特的治療效果[17-18]。但這些減毒增效、帶瘤生存臨床療效如何獲得現(xiàn)代醫(yī)學(xué)抗腫瘤機(jī)制的闡釋和證明卻一直困擾著所有的中醫(yī)藥研究人員，多靶點(diǎn)、多途徑、免疫增強(qiáng)等是最被推崇廣為接受的機(jī)制解釋?zhuān)嬲淖饔脵C(jī)制和途徑值得深入思考。

隨著免疫逃逸、免疫監(jiān)視機(jī)制研究的逐步推進(jìn)，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的特異性免疫治療大放異彩，免疫治療在腫瘤治療中的作用重新被人們認(rèn)識(shí)和接受。免疫抑制劑聯(lián)合手術(shù)、放化療、靶向治療能進(jìn)一步提高惡性腫瘤的治療效果，因而中醫(yī)扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋?zhuān)瑫r(shí)也為重新研究和闡明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的作用機(jī)制打開(kāi)了全新的視野。

2 特異性免疫增強(qiáng)作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機(jī)制

中醫(yī)理論認(rèn)為正虛邪實(shí)是惡性腫瘤的基本病機(jī)，扶正祛邪是中醫(yī)治療惡性腫瘤的基本大法。其中扶正一直是中醫(yī)治療的根本，大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)扶正藥物包括人參、黃芪等可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[19]，但基本都是起到非特異免疫增強(qiáng)作用，而相對(duì)于免疫檢查點(diǎn)為代表的腫瘤特異免疫增強(qiáng)作用，其在腫瘤中的作用尚未被廣泛承認(rèn)和接受，一直處于輔助用藥的地位。中醫(yī)理論中“痰、毒、瘀”等邪實(shí)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，化痰散結(jié)、清熱解毒、活血化瘀等治法在臨床上廣泛應(yīng)用，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提示相關(guān)藥物的單體體外殺傷腫瘤的IC50值均在umol級(jí)別，相對(duì)化療藥物nmol級(jí)以及靶向藥物pmol級(jí)的IC50值相差甚遠(yuǎn)，說(shuō)明驅(qū)邪的中藥直接通過(guò)細(xì)胞毒作用治療惡性腫瘤的力度有限。然而臨床上有大量通過(guò)中藥治療惡性腫瘤獲得長(zhǎng)期生存的病例，并由大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí)中藥聯(lián)合化療、靶向治療，相較單用中藥、化療或者靶向具有更長(zhǎng)的生存期，同時(shí)中藥相較單用化療生存期更長(zhǎng)[18-21]，提示現(xiàn)有的腫瘤細(xì)胞毒效應(yīng)或者非特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)并不能完全闡明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的相關(guān)機(jī)制。

以抗PD1/PDL1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)增強(qiáng)特異腫瘤免疫效應(yīng)，在治療包括惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等方面取得了良好療效，開(kāi)創(chuàng)了免疫治療的全新時(shí)代。免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮特異腫瘤免疫效應(yīng)的主要機(jī)制[22]。腫瘤免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)主要包括：①腫瘤細(xì)胞表達(dá)和釋放腫瘤抗原；②樹(shù)突狀細(xì)胞處理和提呈腫瘤抗原；③初始淋巴細(xì)胞在淋巴結(jié)被激活；④激活的T淋巴細(xì)胞在趨化因子的作用下向腫瘤組織遷移；⑤T淋巴細(xì)胞通過(guò)腫瘤新生血管滲透進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)；⑥T淋巴細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞；⑦活化的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞通過(guò)穿孔素等殺傷腫瘤細(xì)胞，并釋放腫瘤抗原。其中程序性死亡分子(PD-1)及其配體PD-L1是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的免疫檢查點(diǎn)，PD-1在T細(xì)胞活化后開(kāi)始表達(dá)，與抗原提呈細(xì)胞(APC)表面的PD-L1結(jié)合在初始淋巴細(xì)胞活化階段抑制T細(xì)胞進(jìn)一步活化增殖，而腫瘤細(xì)胞表達(dá)則表達(dá)PD-L1，通過(guò)結(jié)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)細(xì)胞PD-1在效應(yīng)階段抑制CTL對(duì)腫瘤的殺傷作用。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞激活和恢復(fù)CTL殺傷功能起到抗腫瘤作用。除PD-1/PD-L1信號(hào)通路之外，CTLA-4、TIM-3以及LAG3等共抑制分子亦在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮了重要作用。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑單用客觀緩解率較低，在20%～30%左右，但有效患者生存時(shí)間長(zhǎng)，有明顯的拖尾效應(yīng)，聯(lián)合化療、放療及靶向治療能進(jìn)一步提高客觀緩解率[23]。這些臨床的特點(diǎn)和中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的長(zhǎng)期帶瘤生存和減毒增效的作用特點(diǎn)十分的相似。因此，通過(guò)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫效應(yīng)可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機(jī)制。

