常艷賓，張麗麗，李 雁

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

隨著人們生活水平逐漸提高，高血壓、高血脂、高尿酸、高血糖、肥胖等病癥發(fā)病率逐漸增高，增加了心腦血管病的發(fā)病風(fēng)險，而此病癥多見于中醫(yī)痰濕體質(zhì)類型[1]。冠心病作為臨床最常見心血管疾病，發(fā)病率呈逐年上升趨勢，是危害人們身體健康及生命的第一殺手。冠心病病因病機極為復(fù)雜，涉及多方面因素，痰濁為其主要證候要素之一，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)冠心病中醫(yī)證型多見于痰濁內(nèi)阻證及痰瘀互結(jié)證[2]。目前冠心病中痰濁血瘀證發(fā)病率高，病變程度嚴(yán)重，越來越受到重視。本文從痰濁血瘀理論結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究探討冠心病的發(fā)病機制，為基于痰瘀論治冠心病的中醫(yī)臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

1 痰濁血瘀的理論沿革

1.1痰濁證 痰濁是人體水液代謝失調(diào)的病理產(chǎn)物，主要是體內(nèi)津液凝煉化濁而成。痰濁證始見于《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證治》篇，稱之為痰飲。南宋楊士瀛《仁齋直指方論》中提出“稠濁者為痰，清稀者為飲”。金代醫(yī)家張從正在《儒門事親》創(chuàng)立了痰蒙心竅的理論；元代醫(yī)家朱丹溪在《金匱鉤玄》中提出“百病中皆有兼痰者”“濕熱生痰”“怪病多屬痰”等論點。張介賓在《景岳全書》中提出“痰之化在脾，痰之本在腎，木郁制土，火盛克金，火邪炎上皆生痰”，“治痰之法必須識痰為標(biāo)證，治痰知治本，則痰無不清者”。

1.2血瘀證 血瘀證是指瘀血內(nèi)阻，以疼痛、腫塊、出血、舌紫、脈澀等為主要表現(xiàn)的證候。血瘀證始出于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問·調(diào)經(jīng)論》云“孫絡(luò)外溢，則有留血”，“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通”,強調(diào)因寒致瘀；《素問·痹論》云“心痹者，脈不通”，血液瘀滯，脈澀不利而致痹證。張仲景首次將瘀血作為一種獨立病證在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中進(jìn)行詳盡論述，并總結(jié)瘀血證的辨證論治規(guī)律，對活血化瘀法做了進(jìn)一步發(fā)展，創(chuàng)立了眾多治療瘀血證的方劑。清代醫(yī)家葉天士倡導(dǎo)“病久入絡(luò)”“久病血瘀”學(xué)說，提出辛潤通絡(luò)、辛溫通絡(luò)、清絡(luò)選通、降氣通絡(luò)、搜剔通絡(luò)等大法治療絡(luò)脈瘀滯證。清代王清任的《醫(yī)林改錯》和唐容川的《血證論》分別詳細(xì)論述了血瘀證的形成，發(fā)展了瘀血學(xué)說，并創(chuàng)立了眾多方藥，為活血化瘀法之大成。

2 痰濁與血瘀的關(guān)系

痰濁是人體水液代謝異常的病理產(chǎn)物，瘀血是人體血液運行不暢的病理產(chǎn)物。兩者源同而流異，都是人體血運失常的病理反映[3]。痰濁和血瘀既是病理產(chǎn)物，亦可為致病因素。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“痰挾瘀血遂成窠囊?！碧迫荽ā堆C論》亦說：“血積既久，也能化為痰水?！?/p>

“脾主運化水液”“脾主運化水谷”，津血同源，由水谷精微所化生，均由脾所主。脾主運化功能失常，體內(nèi)水液代謝失于調(diào)節(jié)，停聚凝結(jié)而成痰、飲、濕等，進(jìn)一步化濁而成瘀。津凝聚而為痰，血液留滯而成瘀，痰可致瘀，痰常夾瘀。國醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為[4]，飲食失調(diào)，脾胃損傷，運化失司，導(dǎo)致濕濁內(nèi)生，濕濁久聚生痰，痰濁阻滯氣機，脈絡(luò)不通，氣血運行不暢，致使血瘀。因此，鄧?yán)咸岢鲅龅脑缙陔A段為痰濁，痰濁進(jìn)一步發(fā)展為血瘀，終致痰瘀互結(jié)。

