張家祥，周永學(xué)，周小燕

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

腸道微生態(tài)是人體內(nèi)最大的微生態(tài)系統(tǒng)，它與人類生命進(jìn)程中多種生理病理反應(yīng)密切相關(guān)，并調(diào)控著多種疾病的發(fā)生發(fā)展，也影響著消化性潰瘍的疾病進(jìn)展。既往研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的平衡協(xié)調(diào)有助于促使消化性潰瘍病灶的恢復(fù)。臨床報(bào)道《傷寒論》名方小建中湯及其類方治療消化性潰瘍的臨床療效確切，從中可以發(fā)現(xiàn)小建中湯所調(diào)理的“中土正氣”與影響消化性潰瘍的腸道微生態(tài)似乎有著某種聯(lián)系，所以本文通過梳理小建中湯、腸道微生態(tài)、消化性潰瘍?nèi)唛g關(guān)系探討小建中湯如何對(duì)消化性潰瘍起到治療作用，以及小建中湯能否通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)狀態(tài)促進(jìn)其平衡從而對(duì)消化性潰瘍起到治療作用。

1 腸道微生態(tài)與消化性潰瘍概述

人體的腸道內(nèi)寄居著大量的微生物，這些微生物所組成的系統(tǒng)被稱為腸道微生態(tài)，據(jù)研究，成年人類腸道內(nèi)定植的微生物質(zhì)量約0.9～1.5 kg，而數(shù)量則可達(dá)到驚人的1×1014個(gè)，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍以上，可對(duì)近330萬個(gè)基因進(jìn)行編碼[1]。腸道菌群是腸道微生態(tài)的核心部分，大致分為病原菌、專性厭氧菌與兼性厭氧菌。生理狀態(tài)下各菌群保持相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)量、比例關(guān)系，但在一定范圍內(nèi)波動(dòng)；病理狀態(tài)下，腸道菌群的生態(tài)平衡被打破，菌群的種群數(shù)量、比例以及生物學(xué)特性等均產(chǎn)生變化，隨之而來的就是腸道菌群、宿主、外界環(huán)境之間的關(guān)系由正常生理性的組合協(xié)同轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇援惓顟B(tài)，影響宿主機(jī)體免疫，疾病隨之而來[2]。

消化性潰瘍的患病率約為10%，在全球范圍內(nèi)都屬于常見病，本病可并發(fā)上消化道出血、幽門梗阻、消化道穿孔等多種嚴(yán)重并發(fā)癥[3]，并且消化性潰瘍已被證明是包括胃癌在內(nèi)的多種難治性消化道疾病的初始原因。臨床上將消化性潰瘍分為胃潰瘍與十二指腸潰瘍，其中胃潰瘍以中老年人多見，其癥狀主要有：進(jìn)食后腹痛、噯氣、反酸、胸骨后燒灼感、惡心、嘔吐、口臭、口黏、便秘等，且易癌變；十二指腸潰瘍常見于青壯年群體，可占到消化性潰瘍總數(shù)的70%，典型癥狀為空腹痛，進(jìn)食可緩解，時(shí)有腹脹、惡心、嘔吐等癥狀，不易癌變[4]。目前研究認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)病涉及多種因素，機(jī)制較為復(fù)雜，最主要的是胃黏膜侵襲因素(胃酸、胃蛋白酶、微生物、非甾體抗炎藥等)與胃黏膜固有防御修復(fù)體系間的失衡造成的侵襲因素對(duì)胃黏膜的過度侵襲；幽門螺桿菌(H.pylori)也作為重要的侵襲因素參與消化性潰瘍發(fā)生；而胃腸肽、遺傳、藥物、環(huán)境、精神狀態(tài)等因素以及緩慢的胃排空、膽汁反流作用都是影響消化性潰瘍發(fā)病與進(jìn)展的間接因素[5-7]。