3 中醫(yī)治療惡性腫瘤的作用機(jī)制應(yīng)該圍繞腫瘤特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)開(kāi)展深入研究

在腫瘤特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)中，中藥扶正藥物可以通過(guò)作用抗原提呈細(xì)胞、活化初始淋巴結(jié)以及增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞活性等途徑發(fā)揮作用，并有研究試從PD1/PD-L1的表達(dá)水平來(lái)加以研究，提示增強(qiáng)腫瘤特異性免疫效應(yīng)是扶正類(lèi)中藥抗腫瘤作用的重要機(jī)制，但研究尚待進(jìn)一步深入[22]。而有毒中藥具有直接的細(xì)胞毒作用，可以直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡釋放腫瘤抗原，啟動(dòng)腫瘤特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)。扶正藥物與有毒中藥在臨床上大都聯(lián)合使用，這種聯(lián)合用藥的協(xié)同作用是否與腫瘤特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)有關(guān)值得深入研究。

腫瘤免疫微環(huán)境是機(jī)體正邪相爭(zhēng)的主要場(chǎng)所，亦是目前中醫(yī)藥抗腫瘤研究的熱點(diǎn)[24]。抑制性免疫細(xì)胞、腫瘤新生血管在形成腫瘤免疫抑制微環(huán)境、誘導(dǎo)免疫逃逸中發(fā)揮著重要作用。抑制性免疫細(xì)胞主要包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞等，其中Treg細(xì)胞不僅在免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮重要作用[25]，更是PD1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)耐藥和獲得性耐藥的重要原因[26]。腫瘤新生血管形成的重要因子VEGF、ANG與腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞相互作用，形成惡性循環(huán)促進(jìn)了免疫抑制微環(huán)境的發(fā)生[27]，臨床上具有抗腫瘤血管生成藥物如貝伐單抗、樂(lè)伐替尼等聯(lián)合PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎癌[28]、肝癌[29]、子宮內(nèi)膜癌[30]等諸多腫瘤中取得了良好療效。已有研究表明肺癌患者中氣虛證和血瘀證與Treg細(xì)胞的比例密切相關(guān)[31]，益氣活血治法治療惡性腫瘤的機(jī)制是否與抑制Treg細(xì)胞和抑制腫瘤血管新生有關(guān)值得深入研究，同時(shí)鑒于活血化瘀藥在臨床使用中的爭(zhēng)議，該研究方向的深入將為臨床上使用活血化瘀藥物提供有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

