溫小雨，孫玉浩，李卓嫻，夏 猛

（廣西中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，廣西南寧 530000）

近年來研究發(fā)現(xiàn)全球范圍內抑郁癥患病率為20%，其發(fā)病具有普遍化與年輕化的特點，抑郁癥健康問題也逐漸發(fā)展成為了我國社會最大的醫(yī)療負擔之一，不利于社會的穩(wěn)定發(fā)展［1］。抑郁癥作為常見的心理與精神類疾病，逐年升高的自殺率嚴重影響我國居民的身心健康和社會安定，患者自殺的原因主要與得知患病所出現(xiàn)的極度悲傷、沮喪、焦慮情緒有關［2，3］。根據(jù)抑郁癥的臨床癥狀表現(xiàn)，可將其歸屬為中醫(yī)學“情志病”“郁證”的范疇，而中醫(yī)藥治療的核心是辯證論治［4］，通過抓住疾病的病因病機進行辯證施治。針對疾病的證候醫(yī)學研究，中醫(yī)學在治療“情志病”上發(fā)揮了許多優(yōu)點，同時積累了豐富經(jīng)驗。隨著中醫(yī)基礎醫(yī)學的發(fā)展，對于抑郁癥的基礎研究日益升入，符合中醫(yī)證候的抑郁癥模型成為了矚目的研究熱點，“病”“證”結合的研究也涉及了多個方面，構建貼合中醫(yī)學證候的動物模型，在形成西醫(yī)的疾病特點上兼顧中醫(yī)的證候特征，為我們更客觀地認識疾病提供重要的依據(jù)［5］。肝郁脾虛型抑郁癥是目前單向抑郁癥患者發(fā)病的主要常見證型，其主要病機為肝失疏泄、脾失健運、氣血失調，在情志抑郁的基礎上容易出現(xiàn)少氣懶言、不欲飲食、腹瀉等癥狀［6］。因此在構建單一的抑郁癥大、小鼠動物模型基礎上，有必要結合多種手段模擬人類發(fā)病證型特點及探討誘導發(fā)病原理，達到證候動物模型的穩(wěn)定性與可靠性［7］。由此可見，該動物模型的建立完善且廣泛推廣運用，將有效服務于中醫(yī)藥抗抑郁藥物的新藥開發(fā)。目前傳統(tǒng)的造模方式通過慢性應激刺激（CUMS）、慢性束縛應激（CRS）、懸（夾）尾等方式并未能充分體現(xiàn)中醫(yī)的證候特點，不同品系間的動物造模結果仍然存在較大差異。另外有學者提出懸尾實驗模型貼合中醫(yī)肝郁氣滯型，利血平誘導模型則是心脾兩虛型，科學客觀地建立和檢驗證候模型是進行中醫(yī)藥郁證研究的關鍵所在。現(xiàn)對適用于抑郁癥模型構建的不同品系的大、小鼠特點研究進行如下綜述，為進一步開發(fā)出符合證型的抑郁癥大、小鼠模型提供依據(jù)。

2 肝郁脾虛抑郁癥證候鼠類模型

嚙齒類動物具有與人類親緣關系相近的優(yōu)勢，因此在諸多實驗中能夠穩(wěn)定的充當監(jiān)測指標的研究對象。在動物證候模型的構建中，相關檢測標準也能符合中醫(yī)學證候特征的體現(xiàn)。此外，不同品系的大、小鼠因為具有明顯特征差異，因而在對抑郁癥造模方式選用時有不同要求與注意要點?；谛袨閷W、內分泌代謝、遺傳學、社會心理水平中存在的較大差異，考慮到合理匹配實驗動物類型、制定相關監(jiān)測標準、抑郁造模方法的準確性是有效與科學地評估抑郁動物模型的關鍵所在。故恰當選擇成熟與可靠的實驗動物模型能夠更好地達到實驗效果與實驗數(shù)據(jù)的可靠性。由此可見，在使用大、小鼠作為研究對象時，詳細區(qū)分不同特點的品系種類能夠更貼合實驗，更好地服務研究人員，最大可能地減少實驗中存在的差異，確保實驗數(shù)據(jù)的科學性。

