張 珺，朱瑞芳，呂亞茹，陳雨露，牛璐玢，王 倩，寇麗紅，韓世范

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia,ITP)是一種自身免疫性出血疾病[1]，以血小板破壞和血小板生成受損導(dǎo)致的血小板計(jì)數(shù)減少為特征。ITP可分為原發(fā)性ITP和自發(fā)性ITP，原發(fā)性ITP是一種獲得性免疫疾病，而繼發(fā)性ITP與其他潛在疾病有關(guān)。據(jù)國外調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，成人原發(fā)性ITP的發(fā)病率為每年3.3/10萬，患病率為每年9.5/10萬。且法國的一項(xiàng)流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，繼發(fā)性ITP的發(fā)病率可達(dá)18%。同時(shí)，相關(guān)的人口研究表明，ITP病人死亡率可達(dá)普通人群的15倍，且死亡風(fēng)險(xiǎn)與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[2]。ITP病人可能表現(xiàn)為無癥狀，也可能表現(xiàn)為輕度皮膚黏膜出血或嚴(yán)重的內(nèi)出血[3]，給病人的生活帶來極大的痛苦和壓力，也給社會造成沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷更新和現(xiàn)代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的持續(xù)發(fā)展，目前國內(nèi)外對于ITP的預(yù)防和治療已有多種策略和方法，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。2019年美國血液學(xué)會免疫性血小板減少癥指南中總結(jié)了成人和兒童ITP西醫(yī)一線和二線治療的現(xiàn)有證據(jù)，并提出了相關(guān)治療建議。該指南指出ITP治療方法包括皮質(zhì)類固醇、靜脈注射用免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、利妥昔單抗、脾切除術(shù)和血小板生成素受體激動(dòng)劑。指南還指出，避免藥物副作用的治療策略在ITP病人的管理中應(yīng)更加受到重視[4]。然而，目前ITP的西醫(yī)治療仍主要依賴于藥物治療，且藥物治療存在著治療時(shí)間長、依從性差及副作用多等諸多無法避免的問題。根據(jù)我國中醫(yī)理論，ITP是由于臟腑功能失調(diào)、氣血運(yùn)行紊亂所致出血證候和(或)虛損證候。中醫(yī)治療上大多采用辨證論治的方法，相對于西醫(yī)治療出現(xiàn)的副作用有一定的彌補(bǔ)優(yōu)勢，但醫(yī)者在診斷和治療時(shí)難以做到辨證準(zhǔn)確，論治精當(dāng)，從而可能導(dǎo)致治療方向出現(xiàn)偏差或錯(cuò)誤[5]。因此，在中西醫(yī)防治ITP的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究ITP的發(fā)病機(jī)制和防治進(jìn)展、開發(fā)新型治療措施將是ITP研究領(lǐng)域的重大課題。

我們?nèi)粘５氖澄锞哂腥壒δ?營養(yǎng)功能、感官功能和補(bǔ)充功能)[6]，這些同時(shí)屬于食品的基本屬性。功能食品隸屬于食物的范疇，因此具備食品的各種屬性，除基本屬性外，還具有修飾屬性和功能屬性[7]。但無疑功能食品的研制和開發(fā)需更加突出其功能屬性，日常攝入后除可以滿足能量補(bǔ)充等作用外，還應(yīng)具備對疾病的基本預(yù)防和治療作用，可以有效解決藥物治療中存在的不良問題。隨著功能食品的快速發(fā)展和深入研究，其在糖尿病、高血壓等慢性病[8-9]以及胃腸道疾病[10]等多種疾病的防治中嶄露頭角。且近年來研究發(fā)現(xiàn)，功能食品在ITP的防治中也發(fā)揮出重要作用?；诠δ苁称返奶烊粌?yōu)勢，其應(yīng)用于ITP防治中可使ITP治療難、預(yù)后差、家庭負(fù)擔(dān)重等各方面問題得到相應(yīng)解決。本文旨在對功能食品的概念和發(fā)展進(jìn)行綜述，并對兩種典型功能食品——益生菌類添加食品和以黨參為代表的藥食同源食品在ITP防治中的作用和研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，以期為未來功能食品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展及大范圍應(yīng)用于ITP的防治提供依據(jù)和參考。

