朱燕鳳 常海嶺 馬文潔 王相詩(shī) 葛艷玲 馮天行 曾 玫

新型冠狀病毒疫苗(簡(jiǎn)稱新冠疫苗)在上市前針對(duì)健康兒童的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，報(bào)道接種后引起的超敏反應(yīng)很少見(jiàn)[1,2]。我國(guó)自2021年7月下旬啟動(dòng)兒童青少年新冠疫苗接種，接種疫苗的安全性仍然是家長(zhǎng)擔(dān)心的問(wèn)題，尤其有過(guò)敏性疾病史兒童的家長(zhǎng)。對(duì)于有過(guò)敏性疾病史的兒童是否適宜接種新冠疫苗，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)的接種技術(shù)指南、兒科專家共識(shí)、疫苗生產(chǎn)企業(yè)的藥品說(shuō)明書(shū)和國(guó)外的指南有不同的表述[3-8]。美國(guó)指南建議有新冠疫苗非嚴(yán)重急性過(guò)敏史的兒童謹(jǐn)慎接種后續(xù)劑次，有其他疫苗或藥物非嚴(yán)重過(guò)敏史或非藥物過(guò)敏史的兒童可以接種新冠疫苗；而國(guó)家接種技術(shù)指南和藥品說(shuō)明書(shū)將新冠疫苗非嚴(yán)重急性過(guò)敏史列為禁忌證，未明確說(shuō)明對(duì)非疫苗過(guò)敏史的兒童是否為禁忌。本文總結(jié)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)疫苗咨詢門診中有過(guò)敏性疾病史的兒童接種新冠滅活疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生情況和安全性，為有過(guò)敏性疾病史的兒童接種新冠疫苗提供參考。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 2021年8月12日至2021年12月3日來(lái)我院疫苗咨詢門診咨詢新冠疫苗接種的3～17歲兒童和青少年。

1.2 新冠疫苗兒童接種建議 參照我國(guó)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第1版)》、《國(guó)家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說(shuō)明(2021年版)》特殊健康狀態(tài)兒童接種疫苗的基本原則、美國(guó)CDC的新冠疫苗接種指南[3,7,9]，我院疫苗咨詢門診根據(jù)兒童的既往史、目前健康狀態(tài)以及家長(zhǎng)咨詢問(wèn)題進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，統(tǒng)一對(duì)兒童新冠疫苗接種給出建議。

1.2.1 暫緩接種(組) ①對(duì)新冠疫苗的活性成分、非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過(guò)敏者，或以前接種同類疫苗時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏者；②既往發(fā)生過(guò)疫苗或藥物嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者(急性過(guò)敏反應(yīng)、累及氣道的血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等)；③處于過(guò)敏性疾病(由于機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)環(huán)境中典型無(wú)害物質(zhì)產(chǎn)生的超敏反應(yīng)性疾病，包括過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性哮喘、食物過(guò)敏和嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)等)的急性發(fā)作期；④處于其他急性期疾病或慢性疾病急性發(fā)作期；⑤近14 d內(nèi)全身使用強(qiáng)的松或其他等效糖皮質(zhì)激素≥2 mg ·kg-1·d-1，或體重≥10 kg者強(qiáng)的松≥20 mg·d-1。

1.2.2 推薦接種(組) ①處于過(guò)敏性疾病的緩解期(不需要用藥物干預(yù)、或局部用藥癥狀控制良好、或口服非糖皮質(zhì)激素類藥物控制癥狀良好)；②非藥物過(guò)敏史(食物、動(dòng)物

皮屑、花粉、屋塵螨、霉菌)；③特應(yīng)性體質(zhì)(懷疑且不明確接觸過(guò)敏原而引起蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、喘息等過(guò)敏表現(xiàn))；④有過(guò)敏性疾病家族史。