3 痰濁血瘀與冠心病

3.1痰濁證與冠心病 《素問·至真要大論》曰“民病飲積心痛”，說明了痰飲是冠心病的發(fā)病因素。冠心病病機主要為本虛標(biāo)實，以氣虛證為前提，因氣虛日久，無力行血、行津，日久積聚化痰，致痰濁閉阻，形成痰濁證[5]。唐宋時期從痰論治的方劑頗多，如《太平圣惠方》中“胸痹疼痛痰逆心膈不利方”。清代沈金鰲著《雜病源流犀燭》云：“痰飲積于心包，其自病心?！边M(jìn)一步強調(diào)了從痰論治。

3.2血瘀證與冠心病 隨著對冠心病的進(jìn)一步研究，認(rèn)識到其主要病機是心血瘀阻。氣血運行不暢， 瘀血內(nèi)生，瘀阻脈道，致使胸陽閉阻，氣機不暢，心脈攣急或閉塞而發(fā)胸痹。血瘀證是冠心病最常見的證型之一，因此，客觀化研究冠心病血瘀證，發(fā)揮中醫(yī)藥防治冠心病的優(yōu)勢具有重要的臨床意義[6]。清代王清任《醫(yī)林改錯》創(chuàng)立血府逐瘀湯等活血化瘀法治療冠心病血瘀證。

3.3痰瘀交阻與冠心病 痰瘀學(xué)說肇始于《內(nèi)經(jīng)》，《靈樞·癰疽》及《靈樞·百病始生》在生理上及在病理上對痰濁與瘀血的相關(guān)性進(jìn)行了闡述?！栋Y因脈治》云“胸痹之因……痰凝血滯……”。說明痰濁血瘀為冠心病發(fā)病的重要因素。東漢末年張仲景治療胸痹心痛運用瓜蔞薤白白酒湯，開創(chuàng)了冠心病從痰瘀論治之先河。曹仁伯在《繼志堂醫(yī)案·痹氣門》中亦提出胸痹為痰瘀為病，采用了痰瘀同治法。

4 痰濁血瘀與冠心病發(fā)病機制的關(guān)系

4.1痰濁血瘀與血脂異常 冠心病發(fā)生發(fā)展的主要致病因素之一就是脂質(zhì)代謝紊亂。在中醫(yī)學(xué)中血脂屬“膏脂”范疇，血脂異常的表現(xiàn)記載于中醫(yī)古籍“痰飲”“痰濁”“瘀血”等病癥中。痰濁是冠心病心絞痛重要的證候因素，而痰濁致病多與血瘀相互兼雜。痰瘀兩者是動脈粥樣硬化形成過程中的關(guān)鍵所在[7]。目前認(rèn)為：高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及載脂蛋白A(apoA)水平與冠心病發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)與冠心病發(fā)生呈正相關(guān)[8]。黃召誼等[9]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病痰濁證及血淤證患者TG、TC以及LDL-C水平均明顯高于健康者，HDL-C及apoA/apoB水平明顯低于健康者。痰濁證患者TC、TG、LDL-C水平較血瘀證患者顯著升高，而HDL-C、apoA/apoB水平明顯下降，說明痰濁證患者脂質(zhì)代謝紊亂更加明顯。

4.2痰濁血瘀與炎癥反應(yīng) 痰瘀互結(jié)是慢性低度炎癥的基本病理特征，動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展是一種慢性炎癥反應(yīng)參與的過程，而痰瘀互結(jié)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，是炎癥發(fā)生發(fā)展的始動因素和病理產(chǎn)物，炎癥還可增加斑塊的不穩(wěn)定性，與動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)[10-11]。炎癥細(xì)胞因子C反應(yīng)蛋白(CRP)被認(rèn)為是心血管危險評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，Rodondi等[12]研究表明白細(xì)胞介素-6(IL-6)在預(yù)測冠心病事件方面優(yōu)于傳統(tǒng)危險因素，提高了預(yù)測精度。洪永敦等[13]研究發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證、痰熱證患者的CRP、IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平明顯升高，證明CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子可作為冠心病血瘀證和痰濁證診斷的參考指標(biāo)。有研究表明，高水平同型半胱氨酸(Hcy)相對于低水平Hcy，會明顯增加冠心病及心血管疾病的病死率，說明Hcy水平增高是冠心病的獨立危險因素[14]。劉晨晗等[15]通過Meta分析血漿Hcy與冠心病痰濁血瘀證候相關(guān)性研究，結(jié)果顯示冠心病痰濁證和血瘀證與高水平Hcy有密切相關(guān)性。