2 影響消化性潰瘍相關(guān)因素分析

2.1脾虛是病理基礎(chǔ) 消化性潰瘍屬于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之“胃痛”“吐酸”“痞滿”“反胃”“嘈雜”等范疇。臨床上將消化性潰瘍分型為肝氣犯胃、濕熱中阻、氣滯血瘀、脾胃虛弱、胃陰虧虛等證,本病與脾胃虛弱較為密切[8]，上述證型不論何種，均具有H.pylori侵襲、胃黏膜保護(hù)屏障被破壞、胃酸分泌過多等病理改變。陳潤花等[9]認(rèn)為，消化性潰瘍急性發(fā)病時(shí)，邪氣性質(zhì)更易體現(xiàn)，但處于慢性進(jìn)展期時(shí)，正氣不足的癥狀則更易表現(xiàn)出來。因此，消化性潰瘍作為一種病程較長的慢性病，“脾虛”在消化性潰瘍整個(gè)病程中長期存在，即使是在急性期。由此可以推測，由于“脾虛”，這種病理狀態(tài)使機(jī)體更易受H.pylori等侵襲因素的損害，或者“脾虛”是機(jī)體在經(jīng)受各類侵害因素?fù)p傷之后的表現(xiàn)，可以認(rèn)為“脾虛”或“脾胃虛弱”是較為基礎(chǔ)的病理狀態(tài)，貫穿疾病的始終，所以要重視對(duì)“脾虛”的調(diào)控與治療。

2.2腸道微生態(tài)失衡是重要表現(xiàn)

2.2.1腸道微生態(tài)失衡與脾虛相關(guān) 腸道微生態(tài)在體內(nèi)起到的屏障保護(hù)作用包含了調(diào)節(jié)機(jī)體免疫以及拮抗病原微生物定植，腸道微生態(tài)的紊亂可導(dǎo)致抵御外來侵害能力的下降，中醫(yī)稱之為“正氣不充”。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾臟是外周免疫器官，而中醫(yī)學(xué)的脾臟是消化器官，亦主情志，常與胃、肝、腎相提并論，并且具有一部分小腸的功能，腸道不僅可以消化食物，還可分泌多種免疫細(xì)胞，是人體重要的免疫器官。脾虛是指中醫(yī)里脾臟的虛弱，是以營養(yǎng)吸收不良、能量代謝水平低下、免疫抗病能力弱、消化功能不全、組織機(jī)能減退為特征的一組可以集中反映脾臟生理功能較弱的癥候群，這其中又主要以免疫抗病能力低下為主，恰好對(duì)應(yīng)了腸道菌群紊亂容易造成的機(jī)體生理病理狀態(tài)[10]。腸道微生態(tài)紊亂可能與脾胃虛弱互為因果，因?yàn)槠⑻?，遂正氣不足，外邪易侵襲機(jī)體，促使正常腸道微生態(tài)紊亂，而微生態(tài)的不平衡亦可以導(dǎo)致機(jī)體免疫力下降，脾虛氣血不足，形體不充。