2.1 不同品系小鼠抑郁癥模型

不同品系的小鼠有其獨特的表型，是目前疾病研究中應用最廣的動物模型，具有體積小、價格低廉、可從互聯(lián)網(wǎng)免費獲取基因組測序圖譜、方便采取基因工程技術誘導小鼠模型建立等無可比擬的優(yōu)勢［8］。其中C57BL/6 小鼠作為抑郁癥小鼠模型中的出色品系，表現(xiàn)出個體差異小、穩(wěn)定性高的特點，是普遍認為可首選作為制作應激類模型的鼠類品系［9］。最普遍的不分品系的常見小鼠抑郁造模方式是經(jīng)典抑郁模型之一的慢性應激刺激（CUMS），其中當小鼠懸尾時，為克服不正常體位而掙扎活動失敗會產(chǎn)生類似行為絕望的靜止行為，以上方法雖符合抑郁癥發(fā)病的病因病機且更接近于人類，但具有難以持續(xù)維持抑郁發(fā)病狀態(tài)，不利于長久證型的抑郁癥研究［10，11］。對此掌握不同品系的小鼠特點和優(yōu)勢能夠有助于挑選適當?shù)脑炷７绞剑_到構建長期且穩(wěn)定的具備有中醫(yī)證型的抑郁癥小鼠模型，極大可能地保障了實驗研究的科學性。目前國內外常見用于抑郁癥研究的小鼠模型還有昆明種KM 小鼠模型、BALB/C 小鼠、ICR 小鼠及不分品系的FST、TST、CUMS、CRS 小鼠模型，以下內容將對不同品系的小鼠特點與相關研究結果進行羅列。

2.1.1 國內昆明種KM 小鼠模型 張中啟［12］提到使用國內昆明種（KM）小鼠造模時受到造模時間的影響，小鼠在4～9 月份時強迫性游泳期間的不動時間值高，其原因可能是受到動物的生物鐘與生物周期的影響。雖然KM 小鼠比Wistar 大鼠存在更大的個體差異，但從實驗方法發(fā)現(xiàn)，使用KM 小鼠只需一次實驗便可達到觀察效果，其藥量使用與費用花銷對造模影響明顯低于眾多大鼠。所以，在設計強迫性游泳法研究藥物的抗抑郁作用時，應首選KM 小鼠，因其個體行為差異明顯，具有不顯著對比差異更易于實驗研究。研究中又發(fā)現(xiàn)在進行CUMS 造模干預后的3 周中檢測出KM 小鼠海馬中miRNA-132和miRNA-134 水平等多種miRNA 的變化與抑郁癥密切相關。同時有研究報道認為，在精神疾病患者的腦內海馬中也存在miRNAs 水平異常，可能原因是miRNA-132 能夠明顯抑制人體內腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的基因表達，從而誘導精神疾病的發(fā) 生［13，14］。近 期 研 究 表 明，在 雌 雄KM 小 鼠 中 采 用CUMS 造模，雌性KM 小鼠除了出現(xiàn)情緒應激變化，還會引起相關的生殖功能減退，對于觀察不同性別的精神差異實驗，表現(xiàn)具有有效性、可操作性和可重復性更強的特點，同時在研究復方藥效學評價時，高架十字迷宮實驗中推薦重測信度相對較好的雄性昆明小鼠［15，16］。

2.1.2 BALB/C 小鼠抑郁模型 小鼠作為實驗對象，具有適合抑郁建模的敏感性、有效性、可靠性，能夠極大程度地提供可行性實驗參考與制定相關標準。在同等飼養(yǎng)條件下，個體質量相近的KM 小鼠和BALB/C 小鼠這兩種不同品系的小鼠，在不同水溫、晝夜節(jié)律改變的環(huán)境中強迫游泳行為出現(xiàn)變化差異［17］。同時，昆明小鼠白天的不動時間明顯少于BALB/C 小鼠的不動時間，且BALB/C 小鼠夜間的不動時間比白天短。進一步研究又發(fā)現(xiàn)BALB/C小鼠的陽性結果數(shù)明顯多于KM 小鼠，小鼠性別影響程度不高。最終總結出，該類型小鼠在22 ℃水溫中更容易產(chǎn)生抑郁樣行為，且進行慢性不可預知應激（CUMS）和皮下注射皮質酮時，BALB/C 品系小鼠還出現(xiàn)顯著而穩(wěn)定的氣虛樣證候，同時在社交挫敗應激實驗后該品系小鼠也會出現(xiàn)氣虛樣證候［18，19］。束縛加噪聲應激5 d 能夠明顯使小鼠強迫游泳靜止時間延長，BALB/C 小鼠是常用的近交系小鼠品系，其較低的社會性能較好地復制人類的一些心身疾病模型，更符合證候特點［20］。