1 功能食品的發(fā)展

1.1 功能食品概念的提出 功能食品概念的提出以及相關(guān)研究的開展工作最早在日本，但直到現(xiàn)在功能食品的概念尚未在全世界范圍內(nèi)形成統(tǒng)一。不同國家、組織和學(xué)術(shù)團(tuán)體對于功能食品的定義雖是不相同的，但是究其根源，功能食品都有一個(gè)共同點(diǎn)，即功能食品中含有對機(jī)體組織有益的活性成分，不僅對人體的心理和生理健康有益，且能減少人體的患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 國外功能食品的興起與發(fā)展 1984年日本的教育、科學(xué)和文化部發(fā)起了一項(xiàng)國家級食品項(xiàng)目，該項(xiàng)目在當(dāng)時(shí)涉及二十多所大學(xué)的科學(xué)家，花費(fèi)將近900萬美元，為功能食品相關(guān)概念的提出起到了積極的推動(dòng)作用。1986年日本厚生省成立了由食品和營養(yǎng)專家組成的功能性食品論壇，該論壇的主旨是通過功能食品改善國民健康[11-12]。1987年日本政府制定以“食品功能的系統(tǒng)分析與開發(fā)”為主題的國家研究計(jì)劃，首次正式提出了“功能性食品”概念。此后，日本將醫(yī)藥類以外的食品分為特殊用途食品、保健機(jī)能食品及一般食品3類。其中，特殊用途食品和保健機(jī)能食品可以標(biāo)示產(chǎn)品的特殊用途或者保健功能，但除此之外的健康食品屬于一般食品，不能標(biāo)示產(chǎn)品的效果和功能[13]。1991年以《營養(yǎng)改善法》為依據(jù)，日本將特殊保健用途食品正式納入特殊用途食品中進(jìn)行管理，并明確了特殊用途食品的概念以及許可申請的具體要求，從此確立了特殊保健用途食品的重要法律地位。目前，日本用“特殊健康食品”來描述功能食品，且此類產(chǎn)品上必須印有FOSHU許可標(biāo)志。按照規(guī)定，特殊健康食品中含有特定的功能因子，具有調(diào)節(jié)生理的功能和改善人體健康的特殊效用。

隨著日本功能食品的發(fā)展，1994年美國國家科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所將其定義為“功能性食品是含有潛在健康產(chǎn)品的食品，包括任何可能提供傳統(tǒng)營養(yǎng)物質(zhì)以外的健康益處的轉(zhuǎn)基因食品或食品成分”。同年10月美國《膳食補(bǔ)充及健康教育法》的頒布實(shí)際上意味著新的營養(yǎng)產(chǎn)品類別(補(bǔ)充劑)可以在沒有美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)的批準(zhǔn)下有其特定的聲明[12]。一直以來，美國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practices,GMP)法規(guī)以及其他相關(guān)法規(guī)對各種膳食補(bǔ)充劑產(chǎn)品的安全審查、標(biāo)簽、登記、生產(chǎn)管理等進(jìn)行了嚴(yán)格的規(guī)定，為功能食品的研發(fā)和監(jiān)管奠定了良好的法律基礎(chǔ)。1982年歐洲健康食品制造商聯(lián)合會(EHPM)曾提出功能食品的類似概念并對其作出規(guī)定，即健康食品必須以確保和促進(jìn)健康為最終宗旨，要盡量可能的以天然物質(zhì)為原料，必須在遵守健康食品的原則和保證食品質(zhì)量的前提下生產(chǎn)。健康食品的范圍包括補(bǔ)充飲食中缺乏的營養(yǎng)素以及用于增強(qiáng)身體健康或以美容為目的的食品[13]。歐洲目前雖在法律上還沒有功能食品的明確定義，但是食品生產(chǎn)企業(yè)及廣大民眾已經(jīng)開始使用功能食品的概念。多年來隨著功能食品在全球的流行和發(fā)展，澳大利亞、新西蘭、韓國[14]等多個(gè)國家陸續(xù)提出了功能食品的相關(guān)概念。

