鄭方圓 王 淼 薛賓閣 張樂萍

1 病例報告

男，7歲11月，以“發(fā)現(xiàn)頸部腫物2 d”起病，不伴其他不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行血常規(guī)檢查WBC 33.2×109·L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 75×109·L-1，可見幼稚細(xì)胞，考慮急性白血病可能，即轉(zhuǎn)至北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科進(jìn)一步診治。

個人及家族史：患兒系G1P1，足月順產(chǎn)娩出，出生體重3.3 kg，出生身長50 cm，生后生長發(fā)育與同齡兒相仿?；純焊赣H身高170 cm，遺精年齡18歲；母親身高160 cm，月經(jīng)初潮年齡13歲。

查體：身高134 cm(P75)，體重40 kg，雙側(cè)頸部、頜下可觸及多枚腫大的淋巴結(jié)，肝脾肋下未捫及。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)WBC 26.1×109·L-1，Hb 94.5 g·L-1，PLT 96×109·L-1；骨髓穿刺形態(tài)學(xué)原始幼稚淋巴細(xì)胞36%；免疫分型示44.1%異常淋巴細(xì)胞表型，白血病基因：BCR/ABL(P210)=108.2%，其余常見白血病融合基因均為陰性。染色體核型：46,XY,t(9;22)[2]/45-46,XY, t(9;22),+mar,inc[5]。

診療經(jīng)過：結(jié)合患兒血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢查，明確診斷為Ph+ALL。在患兒家屬簽署化療知情同意書后，住院第2天起采用BFM方案治療[1]。誘導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化及再誘導(dǎo)治療采用環(huán)磷酰胺、長春新堿、地塞米松(或醋酸潑尼松)、去甲氧柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶(或培門冬酶)、大劑量甲氨蝶呤、大劑量阿糖胞苷等藥物序貫交替治療。維持治療采用巰嘌呤及甲氨蝶呤。在誘導(dǎo)化療第7天加用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼(340 mg·m-2)治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治采用甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松三聯(lián)鞘內(nèi)注射，共25次?；純耗X脊液常規(guī)、生化、免疫殘留等檢查均未見異常，頭顱增強(qiáng)MR未見異常。

患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束后骨髓形態(tài)學(xué)完全緩解，BCR/ABL融合基因下降至3.6%(圖1)。鞏固化療期定期復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)顯示持續(xù)完全緩解，但BCR/ABL融合基因轉(zhuǎn)陰慢(伊馬替尼治療后11個月)且很快轉(zhuǎn)陽(圖1)。期間與家長交流骨髓移植相關(guān)事宜、告知Ph +ALL診療新進(jìn)展以及長期應(yīng)用靶向藥的不良反應(yīng)，家長拒絕行骨髓移植治療。遂在維持化療結(jié)束后，持續(xù)單藥應(yīng)用伊馬替尼靶向治療。在伊馬替尼治療期間，家長已注意到伊馬替尼對患兒身高的抑制作用，但因未達(dá)伊馬替尼停藥標(biāo)準(zhǔn)以及當(dāng)時不能獲得其他TKI替代治療，故仍持續(xù)口服伊馬替尼。因考慮到對正在抗腫瘤治療的患者禁止應(yīng)用生長激素(GH)，綜合考慮后未予患兒GH治療。指導(dǎo)患兒盡量補(bǔ)充營養(yǎng)素、充足睡眠、適當(dāng)運(yùn)動以促進(jìn)身高的增長。規(guī)律監(jiān)測Tanner分期，均處于Tanner 1期，體重增長處于P25～P50?；純?5歲2月齡時(伊馬替尼應(yīng)用7年3月)監(jiān)測BCR/ABL基因?yàn)殛栃?，此時身高137.5 cm(

圖1 患兒誘導(dǎo)化療結(jié)束后BCR/ABL融合基因(%)下降及酪氨酸激酶抑制劑治療情況

隨訪：患兒隨訪至17歲6月齡，身高157 cm(接近于P3)，體重60 kg，Tanner分期3～4期。定期監(jiān)測血常規(guī)均未見異常，血生化提示肝腎功能、鈣磷水平無異常；末次骨髓穿刺BCR/ABL融合基因陰性。甲狀腺功能正常，性激素各項(xiàng)檢查結(jié)果均未見異常，左手腕關(guān)節(jié)X線片骨齡延遲約2年。因血清胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)水平均處于正常范圍，且患兒暫無GH替代治療的意愿，因此，未行生長激素激發(fā)試驗(yàn)。患兒自服用靶向藥后身高指標(biāo)變化趨勢見圖2。