1.2.3 接種要求 ①到指定疫苗接種機(jī)構(gòu)接種；②接種新冠疫苗后主動(dòng)向疫苗咨詢門診電話報(bào)告接種疫苗日期和28 d內(nèi)出現(xiàn)的任何癥狀和體征；③若接種新冠疫苗后出現(xiàn)了需要到醫(yī)院就診的癥狀和體征，可到新冠疫苗咨詢門診作進(jìn)一步評(píng)估和處理。

1.3 隨訪 醫(yī)生在兒童接種疫苗后第4天和第28天進(jìn)行電話隨訪，①接種后72 h內(nèi)和28 d內(nèi)是否發(fā)生征集的疫苗接種后不良事件(AEFI) ，包括全身不良反應(yīng)(11項(xiàng))：發(fā)熱、皮疹、乏力、頭暈、肌痛、咽痛、咳嗽、流涕、納差、嘔吐、惡心。嚴(yán)重不良事件：嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(過(guò)敏性休克、影響氣道通暢的血管神經(jīng)性水腫、累及黏膜的彌漫性皮疹及其他危急生命的不良反應(yīng))，接種部位蜂窩織炎，驚厥，格林巴利綜合征，免疫性血小板減少癥，川崎病，心肌炎或心包炎。②非征集的不良事件：家長(zhǎng)主動(dòng)報(bào)告的任何不良事件。③醫(yī)生隨訪記錄在電子病歷系統(tǒng)內(nèi)作為疫苗的因果關(guān)聯(lián)評(píng)估的依據(jù)。④咨詢新冠疫苗接種而未上報(bào)接種情況的兒童，3個(gè)月后電話隨訪問(wèn)詢是否接種。

1.4 資料收集 疫苗咨詢門診中記錄的性別、年齡、過(guò)敏史、既往疾病史、疫苗接種史及其AFEI史、新冠病毒感染史；隨訪記錄征集的AEFI事件或和主動(dòng)報(bào)告的非征集的任何不良事件。

1.5 新冠疫苗的因果關(guān)聯(lián)評(píng)估 由疫苗咨詢門診醫(yī)生根據(jù)WHO《全球免疫接種后不良事件監(jiān)測(cè)手冊(cè)》進(jìn)行AEFI與疫苗的因果關(guān)聯(lián)評(píng)估[10]，①獲得接種兒童病歷記錄，并核查病歷記錄中接種兒童和AEFI的詳細(xì)情況，②確認(rèn)AEFI發(fā)生之前28 d內(nèi)只接種過(guò)新冠疫苗；③甄別家長(zhǎng)主動(dòng)報(bào)告的非征集的癥狀、體征等是否符合臨床診斷；④排除疫苗和接種服務(wù)中的不良事件可能、偶合事件(病例中包括了同一地區(qū)、同一年齡組未接種疫苗者)和免疫接種焦慮相關(guān)反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 連續(xù)性變量以xˉ±s表示，離散型變量以數(shù)值表示。通過(guò)Fisher精確檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)分析推薦接種組和暫緩接種組的變量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均由SPSS 21.0(IBM，Armonk，NY，U.S.)完成。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的接受新冠疫苗接種咨詢的兒童116例，男67例(57.8%)、女49例，年齡3.3～17.9(10.1±3.1)歲，經(jīng)疫苗咨詢門診個(gè)體化評(píng)估后推薦接種77例(66.4%，推薦接種組)，暫緩接種39例(暫緩接種組)。表1顯示，推薦接種組和暫緩接種組性別、年齡、過(guò)敏性疾病史、其他疫苗或藥物過(guò)敏史、非藥物過(guò)敏史比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特應(yīng)性體質(zhì)比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 116例接受新冠疫苗接種咨詢的兒童基本特征比較[n(%)]

