陳 易，張家瑜，高 酥，李泳蓉，吳一菲

(1. 大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671003；2. 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650101；3. 云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650034)

白癜風(fēng)(vitiligo)是一種因表皮黑素細(xì)胞(melanocyte,MC)破壞引起的損容性皮膚病，全球發(fā)病率約為0.5%～1.0%，呈逐年上升趨勢(shì)[1]。白癜風(fēng)根據(jù)臨床分型分為節(jié)段型、非節(jié)段型、混合型及未定類型，其中非節(jié)段型包括散發(fā)型、泛發(fā)型、面頸型、肢端型和黏膜型[2]。肢端型白癜風(fēng)皮損多發(fā)于口周和肢端，亦可侵及面部、頭部等處皮膚，在臨床中較為常見(jiàn)。目前臨床治療肢端型白癜風(fēng)的方法各異，主要包括藥物治療、物理治療和外科手術(shù)治療等，但療程長(zhǎng)，治效欠佳。肢端型白癜風(fēng)仍是白癜風(fēng)治療的難點(diǎn)，其自身免疫紊亂、MC缺失、微循環(huán)改變、精神和環(huán)境因素等造成復(fù)色困難和治療抵抗。近年來(lái)隨著對(duì)肢端型白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制研究的深入，一些新的治療靶位和治療方式的聯(lián)合運(yùn)用，使其復(fù)色率提高。本文就肢端型白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及其聯(lián)合治療方法作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)發(fā)病與多種因素相關(guān)，主要包括遺傳、免疫、氧化應(yīng)激、精神因素和外界因素等[3]。肢端型白癜風(fēng)由于其解剖結(jié)構(gòu)不同，與其他類型白癜風(fēng)相比，在自身免疫、MC調(diào)節(jié)、微循環(huán)、精神和外界因素等方面在發(fā)病機(jī)制中存在顯著差異。

1.1免疫細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)皮損中朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cells,LC)體積增大和樹(shù)突數(shù)量增加，MC減少而無(wú)Birbeck顆粒的樹(shù)突狀細(xì)胞和黑素小體明顯增加，提示LC活化與色素減退有關(guān)[4]。肢端型白癜風(fēng)皮損中 LC密度低于其他類型白癜風(fēng)，可能由于LC遷移至淋巴結(jié)區(qū)域去呈遞被破壞的MC所釋放的抗原所致[5]。此外，Kao等[6]報(bào)道，MC損傷釋放的細(xì)胞毒性因子會(huì)降低LC水平，提示低水平LC具有更高的病變風(fēng)險(xiǎn)，與白癜風(fēng)的發(fā)生關(guān)系密切。

1.2細(xì)胞因子

1.2.1SCF/C-Kit 表皮干細(xì)胞因子(SCF)、C-Kit在肢端部位表達(dá)減少，導(dǎo)致MC功能障礙和喪失[5]。SCF/C-Kit是人類多種組織和細(xì)胞中的重要調(diào)控因子，可轉(zhuǎn)導(dǎo)多條信號(hào)通路介導(dǎo)細(xì)胞增殖分化。SCF結(jié)合的C-Kit通過(guò)PI3K和Ras-MAPK途徑誘導(dǎo)MC增殖和遷移[7]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞使C-kit在MC上表達(dá)降低[8]，從而影響MC正常功能，引起白斑產(chǎn)生。

1.2.2基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP) 與非肢端部位相比，白癜風(fēng)肢端皮損中MMP顯著降低[9]。MMP是一個(gè)肽鏈內(nèi)切酶家族，包括MMP1、MMP2和MMP9等。MMP依賴Ca2+、Zn2+等金屬離子參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解，促進(jìn)細(xì)胞遷移和調(diào)節(jié)細(xì)胞結(jié)構(gòu)。MMP可誘導(dǎo)MC與角質(zhì)形成細(xì)胞(Keratinocytes,KC)解耦聯(lián)，協(xié)調(diào)MC遷移和附著。脫色皮膚中MMP缺失會(huì)影響黑素細(xì)胞前體沿外毛根鞘向表皮的遷移能力[10]，使這些區(qū)域治療抵抗性增加。