2.2.2腸道微生態(tài)與消化性潰瘍可相互影響 消化性潰瘍臨床上主要以抗酸、改善胃腸功能、根除H.pylori治療為主，西醫(yī)治療方案對(duì)消化性潰瘍確有療效，但也存在不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率較高等缺陷。且根除H.pylori的藥物主要為抗生素，人們擔(dān)心抗生素所帶來的不良反應(yīng)，因?yàn)椴划?dāng)使用抗生素所導(dǎo)致的腸道微生態(tài)失衡以及其他諸如耐藥性等不良反應(yīng)也在近些年被認(rèn)為是影響消化性潰瘍治療效果的主要因素。消化性潰瘍有著易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，該特點(diǎn)一般被認(rèn)為與H.pylori根除效果不佳、停藥后胃酸反跳及胃黏膜損傷嚴(yán)重密切相關(guān)。全國流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國H.pylori感染率高達(dá)40%～60%，而H.pylori的侵襲正是潰瘍發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要原因[11]。何其達(dá)[12]通過干預(yù)H.pylori致胃炎的模型小鼠發(fā)現(xiàn)，干預(yù)治療后胃炎模型小鼠的腸道菌群數(shù)量、種類較治療前顯著增多，且有益菌的數(shù)量、種類亦明顯增多，表明腸道菌群以及有益菌數(shù)量降低和種類減少可能是胃炎發(fā)病的重要因素，上調(diào)有益菌數(shù)量、種類有利于胃炎損傷病灶的修復(fù)[13]。Sreide等[14]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡是消化性潰瘍患者重要的病理特征，在這一狀態(tài)下致病菌與條件致病菌可直接侵襲腸黏膜或以分泌毒素的形式損害腸道黏膜屏障，除此之外該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可使定植于腸道表面的益生菌發(fā)生易位，使腸黏膜發(fā)生有損于機(jī)體的免疫反應(yīng)。還有研究表明，消化性潰瘍可以通過對(duì)胃酸的調(diào)控影響胃內(nèi)微生態(tài)，從而間接影響腸道微生態(tài)，使其處于不平衡的狀態(tài)，腸道內(nèi)環(huán)境的變化可以隨著胃內(nèi)生理病理狀態(tài)改變而發(fā)生變化[15-16]。已經(jīng)有許多報(bào)道顯示消化性潰瘍患者的腸道菌群相較健康人腸道菌群有較大改變，消化性潰瘍與腸道微生態(tài)可相互影響，紊亂的腸道菌群是消化性潰瘍發(fā)病以及復(fù)發(fā)的又一重要原因。H.pylori感染、胃酸分泌、胃蛋白酶等變化使腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，引起消化性潰瘍的發(fā)生發(fā)展，二者可相互作用，形成惡性循環(huán)。

2.2.3調(diào)控腸道微生態(tài)可促進(jìn)潰瘍愈合 錢小棋等[17]研究發(fā)現(xiàn)，消化性潰瘍患者的腸道菌群紊亂易由根除H.pylori常規(guī)療法(“三聯(lián)”、“四聯(lián)”藥物)引起，且根除療法不利于腸道有益菌定植。消化性潰瘍的傳統(tǒng)治療主要是西醫(yī)治療，并圍繞抑制胃酸、根除H.pylori和保護(hù)胃黏膜的原則用藥，隨著對(duì)本病及其相關(guān)機(jī)制研究的不斷深化，治療方法也不斷完善，并趨于多樣化。目前較為新穎的益生菌療法就是治療消化性潰瘍的“新式利器”，該療法主要是從維護(hù)腸道微生態(tài)平衡的角度出發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可直接殺滅H.pylori，抑制H.pylori定植；益生菌代謝所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、有機(jī)酸等物質(zhì)可對(duì)H.pylori產(chǎn)生有效抵抗，并且這些益生菌還具有黏膜屏障與免疫調(diào)節(jié)功能[18-20]，可有效改善胃組織病理。任維敏[21]在臨床上發(fā)現(xiàn)一些患者服用大劑量性味寒涼中藥后易出現(xiàn)消化道癥狀(胃痛、腹痛、腹瀉、嘔吐等)，但在給予此類患者適量的益生菌制劑后，胃痛、腹痛、腹瀉、嘔吐等消化道癥狀可有明顯改善，提示寒涼中藥會(huì)破壞腸道菌群穩(wěn)態(tài)，引發(fā)胃黏膜損傷、腸壁水腫、腸道免疫功能障礙等一系列病理改變，但更為重要的是，服用益生菌制劑可改善消化道癥狀，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)與腸道菌群穩(wěn)態(tài)，還能促進(jìn)胃部損傷的修復(fù)。

綜上所述，腸道微生態(tài)深刻影響著消化性潰瘍的發(fā)病，腸道微生態(tài)的平衡以及益生菌在消化性潰瘍的治療過程中發(fā)揮重要作用。平衡的腸道微生態(tài)可歸為中醫(yī)“正氣”范疇，作為人體“正氣”的重要組成部分，在發(fā)生消化性潰瘍時(shí)固有的平衡被打破，促使消化性潰瘍的發(fā)?。灰蚴芡鈦砬趾σ蛩仄茐?，加重了癥狀、加快了疾病進(jìn)展，究其本源，應(yīng)該將“脾胃虛弱，正氣不足”作為根本，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡。