116例中，①有過(guò)敏性疾病史70例(60.3%)，其中25例處于過(guò)敏性疾病急性期(特應(yīng)性皮炎或濕疹19例、過(guò)敏性鼻炎或結(jié)膜炎3例、哮喘3例)者建議暫緩接種；②11例既往有其他疫苗或藥物過(guò)敏史(流感疫苗2例，狂犬病疫苗、流腦疫苗、乙腦疫苗、肺炎球菌疫苗、卡介苗、四聯(lián)疫苗、水痘疫苗各1例，青霉素類藥物和頭孢菌素類藥物過(guò)敏各1例)，其中5例曾因流感疫苗(1例)、狂犬病疫苗(1例)、四聯(lián)疫苗(1例)、水痘疫苗(1例)和青霉素類藥物過(guò)敏(1例)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(過(guò)敏性休克、喉頭水腫等)，建議暫緩接種；③非藥物過(guò)敏史13例(11.2%)，其中5例因食物、動(dòng)物皮屑、花粉、屋塵螨、霉菌過(guò)敏處于急性期，建議暫緩接種；④特應(yīng)性體質(zhì)21例(18.1%)，其中3例因患急性疾病(呼吸道感染)建議暫緩接種；⑤1例曾接種1劑新冠疫苗過(guò)敏，建議暫緩接種。

家長(zhǎng)在疫苗門診咨詢的問(wèn)題概括為：①接種新冠疫苗是否會(huì)增加發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，②是否會(huì)誘發(fā)處于穩(wěn)定期的過(guò)敏性疾病急性發(fā)作或加重現(xiàn)有的癥狀，③是否會(huì)增加發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，④接種后是否需要特殊觀察。

2.2 隨訪情況 推薦接種組77例兒童均完成了接種后4 d、28 d和3個(gè)月的電話隨訪，暫緩接種組39例均完成了疫苗咨詢門診后3個(gè)月電話隨訪。

2.3 新冠疫苗接種情況 推薦接種組77例兒童3次隨訪結(jié)果，共有54例兒童(實(shí)際接種亞組)接受了101劑次北京科興或國(guó)藥中生生產(chǎn)的新型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細(xì)胞)，其中47例接種了2劑次，7例接種了1劑次。23例兒童未接種新冠疫苗(實(shí)際未接種亞組)，兩亞組男性[27例(50.0%)vs14例(60.9%)，P=0.38]、過(guò)敏性疾病史[33例(61.1%)vs12例(52.2%)，P=0.47]、其他疫苗或藥物過(guò)敏史[4例(7.4%)vs2例(8.7%)，P=0.85]、非藥物過(guò)敏史 [4例(7.4%)vs4例(17.4%)，P=0.23]和特應(yīng)性體質(zhì) [13例(24.1%%)vs5例(21.7%)，P=0.82]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義, 年齡[(10.4±3.0)歲vs(9.0±3.1)歲，P=0.04]差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

接種后4 d和28 d的電話隨訪未征集到嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。101次接種中，接種后72 h內(nèi)18例(17.8%)報(bào)告征集的全身不良反應(yīng)事件，皮疹和咳嗽各5例(5.0%)，流涕4例(4.0%)，納差和發(fā)熱各3例(3.0%)，咽痛2例(2.0%)，乏力、肌痛、惡心、嘔吐各1例(1.0%)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)新冠疫苗的因果關(guān)聯(lián)評(píng)估，征集到的10項(xiàng)全身不良反應(yīng)事件的發(fā)生均在接種后28 d內(nèi)且僅接種了新冠疫苗，未發(fā)生接種服務(wù)不良事件，排除了免疫接種焦慮相關(guān)反應(yīng)，不能排除偶合事件，初步判斷與新冠疫苗接種有因果關(guān)聯(lián)。接種后28 d和3個(gè)月電話隨訪，未再報(bào)告征集的AEFI。

新冠疫苗接種后28 d內(nèi)家長(zhǎng)主動(dòng)報(bào)告5例非征集的不良事件，其中特發(fā)性皮炎或濕疹發(fā)作3例(3.0%)、過(guò)敏性鼻炎發(fā)作2例(2.0%)，經(jīng)新冠疫苗的因果關(guān)聯(lián)評(píng)估，特發(fā)性皮炎或濕疹發(fā)作、過(guò)敏性鼻炎發(fā)作排除接種服務(wù)不良事件和免疫接種焦慮相關(guān)反應(yīng)，不能排除偶合事件，初步判斷與新冠疫苗接種無(wú)因果關(guān)聯(lián)。