1.2.3肌腱蛋白C 肌腱蛋白C(Tenascin C)表達(dá)在肢端部位顯著升高，使肢端MC的黏附更加脆弱[11]。Tenascin-C是一類細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，在細(xì)胞增殖遷移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中均有重要作用[12]。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Tenascin-C在正常組織真皮層不表達(dá)，而在白癜風(fēng)皮損的乳頭狀真皮層、表皮層表達(dá)，提示Tenascin C參與白癜風(fēng)的發(fā)病[13]。Tenascin C可抑制MC與纖維連接蛋白的粘附，使MC脫落和凋亡[14]。其次，由Tenascin C組成的ECM可使黑素合成減少[15]。肢端部位更易脫落和凋亡的MC使白癜風(fēng)的好發(fā)性和治療抵御性增加。

1.2.4Dkk1 在掌趾部位高表達(dá)的Dickkopf相關(guān)蛋白(Dkk1)可抑制MC增殖和黑色素合成[11]，從而誘發(fā)肢端型白癜風(fēng)。Dkk1是由掌趾部位真皮層中成纖維細(xì)胞分泌，負(fù)責(zé)掌趾表皮增厚和色素減退[16]。在調(diào)控MC的信號(hào)通路中，p53、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)和Wnt/β-catenin[17]等信號(hào)通路匯聚到小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(MITF)及其下游的黑素生成酶的激活上，調(diào)節(jié)MC增殖分化及黑色素合成。Dkk1是Wnt/β-catenin-MITF信號(hào)通路的抑制劑，抑制MC正常功能[18]。Dkk1還可通過(guò)減少過(guò)氧化物酶激活劑受體(PAR-2)的表達(dá)直接或間接影響KC和MC存活[16]。

1.3黑素細(xì)胞 掌趾部位MC和黑素細(xì)胞干細(xì)胞庫(kù)密度低，毛囊分布少甚至缺如，對(duì)肢端型白癜風(fēng)的發(fā)病和復(fù)色影響重大[5，19]。白癜風(fēng)復(fù)色模式分為點(diǎn)狀型、邊緣型、均一型和混合型，其中點(diǎn)狀型和混合型最為常見(jiàn)[20]。點(diǎn)狀型是以毛囊為中心的點(diǎn)狀色素島逐漸向四周擴(kuò)展的模式，毛囊部黑素細(xì)胞貯存庫(kù)為復(fù)色提供黑色素。但黑素細(xì)胞干細(xì)胞和毛囊的缺乏使肢端復(fù)色多表現(xiàn)為點(diǎn)狀型之外的復(fù)色模式[5，19]，比其他類型白癜風(fēng)更易出現(xiàn)常規(guī)治療反應(yīng)差，復(fù)色較緩慢等情況。

1.4微循環(huán)改變 肢端型白癜風(fēng)患者甲襞微循環(huán)存在輸入枝擴(kuò)張，襻頂內(nèi)徑狹窄，管周有明顯的水腫滲出、出血等微循環(huán)改變。肢端部位血液循環(huán)緩慢，使MC生長(zhǎng)所需物質(zhì)減少和有害代謝產(chǎn)物堆積。如血液中兒茶酚氨及其代謝產(chǎn)物的累積引起酪氨酸、Cu2+相對(duì)缺乏，造成MC功能障礙和凋亡[21]。肢端部位新陳代謝緩慢，達(dá)不到治療所需的血藥濃度，導(dǎo)致療效不佳，治療周期偏長(zhǎng)。

1.5其他

1.5.1物理因素 肢端部位長(zhǎng)期暴露于外界環(huán)境，容易遭受摩擦、創(chuàng)傷、紫外線損傷等物理因素刺激。較大的機(jī)械應(yīng)力使肢端部位的E-鈣黏附素(E-cadherin)表達(dá)降低[22]，引起肢端型白癜風(fēng)發(fā)生。E-cadherin是一種鈣依賴性黏附分子，其表達(dá)降低會(huì)破壞MC與KC結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞間黏附喪失和MC遷移能力增加[23]，使MC從基底層開(kāi)始向上移動(dòng)。這種向上運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致MC從基底膜接收到終止生存信號(hào)，促使MC凋亡[24]。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏E-cadherin的小鼠模型經(jīng)物理摩擦后誘發(fā)白癜風(fēng)，這表明機(jī)械摩擦和創(chuàng)傷在病因和預(yù)后中起著重要作用[25]。白癜風(fēng)患者發(fā)病和加重常發(fā)生在紫外線強(qiáng)烈的春夏季[26]，紫外線損傷會(huì)引起皮膚曬傷，炎癥和免疫抑制[27]。在高海拔、紫外線較強(qiáng)的地區(qū)，人們對(duì)于肢端部位的防曬意識(shí)不足，加重皮損損害。