圖2 患兒在酪氨酸激酶抑制劑治療期間身高指標(biāo)變化趨勢

2 討論

眾所周知，惡性腫瘤患兒的身高受父母遺傳、惡性腫瘤本身、治療過程中的藥物、特殊飲食、體育鍛煉、睡眠情況等因素影響。本例Ph+ALL患兒在常規(guī)化療聯(lián)合伊馬替尼治療后，即出現(xiàn)身高增長速度下降，且在常規(guī)化療結(jié)束后，患兒身高增長速度仍未見恢復(fù)，提示伊馬替尼對身高有抑制作用，后更換為尼洛替尼，且患兒進(jìn)入青春期，身高增長速度較前有所恢復(fù)。該患兒在服用TKI期間定期復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)形態(tài)均為完全緩解狀態(tài)，且自發(fā)病以來未出現(xiàn)營養(yǎng)不良、肝腎功能損害、鈣磷代謝紊亂等合并癥，可除外腫瘤疾病活動及其他慢性疾病對身高的影響。故考慮該患兒在發(fā)病后的前7年中，身高增長障礙為伊馬替尼所致。后患兒身高出現(xiàn)追趕生長，是停用伊馬替尼換用尼洛替尼還是進(jìn)入青春期所致，還是兩者的結(jié)合作用，以及現(xiàn)在所服用的尼洛替尼是否仍存在生長抑制作用，尚不明確。在整個治療期間，患兒體重增長處于P25～P50，未發(fā)現(xiàn)TKI對體重的影響。該患兒規(guī)律監(jiān)測Tanner分期，于15歲7月左右進(jìn)入青春期,已達(dá)男性青春期發(fā)育延遲標(biāo)準(zhǔn)[2]，青春期啟動后按序進(jìn)行發(fā)育，未出現(xiàn)進(jìn)程受阻，結(jié)合該患兒父親遺精年齡較晚，以及該患兒存在惡性腫瘤，故考慮存在體質(zhì)性青春期生長發(fā)育延遲、功能性低促性腺激素性性腺功能減退可能，因性激素水平正常，且疾病處于緩解狀態(tài)，未給予針對性發(fā)育相關(guān)治療。

關(guān)于TKI調(diào)節(jié)骨骼生長的機(jī)制，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識。TKI 對身高的影響可能是使得骨礦物質(zhì)和維生素 D 代謝紊亂、促進(jìn)生長板提前閉合以及破壞生長激素軸所致[3-5]。本文患兒定期監(jiān)測鈣磷代謝和25(OH)D3，均未見異常，但遺憾的是，未于單獨(dú)應(yīng)用伊馬替尼治療期間行生長激素激發(fā)試驗(yàn)，因此，尚不清楚該患兒存在生長障礙的具體機(jī)制是否為生長激素軸的影響。

目前關(guān)于TKI對身高的影響，多為對伊馬替尼抑制兒童身高增長的研究，法國CML工作組[6]、Shima等[7]、Rastogi等[8]等發(fā)現(xiàn)71.4%～93.0%的CML兒童在應(yīng)用伊馬替尼期間身高受影響。本課題組曾對國內(nèi)伊馬替尼影響兒童身高的狀況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)有71.0%的CML兒童出現(xiàn)身高增長減慢[9]。此外，Sabnis等[10]報告19例Ph+ALL患兒，中位年齡9.0歲，伊馬替尼應(yīng)用中位時間2.5年，94.7%出現(xiàn)身高增長減慢。臨床研究均顯示在青春期前即開始伊馬替尼治療的兒童會出現(xiàn)身高增長障礙[6, 7, 11, 12]，但關(guān)于伊馬替尼能否影響青春期CML兒童的身高增長，目前存在爭議。Bansal等[11]的研究中，青春期組身高SDS前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即青春期開始后才開始應(yīng)用伊馬替尼治療的兒童身高增長未受到伊馬替尼的影響。Shima等[7]的研究納入48例CML兒童，27例在青春期前開始使用伊馬替尼，隨訪時有8例進(jìn)入青春期，其中4例在達(dá)到青春期年齡時出現(xiàn)追趕生長，進(jìn)而推斷生長受損的青春期前兒童會隨著青春期的到來而出現(xiàn)追趕性生長。而Millot等[6,13]研究發(fā)現(xiàn)伊馬替尼所導(dǎo)致的CML兒童生長減速在青春期前和青春期均可發(fā)生。此外，Narayanan等[4]對18例伊馬替尼引起生長遲緩的CML兒童進(jìn)行血清IGF-1水平測定，發(fā)現(xiàn)青春期患者IGF-1水平顯著降低，提示存在生長障礙的兒童在青春期無法恢復(fù)身高或追趕生長。本課題組結(jié)果顯示青春期后開始應(yīng)用靶向藥的兒童，伊馬替尼對其身高影響小甚至無影響[9]。

尼洛替尼作為二代TKI，臨床應(yīng)用較晚，目前對兒童身高的影響研究較少。Samis等[14]在2020年歐洲血液病年會上報道一項(xiàng)尼洛替尼治療CML兒童的二期試驗(yàn)(NCT01077544)，將CML兒童(中位年齡為13歲)分為伊馬替尼/達(dá)沙替尼耐藥/不耐受組和新診斷組，應(yīng)用尼洛替尼的中位時間44月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3/58例出現(xiàn)生長不良事件。48個治療周期(每個周期28 d)后，兩組身高SDS較基線變化的中位數(shù)分別為-0.54 SDS和-0.91 SDS。青春期開始前應(yīng)用尼洛替尼的患兒，身高SDS減低更明顯。性別對生長減速無明顯影響。但Hijiya等[15]的研究納入應(yīng)用尼洛替尼治療的11例CML和4例Ph+ALL兒童，中位年齡9歲，未發(fā)現(xiàn)身高增長障礙事件。

目前，很少有研究探討一代或二代TKI治療對青春期發(fā)育的影響。Giona等[16]根據(jù)Tanner分期和促性腺激素和性類固醇水平評估了4例接受TKI治療的CML兒童，不論男女均有正常的青春期發(fā)育。Tauer等[16]報道了13例接受伊馬替尼治療的男孩(中位年齡13歲)，中位隨訪時間18個月，血清睪酮和抑制素B水平均正常。

綜上所述，TKI治療對兒童身高增長有抑制作用，且影響不容忽視，故臨床醫(yī)生在應(yīng)用TKI治療兒童白血病的同時，應(yīng)該密切監(jiān)測身高增長速度及性發(fā)育情況，必要時需要考慮聯(lián)合兒科內(nèi)分泌醫(yī)生制定個體化治療方案，以期改善兒童白血病生存者的生活質(zhì)量。

利益沖突本文所有作者均聲明不存在利益沖突。