新冠疫苗接種后28 d內(nèi)AEFI發(fā)生率33.3%(18/54)。

3 討論

本研究探討了兒童和青少年人群中廣泛開(kāi)展新冠病毒滅活疫苗接種時(shí)期家長(zhǎng)最擔(dān)心的疫苗安全性問(wèn)題。結(jié)果顯示，有過(guò)敏性疾病史的兒童接種新冠病毒滅活疫苗后28 d內(nèi)AEFI發(fā)生率為33.3%，高于北京科興疫苗Ⅱb期臨床試驗(yàn)中健康兒童和青少年中接種后28 d內(nèi)AEFI發(fā)生率(29.0%)[1]和國(guó)藥中生疫苗Ⅱ期臨床試驗(yàn)中AEFI發(fā)生率(29.8%)[2]，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，總體上有過(guò)敏性疾病史的兒童經(jīng)評(píng)估后接種新冠滅活疫苗具有良好的安全性，特別是處于緩解期的過(guò)敏性疾病、有其他疫苗或藥物非嚴(yán)重過(guò)敏史、有非藥物過(guò)敏史和特應(yīng)性體質(zhì)的兒童，接種新冠滅活疫苗是安全的。

國(guó)產(chǎn)新冠滅活疫苗在成人和兒童Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道的接種疫苗后過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0～2.2%[1, 2, 11-15]。由于大多數(shù)其他疫苗報(bào)告的過(guò)敏性休克罕見(jiàn)[16]，且上市前臨床試驗(yàn)排除了既往有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)體，僅國(guó)藥中生疫苗在成人Ⅱ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道了1例于接種后發(fā)生過(guò)敏性休克。而有過(guò)敏性疾病史的受種者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能高于無(wú)過(guò)敏性疾病史的受種者[17, 18]，因此不能反映有過(guò)敏性疾病史的兒童接種疫苗后的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生情況。本研究對(duì)54名有過(guò)敏性疾病史的兒童接種新冠滅活疫苗后28 d內(nèi)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；5例(5.0%)主動(dòng)報(bào)告特應(yīng)性皮炎、濕疹、過(guò)敏性鼻炎，不排除偶合事件，無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。國(guó)產(chǎn)新冠疫苗目前尚無(wú)基于大規(guī)模人群的過(guò)敏反應(yīng)的數(shù)據(jù)報(bào)道。美國(guó)大規(guī)模新冠疫苗接種后的中期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，輝瑞-拜恩泰科的mRNA疫苗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病率為4.8例/百萬(wàn)劑次，莫德納的mRNA疫苗為5.1例/百萬(wàn)劑次[19]。Kimberly等[20]報(bào)道了在美國(guó)醫(yī)務(wù)人員中接種新冠mRNA疫苗后，基于醫(yī)務(wù)人員在接種疫苗后3 d內(nèi)主動(dòng)報(bào)告的急性過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2.10%，與北京科興疫苗在智利開(kāi)展的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中報(bào)道的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率(2.2%)相仿[15]。無(wú)論是臨床試驗(yàn)研究還是上市后真實(shí)世界的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，新冠疫苗接種后引起過(guò)敏反應(yīng)不常見(jiàn)。