4.3痰濁血瘀與血管內(nèi)皮功能 冠心病痰濁阻于脈道，氣血運行不暢，脈內(nèi)血液黏度增大，聚結(jié)成塊，痰瘀互結(jié)而生。血管內(nèi)皮功能障礙是冠心病發(fā)生的初始事件、最重要的始動環(huán)節(jié)，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的血管活性物質(zhì)失衡會導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張功能損傷，促使動脈粥樣硬化、冠心病等的發(fā)生[16-18]。血小板衍生因子過量表達(dá)致使內(nèi)皮細(xì)胞損傷是引起冠狀動脈粥樣硬化的中介和關(guān)鍵[19]，而痰瘀黏滯壅塞脈道與冠心病血管內(nèi)的血液處于高度黏稠聚集狀態(tài)相似。有研究發(fā)現(xiàn)痰濁證和血瘀證冠心病患者中，血管活性物質(zhì)一氧化氮(NO)水平明顯降低，而血管活性物質(zhì)內(nèi)皮素(ET)水平顯著升高，而尤以痰濁證內(nèi)皮功能受損為重，表明血清NO及血漿ET可作為中醫(yī)辨證分型的參考指標(biāo)[20-21]。

5 痰濁血瘀在分子生物學(xué)水平的體現(xiàn)

中醫(yī)理論講究整體思維，應(yīng)用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)從整體角度反映中醫(yī)證候的規(guī)律，與中醫(yī)的“有諸內(nèi)必形于諸外”不謀而合，與中醫(yī)的整體觀及辨證觀有相似之處。因此，可利用現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)從微觀生物學(xué)角度認(rèn)識中醫(yī)不同證型之間的差異。依據(jù)蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)及代謝組學(xué)的現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)思維研究冠心病痰濁證、血瘀證，進(jìn)而揭示冠心病的發(fā)病機制。

5.1冠心病痰濁血瘀證的基因組學(xué)研究 近年來，大量關(guān)于冠心病調(diào)查及研究顯示，冠心病發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)[22-23]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明脂質(zhì)代謝紊亂與痰濁密切相關(guān)。最新研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與了調(diào)控三酰甘油和膽固醇的代謝以及脂肪酸氧化等作用，日益受到研究者的關(guān)注。如：miR-33、miR-122、miR-125a-5p等多種miRNA均參與了膽固醇的代謝。miR-33可調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膽固醇平衡，通過參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(Reverse cholesterol transport，RCT)發(fā)揮抗冠心病的作用[24]。miR-122具有抑制膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，最終使血漿膽固醇升高[25]。miR-125在oxLDL刺激的巨噬細(xì)胞中可以使炎癥細(xì)胞因子分泌減少，調(diào)節(jié)脂質(zhì)的攝取[26]。血瘀證的癥狀和體征在微觀層次表現(xiàn)為基因網(wǎng)絡(luò)紊亂而產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)，將基因組學(xué)引入血瘀證的研究中，為揭示血瘀證的發(fā)生機制提供了新的方向。鄭景輝等[27]應(yīng)用PCR-RFLP方法研究分析發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀證的家族易感性與IL-8-251A/T SNP AT基因型有關(guān)。冠心病患者血瘀證IL-6基因啟動子甲基化水平高于非血瘀證，一定程度反映了血瘀證本質(zhì)，可作為冠心病血瘀證微觀辨證的客觀依據(jù)[28-29]。王瑩威等[30]建立冠心病痰濁血瘀型家兔模型，研究發(fā)現(xiàn)miR-21和轉(zhuǎn)化生長因子-βRⅡ(TGFβRⅡ)可能是構(gòu)成痰濁血瘀型冠心病的危險因素，同時又能導(dǎo)致心肌損傷，進(jìn)而參與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成。