1.5.2精神因素 研究報(bào)道，44%白癜風(fēng)患者認(rèn)為精神因素是疾病發(fā)生的重要原因[28]。在小兒白癜風(fēng)人群中，約57%患者疾病發(fā)作與心理因素有關(guān)，青春期后白癜風(fēng)患者精神因素作用更為顯著[29]。Florez-Pollack等[30]對(duì)186例白癜風(fēng)患者特有的生活質(zhì)量量表分析發(fā)現(xiàn)，肢端型白癜風(fēng)患者生活質(zhì)量比非暴露區(qū)域白癜風(fēng)患者更差，有更多自卑、過(guò)度緊張等負(fù)性情緒，不少患者常在精神緊張時(shí)皮損加重。受情緒強(qiáng)烈影響的神經(jīng)源性因子，如神經(jīng)肽、降鈣素基因相關(guān)肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子和其受體，可通過(guò)對(duì)MC非特異性直接細(xì)胞毒性，及針對(duì)MC特異性適應(yīng)性免疫應(yīng)答影響白癜風(fēng)發(fā)生[31]。此外，負(fù)性情緒可直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放兒茶酚胺，從而增加直接刺激和激活自然殺傷細(xì)胞，引起MC直接細(xì)胞毒性，刺激MC釋放熱休克蛋白，積累活性氧(ROS)，激活適應(yīng)性免疫或直接破壞MC[32]。肢端部位皮損嚴(yán)重影響患者心理狀態(tài)和日常生活，同時(shí)常規(guī)治療效果不明顯，治療周期偏長(zhǎng)使患者緊張焦慮。精神因素與肢端型白癜風(fēng)的發(fā)生和發(fā)展相互影響。

1.5.3化學(xué)因素 肢端部位可通過(guò)長(zhǎng)期暴露于某些酚類化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)白癜風(fēng)。酚類物質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)與酪氨酸相似，可能通過(guò)MC特異性酶的共同化學(xué)作用機(jī)制誘發(fā)白癜風(fēng)[33]。此外，酚類物質(zhì)可誘導(dǎo)MC中ROS、未折疊蛋白反應(yīng)、細(xì)胞自噬和微囊外泌體分泌增加[34]。苯酚可誘導(dǎo)MC分泌HSP70i，激活樹(shù)突狀細(xì)胞，促進(jìn)MC應(yīng)激并激活先天性免疫，介導(dǎo)白癜風(fēng)的自身免疫性T細(xì)胞反應(yīng)[35]。

2 治 療

肢端型白癜風(fēng)治療效果與治療方案的選擇有很大關(guān)系，由于肢端型白癜風(fēng)在發(fā)病機(jī)制的差異，單一療法不能取得滿意效果。因此，藥物聯(lián)合激光和手術(shù)的治療方案為目前治療肢端型白癜風(fēng)的主流，較單一療法療效更佳。

2.1新型藥物治療 一些新的治療靶位為肢端型白癜風(fēng)患者提供新的治療選擇。如JAK抑制藥，有研究通過(guò)患者口服托法替尼，每經(jīng)過(guò)12周治療后，其暴露部位如前臂、手部的復(fù)色效果明顯優(yōu)于其他未暴露部位[36]。前列腺素可作用于MC，促進(jìn)黑素產(chǎn)生，臨床實(shí)驗(yàn)已證明局部外用前列腺素治療白癜風(fēng)安全有效[37]。15%制劑嗎替麥考酚酯(MMF)局部外用2次/d后，能有效減少CD8+T細(xì)胞在皮膚上聚集，可能幫助治療白癜風(fēng)[38]。此外，如SCF/c-Kit信號(hào)通路的補(bǔ)骨脂、川芎提取物等藥物體外治療，外用WNT增強(qiáng)劑[39]，外用抗TNF-α制劑如依那昔普、利妥昔單抗等[40]為治療提供了更多的選擇。但是，這些藥物目前尚未得到廣泛應(yīng)用，缺乏大樣本數(shù)據(jù)，其有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。