盡管絕大部分接受咨詢的兒童經(jīng)過(guò)專業(yè)評(píng)估沒(méi)有嚴(yán)格的新冠疫苗接種禁忌證，但是家長(zhǎng)的依從性仍然不高，推薦接種組中也有30%(23/77)兒童未完成新冠疫苗接種，暫緩接種組盡管可能已經(jīng)過(guò)了過(guò)敏性疾病急性期、疾病急性期和慢性疾病急性發(fā)作期等，也無(wú)人在咨詢3個(gè)月后主動(dòng)接種疫苗，這說(shuō)明家長(zhǎng)猶豫仍然是普及新冠疫苗接種的阻礙因素。一方面緣于本土新冠病毒低水平流行，家長(zhǎng)為孩子接種疫苗的意愿不高；另一方面對(duì)于有過(guò)敏性疾病史者接種疫苗有安全性顧慮。國(guó)內(nèi)外已有大量研究和指南關(guān)注這一問(wèn)題，2021年國(guó)家兒童免疫規(guī)劃接種程序在特殊兒童疫苗接種原則中明確說(shuō)明“過(guò)敏性體質(zhì)不是疫苗接種禁忌證”[9]，美國(guó)免疫實(shí)施咨詢委員會(huì)關(guān)于新冠疫苗的使用指南也認(rèn)為青霉素過(guò)敏史、非疫苗過(guò)敏史、親屬過(guò)敏史不是疫苗接種的禁忌證[21]。美國(guó)變態(tài)反應(yīng)、哮喘與免疫學(xué)會(huì)和歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)建議，只有對(duì)新冠疫苗成分過(guò)敏，或既往接種新冠疫苗時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，才是接種新冠疫苗的禁忌證，不包括其他任何過(guò)敏原引起的過(guò)敏反應(yīng)[6,8]。Krantz等[22]報(bào)道了為159例有首劑新冠mRNA疫苗非嚴(yán)重的急性過(guò)敏反應(yīng)者安全接種了第二劑mRNA疫苗，其中20%報(bào)告了與第二劑接種相關(guān)的急性輕癥自限的過(guò)敏癥狀。目前我國(guó)新冠疫苗接種技術(shù)指南將接種新冠疫苗后的所有急性過(guò)敏反應(yīng)、接種新冠疫苗后的非嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、既往接種其他疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)列為接種禁忌證。在新冠病毒持續(xù)流行的背景下，建議依據(jù)現(xiàn)有的新冠滅活疫苗安全性數(shù)據(jù)修訂指南的禁忌證，經(jīng)專科醫(yī)生評(píng)估后謹(jǐn)慎接種，保障有過(guò)敏性疾病史的特殊人群安全接種新冠疫苗。此外，需要對(duì)這部分兒童接種疫苗的安全性進(jìn)行更多的數(shù)據(jù)積累和監(jiān)測(cè)研究，進(jìn)行廣泛的科普宣教，從科學(xué)的角度來(lái)消除家長(zhǎng)疑慮。

本文觀察到，處于緩解期的過(guò)敏性疾病、有非新冠疫苗的疫苗或藥物非嚴(yán)重過(guò)敏史、有非藥物過(guò)敏史、有過(guò)敏性疾病家族史的兒童，接種新冠滅活疫苗是安全的，這仍然需要大規(guī)模兒童人群接種新冠疫苗的AEFI監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)價(jià)。美國(guó)已開(kāi)展前瞻性的臨床試驗(yàn)(NCT04761822)，研究?jī)和瘒?yán)重過(guò)敏史或肥大細(xì)胞疾病患者接種mRNA疫苗后出現(xiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，以及該風(fēng)險(xiǎn)是否高于無(wú)嚴(yán)重過(guò)敏史或肥大細(xì)胞疾病的患者[23]。研究結(jié)果將為有嚴(yán)重過(guò)敏史的兒童能否安全接種新冠疫苗提供較好的證據(jù)。此外，對(duì)已報(bào)告的AEFI需要進(jìn)行客觀評(píng)估，以確定與疫苗接種是否存在因果關(guān)聯(lián)結(jié)論，并進(jìn)一步分析是否是疫苗產(chǎn)品相關(guān)反應(yīng)。希望通過(guò)這些努力，推動(dòng)更新新冠疫苗接種技術(shù)指南，在最大限度上保障受種者的接種獲益，同時(shí)也為實(shí)現(xiàn)群體免疫建立良好的基礎(chǔ)。