1.3 國內(nèi)功能食品的興起與發(fā)展 1997年國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會發(fā)布的《保健(功能)食品通用標(biāo)準(zhǔn)》(GB16740—1997)是我國第一個(gè)關(guān)于規(guī)定保健(功能)食品的標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)將保健食品與功能食品歸為同一類食品，并將保健食品與功能食品定義為食品的一個(gè)種類，具有一般食品的共性，能調(diào)節(jié)人體的機(jī)能，適于特定人群食用，但不以治療疾病為目的。2014年國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 保健食品》(GB16740—2014)對標(biāo)準(zhǔn)名稱進(jìn)行了修改，去掉了“功能”二字，僅保留了保健食品這一概念。由此可以看出，保健(功能)食品標(biāo)準(zhǔn)的第一版雖認(rèn)為保健食品與功能食品等同，但是隨后人們逐漸意識到保健食品與功能食品的不同[13]。2011年國家發(fā)展改革委發(fā)布的《食品工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》(發(fā)改產(chǎn)業(yè)〔2011〕3229號)中正式將功能食品列為國家發(fā)展計(jì)劃[15]。2017年國家發(fā)展改革委、工業(yè)和信息化部《關(guān)于促進(jìn)食品工業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》(發(fā)改產(chǎn)業(yè)〔2017〕19號)(以下簡稱指導(dǎo)意見)中明確提出，要深入發(fā)掘地方特色食品和中華傳統(tǒng)食品，開展食品健康功效評價(jià)，加快發(fā)展嬰幼兒配方食品、老年食品和滿足特定人群需求的功能食品，支持發(fā)展養(yǎng)生保健食品，研究開發(fā)功能性蛋白、功能性膳食纖維、功能性糖原、功能性油脂、益生菌類、生物活性肽等保健和健康食品，并開展應(yīng)用示范[16]。2021年南京市召開了第十三屆國際功能食品大會，此次大會由國際功能食品學(xué)會主辦，以探討功能食品領(lǐng)域前沿科技和加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流為宗旨，是國際上有影響力的學(xué)術(shù)盛會[17]。而從目前功能食品的消費(fèi)市場來看，我國的功能食品消費(fèi)市場十分可觀。據(jù)《2020—2026年中國功能性食品行業(yè)市場需求前景及銷售渠道分析報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，我國功能食品市場規(guī)模在2019年已達(dá)到3 585.8億元，且在2020年功能食品行業(yè)產(chǎn)值已突破2 700億元，并保持3年內(nèi)平均增速超過15%的發(fā)展趨勢[18]。

目前世界各國對功能食品雖沒有統(tǒng)一的定義，我國也暫未有相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定功能食品的定義及范圍，但從各國對功能食品的研究及開發(fā)來看，功能食品是一個(gè)大的范圍。不論是含有功能因子的食品，還是所應(yīng)用的食品原料具有特定的功能等均可屬于功能食品的范疇。因此通過閱讀國內(nèi)外功能食品的相關(guān)文獻(xiàn)，本研究認(rèn)為功能食品可概括為是添加營養(yǎng)素、生物活性成分、益生菌或以藥食同源物質(zhì)為原料生產(chǎn)的食用產(chǎn)品。食用功能食品可獲得健康益處，并對特定的人群具有增強(qiáng)機(jī)體防御、改善生理節(jié)律、預(yù)防疾病發(fā)生及促進(jìn)機(jī)體健康等作用[18]。功能食品區(qū)別于一般食品的最根本的標(biāo)志是其獨(dú)特的食用價(jià)值，即通過飲食干預(yù)的方式發(fā)揮維護(hù)和增進(jìn)健康的作用。以下將分別列舉兩類功能食品在ITP防治作用中的研究發(fā)展現(xiàn)狀：添加類功能食品及藥食同源類功能食品。

2 功能食品防治ITP的研究現(xiàn)狀

2.1 以益生菌類添加食品為代表的功能食品防治ITP的研究現(xiàn)狀 根據(jù)功能食品所涵蓋的范圍對以益生菌類添加食品為代表的功能食品在ITP防治過程中所發(fā)揮的作用進(jìn)行總結(jié)，很多研究發(fā)現(xiàn)益生菌類功能食品對ITP的確具有顯著的治療功效。

Wan等[19]認(rèn)為，食品成分中含有作為飲食調(diào)節(jié)劑的益生菌、可攝入的食品成分益生元以及多酚或合生劑(益生菌和益生元的組合)的食品屬于功能食品。黃曉春等[20]曾通過臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)研究益生菌治療難治性原發(fā)ITP的效果。在該項(xiàng)研究中，研究者選取了24例難治性ITP病人，并按照隨機(jī)分組的方式分為益生菌組和對照組，每組12例。對照組病人采取口服環(huán)孢素及達(dá)那唑治療，益生菌組病人則在對照組基礎(chǔ)上口服雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片。研究者通過觀察治療前后病人血小板計(jì)數(shù)、血清T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-12(IL-12)和干擾素-γ(IFN-γ)的變化來判斷益生菌應(yīng)用于難治性ITP的效果。結(jié)果表明，益生菌組病人血小板計(jì)數(shù)及血清CD3+、CD4+和CD25多種細(xì)胞亞群水平均高于對照組，血清炎性因子水平則低于對照組。因此研究者得出結(jié)論，益生菌可以抑制異常的細(xì)胞免疫，提高難治性ITP的治療效果。Guo等[21]的研究表明，ITP病人的血小板減少與輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)之間的失衡有關(guān)，而非黃酮類多酚化合物白藜蘆醇可逆轉(zhuǎn)此種失衡，從而對ITP起到治療效果。研究者收集了ITP病人、健康人群及不同濃度白藜蘆醇治療人群的血液標(biāo)本，對血細(xì)胞進(jìn)行測定，結(jié)果表明白藜蘆醇類多酚化合物確實(shí)可以起到逆轉(zhuǎn)ITP發(fā)展過程中Th17/Treg細(xì)胞失衡的效果，從而減輕ITP病人的血小板破壞癥狀。