2.2超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合外用藥物及光療 超脈沖CO2點(diǎn)陣激光在治療中直達(dá)真皮層，快速啟動(dòng)皮膚再生修復(fù)機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，激活MC及黑素干細(xì)胞增殖活化，提升酪氨酸酶活性，促進(jìn)黑素合成。此外，超脈沖CO2點(diǎn)陣激光可通過(guò)形成柱形微治療區(qū)，構(gòu)建藥物傳輸通道，增加藥物透皮吸收，并增強(qiáng)微循環(huán)及細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給而提高療效[41]。Liu等[42]對(duì)289例對(duì)稱性肢端型白癜風(fēng)患者進(jìn)行自身對(duì)照研究，實(shí)驗(yàn)組予超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療后外用復(fù)方二丙酸倍他米松溶液和NB-UVB治療，對(duì)照組予外用倍他米松乳膏和NB-UVB治療。治療5個(gè)月后，實(shí)驗(yàn)組有效率為51.6%，對(duì)照組為35.8%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。超脈沖CO2點(diǎn)陣激光輔助局部長(zhǎng)效類固醇進(jìn)入皮損和NB-UVB的應(yīng)用，為肢端型白癜風(fēng)提供了另一種選擇。

2.3Er:YAG激光消融術(shù)聯(lián)合外用藥物 在周?chē)鸁釗p傷最小情況下，Er:YAG激光能精確汽化組織，能更淺層剝除表皮，顯著降低疼痛感和瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)。Er:YAG激光能刺激KC產(chǎn)生MMP及促進(jìn)MC增殖和遷移[43]。Mokhtari等[44]將38例肢端型白癜患者進(jìn)行自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，Er:YAG激光聯(lián)合局部5-氟尿嘧啶(5-FU)及氯倍他索，優(yōu)于外用5-FU和氯倍他索，前者白斑面積減小更快，色素沉著評(píng)分更高，重復(fù)激光治療可提高最終療效，減少長(zhǎng)期藥物治療的并發(fā)癥，提高患者依從性。Doghaim等[45]用Er:YAG激光聯(lián)合5-FU對(duì)NB-UVB光療抵抗的肢端白斑進(jìn)行治療也取得良好的效果，白斑出現(xiàn)明顯的色素沉著。

2.4外科治療 目前，外科治療對(duì)于難治性白癜風(fēng)療效確切，手術(shù)方式分組織移植和細(xì)胞移植兩種，各有優(yōu)勢(shì)與不足。組織移植常用方式有組織負(fù)壓吸皰表皮移植法、鉆孔皮片移植法和單株毛囊移植法等。細(xì)胞移植常用方式包括非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸液移植法與培養(yǎng)表皮細(xì)胞移植法[46]。Holla等[47]回顧性分析了36例肢端型白癜風(fēng)患者行非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸浮移植治療后的復(fù)色情況，其中80處肢端部位皮損中有51處恢復(fù)了大于75%復(fù)色，證實(shí)非培養(yǎng)表皮細(xì)胞懸浮移植法是治療肢端型白癜風(fēng)的有效方法。Razmi等[48]將表皮懸液及毛囊細(xì)胞懸液按1∶5比例制成混合液，對(duì)5例肢端型白癜風(fēng)患者進(jìn)行移植，術(shù)后16周復(fù)色均大于90%。手術(shù)治療也常合并其他治療手段提高復(fù)色效果，El Hoseny等[49]對(duì)14例穩(wěn)定期肢端型白癜風(fēng)患者予口服潑尼松龍0.3 mg/kg治療后，對(duì)白斑部位進(jìn)行CO2點(diǎn)陣激光進(jìn)行表面磨削，隨后再行表皮移植,最后外用0.1%倍他米松。該聯(lián)合治療使87.7%患者停止進(jìn)展，70.4%患者產(chǎn)生較高 (80%～100%)的復(fù)色率。

2.5心理治療 精神因素是肢端型白癜風(fēng)發(fā)病的重要原因[30]。Rzepecki等[50]對(duì)接受心理干預(yù)的白癜風(fēng)患者進(jìn)行回顧性研究，證實(shí)了心理干預(yù)作為白癜風(fēng)輔助治療的益處。皮膚科醫(yī)生在治療白癜風(fēng)患者皮損的同時(shí)，也應(yīng)對(duì)其行心理疏導(dǎo)，舒緩緊張情緒，從而改善預(yù)后。

3 小 結(jié)

目前，肢端型白癜風(fēng)仍然是白癜風(fēng)治療的一個(gè)難點(diǎn)，盡管肢端型白癜風(fēng)的研究取得了一定的進(jìn)展，但其治療仍落后于其他類型白癜風(fēng)。因此進(jìn)一步提高肢端型白癜風(fēng)療效具有重大研究意義。研究者們深入研究肢端型白癜風(fēng)與免疫、黑素細(xì)胞調(diào)節(jié)、微循環(huán)以及外界因素等方面的相關(guān)性，以藥物、光療、手術(shù)等多種方式聯(lián)合治療為主流，最終達(dá)到提高肢端型白癜風(fēng)療效的目的。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。