3 小建中湯治療消化性潰瘍研究

3.1調(diào)動(dòng)氣血，提振正氣 《傷寒論》云“陽明居中主土也，萬物所歸，無所復(fù)傳……”說明萬物皆由土所化生，而人體氣血之源泉與臟腑正常生理功能的維持亦與脾土化生息息相關(guān)，正所謂“無土不成世界”，強(qiáng)調(diào)“中土”“中氣”，仲景據(jù)此立建中之法，遂生小建中湯[22]。小建中湯組方為桂枝9 g、芍藥18 g、生姜9 g、炙甘草6 g、大棗6枚、飴糖30 g，以飴糖為君，全方溫中補(bǔ)虛，和里緩急，桂枝辛溫，溫陽祛寒；白芍酸甘，養(yǎng)營陰，緩肝急，止腹痛；甘草甘平，益氣和中；大棗甘溫，補(bǔ)脾益氣；生姜辛溫，溫胃散寒止嘔；君藥飴糖甘溫質(zhì)潤，溫中緩急止痛。分析小建中湯能夠治療消化性潰瘍的原因，是因?yàn)橄詽冃纬蓵r(shí)，機(jī)體處在較為虛弱、正氣不充的狀態(tài)，脾胃虛弱作為一切病理反應(yīng)的根本可概括這一狀態(tài)，與其存在聯(lián)系的腸道微生態(tài)亦處于不平衡的狀態(tài)，可能被有害菌定植，亦有可能會(huì)加重侵害因素。小建中湯不僅可以通過藥物直接的治療作用加快潰瘍創(chuàng)面的愈合，還可以直接或間接調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促使其趨于平衡，從而影響胃部病理狀態(tài)，即根植于中焦，提振正氣，改善機(jī)體氣血虛弱的狀態(tài)，緩解脾胃虛弱的根本，加快潰瘍的愈合。

3.2治療消化性潰瘍療效確切 小建中湯是調(diào)理脾胃虛弱、正氣不足的經(jīng)典基礎(chǔ)方，全方溫中補(bǔ)虛，和里緩急，出自張仲景《傷寒論》，“虛勞里急，悸、衄、腹中痛、夢失精，小建中湯主之”，原方主治虛勞腹痛。其適應(yīng)證為腹中拘急疼痛，喜溫喜按，神疲乏力，虛怯少氣，面色無華，咽干口燥，舌淡苔白，脈細(xì)弦?？蓪?duì)應(yīng)消化性潰瘍的癥狀，尤其適合脾胃氣血虛弱者，國內(nèi)臨床上常見小建中湯原方加減配伍治療消化性潰瘍、慢性胃炎等消化道疾病，收效顯著[23]。李素紅等[24]將136例脾虛型消化性潰瘍患者隨機(jī)分組，對(duì)照組予以常規(guī)療法治療，治療組予以小建中湯治療，結(jié)果顯示治療組治療總有效率顯著高于對(duì)照組；而治療組的1年后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組；且治療組的中醫(yī)證候改善情況亦優(yōu)于對(duì)照組?？梢姡〗ㄖ袦珜?duì)脾胃虛弱型消化性潰瘍相關(guān)癥狀的改善、復(fù)發(fā)率的降低是有益的。吳博文等[25]對(duì)國內(nèi)“小建中湯治療消化性潰瘍隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果提示使用小建中湯及其類方治療消化性潰瘍總體效果優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法，尤其是在提高臨床有效率、中醫(yī)證候療效及降低復(fù)發(fā)率、減少不良反應(yīng)方面表現(xiàn)優(yōu)異，該研究對(duì)小建中湯治療消化性潰瘍的療效給予了肯定。