5.2冠心病痰濁血瘀證的代謝組學(xué)研究 代謝組學(xué)是對生物體內(nèi)所有代謝物成分進(jìn)行定量分析，并尋找與該病證密切相關(guān)的特定代謝組分，揭示其與生理病理變化的相對關(guān)系的研究方式，發(fā)現(xiàn)該病證的生物標(biāo)記物而輔助臨床診斷。因此，代謝組學(xué)技術(shù)適于中醫(yī)證候本質(zhì)的研究。張紅栓等[31-32]采用氫核磁共振1HNMR檢測痰濁證及血瘀證冠心病患者尿液樣本及血漿樣本，通過主成分分析(PCA)與偏最小二乘法判別分析(PLS-DA)方法研究冠心病痰濁證患者與血瘀證患者之間尿液代謝產(chǎn)物譜及血漿代謝物譜的差異。1HNMR圖譜模式識別分析顯示，冠心病痰濁證、血瘀證患者血漿樣本代謝物差異顯著。結(jié)果證明痰濁證與血瘀證都存在能量代謝紊亂，且痰濁證比血瘀證存在更加嚴(yán)重的脂代謝紊亂、糖代謝紊亂；而氨基酸代謝紊亂程度相當(dāng)。尿液核磁共振氫譜的PLS-DA結(jié)果可得到相似的結(jié)論。以上研究表明，找出不同中醫(yī)證型冠心病患者特異的標(biāo)志性代謝物，可通過代謝組學(xué)分析技術(shù)方法來實現(xiàn)。

5.3冠心病痰濁血瘀證的蛋白組學(xué)研究 蛋白質(zhì)組學(xué)是在整體水平上研究細(xì)胞內(nèi)全部蛋白質(zhì)的組成及其活動規(guī)律的學(xué)科，通過蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)研究細(xì)胞蛋白質(zhì)整體動態(tài)變化與中醫(yī)證型的特點之間的內(nèi)在聯(lián)系，為中醫(yī)辨證分型及用藥提供客觀依據(jù)[33]。周倩倩等[34]通過采用雙向凝膠電泳聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)，對冠心病血瘀證患者和健康人進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)指標(biāo)的檢測，結(jié)果顯示視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、載脂蛋白E(ApoE)、載脂蛋白A1(ApoA1)、白細(xì)胞分化抗原5抗原樣蛋白(CD5L)、血清觸珠蛋白(HP)、白蛋白(ALB)等脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)蛋白異常變化，其可能是冠心病血瘀證關(guān)系密切的差異蛋白。冠心病痰濁證與血瘀證患者血清中重要血脂代謝蛋白的含量均表現(xiàn)異常，患者血液中有益于心血管系統(tǒng)的脂蛋白含量，如高密度膽固醇脂蛋白、apoA/apoB比值、脂聯(lián)素(ADPN)、脂白糖運輸?shù)鞍?LPT)均明顯低于健康人，而痰濁證患者顯著低于血瘀證患者[9，35]。此外，實驗研究顯示，ApoE和C4結(jié)合蛋白(C4bp)與痰瘀互結(jié)型冠心病可能相關(guān)[36]。

6 小 結(jié)

冠心病屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“胸痹心痛”“真心痛”“厥心痛”等范疇，其病因病機極為復(fù)雜，與諸多因素有關(guān)，不外乎外邪、飲食、情志、年老臟衰等因素。本病發(fā)病多為本虛標(biāo)實證，本虛以氣虛、血虛、陰虛為主，標(biāo)實多為氣滯、痰濁、血瘀等。隨著研究的不斷深入，瘀、痰在冠心病的形成中越來越受到重視。痰濁、血瘀相互為病，為冠心病重要的病理因素，以上從血脂異常、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能等結(jié)合基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)探討了冠心病的發(fā)病機制，從痰濁血瘀論治冠心病的中醫(yī)臨床治療提供理論基礎(chǔ)及依據(jù)，使中醫(yī)藥在治療冠心病領(lǐng)域發(fā)揮更大優(yōu)勢。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。