4 免疫治療新時(shí)代，腫瘤中西醫(yī)結(jié)合臨床研究的方向

雖然中醫(yī)藥在惡性腫瘤的中西醫(yī)結(jié)合臨床研究中取得了一定的成果，但開(kāi)展真正意義上的隨機(jī)、雙盲、多中心的對(duì)照研究從而獲得高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證明并改寫(xiě)臨床路徑的臨床研究并不多[32]。鑒于特異性免疫增強(qiáng)作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機(jī)制，在這一大的理論設(shè)想框架下積極開(kāi)展相關(guān)臨床研究必要而緊迫。以下是作者認(rèn)為頗具前景并具有可操作性的臨床研究方向。①跳出既往化療藥物及靶向藥物二線→一線→術(shù)后輔助的常規(guī)臨床研究思路，突出中醫(yī)“扶正祛邪”特異性免疫增強(qiáng)作用的特點(diǎn)，尋找現(xiàn)有術(shù)后輔助治療的短板，積極介入。積極開(kāi)展中醫(yī)藥術(shù)后或者術(shù)后聯(lián)合輔助放化療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的臨床研究，尤其是輔助化療地位尚未明確的癌腫，如Ⅰb期非小細(xì)胞肺癌，肝癌術(shù)后等開(kāi)展相關(guān)臨床研究。中藥槐爾顆粒在肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中的預(yù)防作用成功在世界頂級(jí)雜志《GUT》發(fā)表，并改寫(xiě)中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)肝癌防治指南，便是中醫(yī)藥介入惡性腫瘤術(shù)后輔助治療的成功范例[33]。②摒棄既往中醫(yī)“減毒增效”這一似乎悖論的研究思路，將放化療及靶向治療直接作用于腫瘤細(xì)胞看作釋放腫瘤抗原環(huán)節(jié)納入特異性免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)環(huán)，聯(lián)合中醫(yī)藥增強(qiáng)特異性腫瘤免疫作用，真正體現(xiàn)1+1>2的中西醫(yī)結(jié)合治療理念，積極開(kāi)展中醫(yī)藥聯(lián)合放化療及靶向治療提高治療效果的臨床研究。節(jié)拍器化療(常規(guī)劑量的1/3～1/10)具有抗腫瘤血管新生的作用[34]，同時(shí)節(jié)拍化療能通過(guò)減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量或抑制其功能、誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞分化成熟、誘導(dǎo)髓系抑制性細(xì)胞(MDSCs)分化成熟或減少其數(shù)量而增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能[35-36]，能否減少中藥配方中大毒大劇的藥物，取而代之以少劑量化療藥物？靶向藥物耐藥后，中藥介入的作用如何[37]？這些均是值得深入研究的臨床問(wèn)題。③中醫(yī)帶瘤生存的治療效應(yīng)與免疫治療的“拖尾”效應(yīng)作用相一致，積極開(kāi)展中醫(yī)藥維持治療的相關(guān)臨床研究。晚期非小細(xì)胞肺癌化療后包括化療單藥(PARAMOUNT、TFINE等研究)或者抗腫瘤血管新生藥物維持(ECOG4599、BEYOND等研究)，顯著延長(zhǎng)患者生存期。中藥維持治療在臨床上十分的普遍[38-39]，但療效尚需更多更高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，介入時(shí)機(jī)和藥物選擇亦需相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步回答。④原發(fā)性耐藥和獲得耐藥是隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑廣泛應(yīng)用后必須重視而積極思考的問(wèn)題。積極開(kāi)展中醫(yī)藥介入原發(fā)性耐藥患者的綜合治療的臨床研究，同時(shí)對(duì)獲得性耐藥患者如何克服進(jìn)行探索十分的必要。

總之，免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，正在以雷霆之勢(shì)改變惡性腫瘤治療的臨床路徑，從而使中醫(yī)治療理念扶正祛邪的治療理念從西醫(yī)角度得到了完美詮釋?zhuān)瑸橹匦卵芯亢完U明中醫(yī)藥治療惡性腫瘤的作用機(jī)制打開(kāi)了全新的視野。鑒于特異性免疫增強(qiáng)作用可能是中醫(yī)藥抗腫瘤的最主要作用機(jī)制，進(jìn)一步結(jié)合免疫檢查點(diǎn)、調(diào)節(jié)T細(xì)胞以及腫瘤血管新生在腫瘤免疫抑制中的研究進(jìn)展，深入開(kāi)展相關(guān)機(jī)制研究及臨床試驗(yàn)，將為中醫(yī)藥在惡性腫瘤臨床應(yīng)用提供有力證據(jù)，有助于進(jìn)一步提高惡性腫瘤中西醫(yī)結(jié)合治療的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。