益生菌和益生元在疾病防治方面發(fā)揮著很大的作用，不同種類的益生菌或益生元在不同疾病中所起的作用有所不同。益生菌或益生元不僅可在疾病的防治中單獨(dú)發(fā)揮作用，也可用于輔助藥物治療。目前的研究顯示，國外已將益生菌及益生元應(yīng)用于特定維生素缺乏、腸易激惹綜合征、代謝綜合征及相關(guān)疾病等多種疾病的預(yù)防和治療中[22]，但國內(nèi)外在研究ITP發(fā)生、發(fā)展過程中不同種類益生菌/益生元所能發(fā)揮的作用研究還較少，未來仍需進(jìn)行深入研究。

2.2 以黨參為代表的藥食同源類功能食品防治ITP的研究現(xiàn)狀 黨參的發(fā)源地為古潞州[23]，今山西省長治市平順縣[24]，名為潞黨參。一直以來，黨參是山西省道地藥材之一，被收錄于《中國藥典》。2018年我國開始將黨參列入既是食品又是中藥材的物質(zhì)(即食藥物質(zhì))中進(jìn)行管理。2020年國家衛(wèi)生健康委員會和國家市場監(jiān)督管理總局聯(lián)合印發(fā)了《關(guān)于對黨參等9種物質(zhì)開展按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材的物質(zhì)管理試點(diǎn)工作的通知》，這些舉措說明了黨參的重要作用。且黨參作為食藥物質(zhì)，各部位中含有豐富的蛋白質(zhì)、糖類、炔苷[25]等多種功能成分，這些成分屬于2017年指導(dǎo)意見中所提出的未來著重開發(fā)的功能成分，可用于多種功能食品的加工及生產(chǎn)。

此外相關(guān)研究表明，黨參對于多種疾病均具有防治功效。如基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的分子層面進(jìn)行黨參分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)黨參具有多種靶點(diǎn)和多種途徑可用于食管癌等多種疾病的治療中[26]。不僅如此，黨參對于包括ITP在內(nèi)的多種血液病也發(fā)揮著重要的防治作用。如Fleischer等[27]進(jìn)行了一系列中藥輔助治療血液病的研究，結(jié)果顯示中藥在慢性淋巴細(xì)胞白血病、急慢性髓細(xì)胞白血病[28-29]等多種血液病的治療中并不罕見，正確使用中藥可有效提高血液病病人的生存率。Fleischer等[30]的一篇相關(guān)綜述表明，黨參、生地黃、白術(shù)等9種最常用的中藥在造血干細(xì)胞移植前后具有抵抗藥物的不良反應(yīng)、抑制異常免疫、促進(jìn)移植、延長病人生存期等多方面的重要作用，其中黨參便是起著關(guān)鍵作用的一種有效中藥。而且近年來的諸多研究結(jié)果顯示，含黨參的中藥復(fù)方或合劑也展現(xiàn)出對ITP良好的治療效果。

張小亮等[31]研究含有黨參的加味四君子湯對于ITP紫癜小鼠的作用。研究中通過給予ITP小鼠低、中、高不同劑量的加味四君子湯水煎劑，觀察小鼠外周血小板、血小板生成素等多項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果表明，不同劑量的加味四君子湯對于ITP均有干預(yù)作用，血小板計(jì)數(shù)、血小板生成素等多項(xiàng)指標(biāo)均有提高，且以高劑量組小鼠各項(xiàng)指標(biāo)的改變最為明顯。王堅(jiān)等[32]觀察配有黨參的歸脾湯聯(lián)合地塞米松對于ITP病人的療效。該臨床試驗(yàn)中采用隨機(jī)分組的方式將所有病人分為對照組和中藥組，對照組僅給予病人地塞米松治療，中藥組在對照組的基礎(chǔ)上加用了歸脾湯。比較試驗(yàn)結(jié)束后兩組治愈、好轉(zhuǎn)病人的例數(shù)及總有效率的差別，結(jié)果表明中藥組療效優(yōu)于對照組。此外諸多研究表明，含有黨參的其他中藥方劑在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)中對ITP小鼠或病人表現(xiàn)出良好的防治作用，如補(bǔ)氣消癜方、清熱消癜方、益氣養(yǎng)陰止血方、健脾攝血方和健脾益氣攝血顆粒等[33]。