3.3藥物成分調(diào)控腸道微生態(tài) 現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，桂枝對(duì)慢性消化性潰瘍尤其是久病入絡(luò)者尤為適宜[26]；芍藥所含芍藥苷可有效緩解痙攣性疼痛，并可維持大鼠腸道菌群多樣性[27-28]；大棗提取物可抑制有害菌入侵、繁殖，并可抑制胃泌素過度分泌，對(duì)腸道益生菌數(shù)量具有正向調(diào)節(jié)作用[29]；生姜提取物能增加小鼠腸道益生菌數(shù)量、提升腸道局部免疫功能[30]；生姜丙酮是生姜的重要提取物之一，對(duì)消化性潰瘍有較好的治療效果，它對(duì)鹽酸-乙醇導(dǎo)致的大鼠胃潰瘍具有高達(dá)97.47%的抑制率，以外生姜還能保護(hù)胃黏膜的防御體系，有助于合成胃黏膜、抵御胃蛋白酶侵襲，其對(duì)胃黏膜的保護(hù)還通過清除超氧陰離子及自由基來實(shí)現(xiàn)[31]；甘草中含有甘草總皂苷與甘草酸，甘草總皂苷提升桿菌門S24-7科菌群和高乳酸桿菌屬相對(duì)豐度的作用較為顯著[32]，而甘草酸可水解，其產(chǎn)物為甘草次酸，該物質(zhì)可通過促胃黏膜分泌起到保護(hù)創(chuàng)面的作用，并使創(chuàng)面逐漸縮??；飴糖由于各地成分不一，不便對(duì)其成分進(jìn)行分析，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為低聚異麥芽糖可作為飴糖的優(yōu)質(zhì)代替品，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，低聚麥芽糖可抑制腸桿菌和腸球菌的繁殖，使其數(shù)量顯著減少，并使腸道內(nèi)桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量顯著增加[33]。由上述內(nèi)容可知，小建中湯組方藥物所含主要成分均可保護(hù)胃黏膜免受損傷并調(diào)控腸道菌群狀態(tài)。所以，小建中湯治療消化性潰瘍不僅可以直接產(chǎn)生治療作用，即保護(hù)胃黏膜、改善脾虛癥狀，還可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)而改善脾虛的狀態(tài)。

4 小 結(jié)

小建中湯對(duì)消化性潰瘍確有療效，它可以促進(jìn)潰瘍面愈合并能緩解脾胃虛弱的癥狀，推測小建中湯對(duì)脾胃虛弱這一癥候群的調(diào)節(jié)與腸道微生態(tài)密切相關(guān)，小建中湯通過調(diào)控紊亂的腸道微生態(tài)使其趨于平衡來改善脾虛并促進(jìn)潰瘍愈合，當(dāng)然，促進(jìn)潰瘍愈合還主要是小建中湯對(duì)消化性潰瘍的直接治療作用。因?yàn)槠⑻撛谙到y(tǒng)疾病(包括消化性潰瘍)中是較為基礎(chǔ)的一種病理狀態(tài)，脾虛貫穿疾病的始終，所以改善脾虛就是改善了疾病之根本。在其病程里，H.pylori、胃酸、胃蛋白酶以及其他有害菌等侵襲因素較多，自身防御外邪能力較差，糾正、調(diào)整腸道微生態(tài)紊亂可減輕或消除各種侵襲因素的損害，這可能是由于機(jī)體免疫抗病能力的提升。但目前還沒有關(guān)于小建中湯與腸道微生態(tài)關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究，小建中湯對(duì)腸道微生態(tài)的具體作用還沒有豐富的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為支撐，其中原理與依據(jù)并不十分清晰；雖然小建中湯臨床對(duì)消化性潰瘍有效，但關(guān)于小建中湯治療消化性潰瘍的文獻(xiàn)分析所能納入的樣本量并不豐富。但通過本次的探討可以認(rèn)為小建中湯對(duì)消化性潰瘍的治療作用與小建中湯對(duì)腸道微生態(tài)的改善是相關(guān)的，今后應(yīng)在相關(guān)實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域加深研究，以求探明其中具體作用機(jī)制，并根據(jù)不同地域人群的不同腸道微生態(tài)構(gòu)成進(jìn)行更加細(xì)化的中西醫(yī)結(jié)合治療研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。