根據(jù)2020年版《中國藥典》第一部，黨參具有健脾益肺、養(yǎng)血生津的功能，可用于主治脾肺氣虛、氣血不足等癥。且黨參作為中醫(yī)藥治療ITP的常用二聯(lián)藥物之一，其常與黃芪相復(fù)配，有著健脾益氣攝血、清熱涼血止血或者活血化瘀的作用[34-35]。這與ITP病人以補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰、清熱涼血、健脾滲濕、活血止血的中醫(yī)治療理論是相符的[36]。而且，相關(guān)研究表明多種單味中藥及其提取物可用于防治ITP，如腫節(jié)風(fēng)、雷公藤、熊膽、青黛、地錦草等，均具有活血消斑或者涼血止血的功效[37]。然而，黨參等中藥在血液病病人防治和康復(fù)中發(fā)揮著強(qiáng)大潛力的數(shù)據(jù)雖正在逐漸增加，但目前所能接觸的有關(guān)黨參的數(shù)據(jù)仍大多為中文。因此，基于以上證據(jù)進(jìn)一步研究黨參對于ITP機(jī)體的止血化瘀效果，并從分子生物學(xué)等多角度出發(fā)探究黨參對于ITP的作用機(jī)制，將有效促進(jìn)黨參作為功能食品在國內(nèi)外的全面發(fā)展。

3 功能食品在疾病防治中的問題及對策

目前，國內(nèi)外對于功能食品用于疾病防治的研究已取得了一定的進(jìn)展，但在功能食品的管理及應(yīng)用方面仍存在一些問題。①功能食品在不同國家和不同地區(qū)的概念尚未完全統(tǒng)一，且不同組織和團(tuán)隊(duì)研究功能食品的側(cè)重內(nèi)容也有所不同；②我國尚無國家政策和標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定功能食品的概念、涵蓋種類及應(yīng)用范圍；③我國尚未形成標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的功能食品疾病防治體系，也未組建專業(yè)的人才隊(duì)伍。因此，考慮到功能食品在疾病防治中的重要作用以及功能食品在我國所表現(xiàn)出的巨大發(fā)展前景[38-39]，我們亟須采取應(yīng)對策略來解決以上問題。首先，加強(qiáng)國內(nèi)功能食品學(xué)術(shù)交流與合作，將有利于全球功能食品的管理及應(yīng)用逐漸趨于標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一化。其次，我國亟須制定功能食品相關(guān)法律法規(guī)和國家政策，從而使我國功能食品的研究和應(yīng)用得到保障，且符合社會發(fā)展需求。不僅如此，我國應(yīng)該致力于形成全面規(guī)范化的功能食品疾病防治體系和人才隊(duì)伍，從而使各類功能食品發(fā)揮出重要作用，使其更加可靠地成為疾病防治的新手段。

4 小結(jié)

本文對國內(nèi)外功能食品的興起和發(fā)展進(jìn)行了總結(jié)，并對活性成分添加類和藥食同源類為代表的功能食品防治ITP的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，以益生菌/益生元和黨參對于ITP的防治最為典型。此外，本文對目前功能食品發(fā)展和應(yīng)用中存在的問題進(jìn)行了總結(jié)，并提出解決措施。通過研究大量文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)益生菌添加類食品在ITP的防治中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也存在一定的局限性。如僅補(bǔ)充特定益生菌或過量補(bǔ)充益生菌均易導(dǎo)致腸道菌群多樣性失衡[40]，從而引起相關(guān)疾病的發(fā)生，而以黨參為代表的藥食同源功能食品在ITP防治中并無顯著限制。因此，在未來本課題組將進(jìn)一步探究黨參對于ITP的效果，并采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、組學(xué)及生信分析學(xué)等多門學(xué)科深入研究其作用機(jī)制，以期為黨參等功能食品應(yīng)用于ITP治療提供更多的證據(jù)。