2.1.3 雄性C57BL/6 小鼠抑郁癥模型 C57BL/6品系小鼠因其是通過早期母嬰分離，適合用于斷乳后持續(xù)慢性應激構建新型長時程抑郁LTD 模型，該模型與傳統(tǒng)CUMS、ELS 小鼠相比，能更長期且穩(wěn)定地表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)，有利于行為學研究。在組織切片顯示中，LTD 小鼠海馬CA1 區(qū)和CA3 區(qū)皆能呈現(xiàn)出明顯的退行性變性。李亮萍等［21］提出C57BL/6 小鼠在急性應激的情況下，觀察曠場實驗結果中發(fā)現(xiàn)該品系小鼠比其余小鼠更容易表現(xiàn)出抑郁樣行為，推測行為學表現(xiàn)可能被遺傳因素所影響，對于研究遺傳類的精神疾病可首選C57BL/6 小鼠。C57BL/6 小鼠還具有能夠長久維持抑郁樣行為，明顯表現(xiàn)出長期的心理應激狀態(tài)，因此適用于研究模擬抑郁狀態(tài)長期的變化與差異［22，23］。此外，相關研究指出C57BL/6 小鼠進行CUMS 造模后，在體重、糖水偏好、曠場與垂直運動檢測指標均表現(xiàn)出顯著敏感性，因而認為C57BL/6 小鼠適用于作為通過傳統(tǒng)CUMS 手段造模構建的抑郁癥動物模型［24］。而基于C57BL/6 小鼠的自發(fā)活動量低、對新奇環(huán)境的探索能力差的特點，在行為絕望上更易于形成該狀態(tài)。綜上所述，該品系小鼠不僅可作為慢急性應激抑郁模型，還具備成為多種形式應激造模的潛力。

2.1.4 ICR 小鼠抑郁模型 李騰飛等［25］對ICR 和KM 小鼠等進行曠場實驗，發(fā)現(xiàn)其總動態(tài)距離、運動速度和運動時間明顯要高于C57BL/6 小鼠，且在站立次數(shù)中，ICR 小鼠也比C57BL/6 小鼠更具有顯著性差異。ICR 小鼠在群體內存在的個體差異與某些位點上的多態(tài)性較為符合遠交群實驗動物的特點，在慢性束縛應激下ICR 小鼠的體重增長速度呈下降趨勢，曠場實驗中的活動距離、垂直站立次數(shù)和理毛次數(shù)均明顯減少。當ICR 小鼠出現(xiàn)潛伏期縮短時，原穿越次數(shù)和原平臺象限時間比率明顯提高。實驗證明慢性束縛應激能引起ICR 小鼠抑郁樣行為表現(xiàn)，但對ICR 小鼠的空間學習記憶能力卻有促進作用［26］。成纖維細胞生長因子能影響神經(jīng)元的生長分化調節(jié)病情發(fā)生，F(xiàn)GF2 在抑郁患者的大腦皮層、海馬及小腦等部位的含量降低，而FGF9含量則明顯上調［27］，F(xiàn)GF2/FGF9 可以調節(jié)抑郁的發(fā)生。大鼠腦內注射脂多糖會使FGF2 含量升高，進而可改善大鼠抑郁樣行為，而ICR 小鼠腦室注射FGF9 則會使其出現(xiàn)抑郁樣行為［28］。

2.1.5 不分品系的FST、TST、CUMS、CRS 小鼠模型 目前抑郁動物造模方式中，F(xiàn)ST 造模是1977 年Porsolt 等［29］構建的一類較成熟的小鼠抑郁癥模型，具有成本低、簡便性、高效性、可靠性的優(yōu)點，使用抗抑郁藥治療時均有明顯作用，因而廣泛用于抗抑郁藥的初篩或對其他抑郁模型動物行為改變的評價。但該方法只能通過影響小鼠外在行為的變化了解其抑郁狀態(tài)，難以體現(xiàn)出抑郁癥患者的一些內在核心癥狀的變化，因此又研發(fā)了一種小鼠懸尾實驗（TST）。該實驗由Steru 等在1985 年首次提出，TST 具有簡單、快速、敏感等特點。王嘉南等［30］認為TST 在構建抑郁模型時可與FST 聯(lián)合使用，同時用于對抗抑郁藥物的快速初篩和對其他抑郁模型動物行為改變的評價。該類型造模的小鼠對成本節(jié)約與時效上具有明顯優(yōu)勢，因此目前也受到廣泛運用。慢性束縛應激（CRS）與慢性溫和不可預刺激（CUMS）是目前抑郁動物模型常用的造模方法，CUMS 造模方式較CRS 造模方式溫和，CRS 通常是單因素應激源，CUMS 則是多因素應激源［31］。CUMS 模型小鼠在實驗中與CRS 模型小鼠相比，強迫游泳與曠場實驗中活動距離下降明顯、靜止時間長，且活動次數(shù)明顯降低，小鼠海馬中的FGF2 含量顯著減少，認為CUMS 模型小鼠比CRS 模型小鼠的抑郁傾向和中樞神經(jīng)抑制效果更佳［32］。

2.2 不同品系大鼠抑郁癥模型

在抑郁癥造模實驗中，大鼠的體重變化和行為學觀測數(shù)據(jù)是極具有參考性評價抗抑郁效果的敏感指標［33］。在慢性強迫水游泳實驗中，會相應地引起大鼠海馬糖皮質激素水平升高，導致腦內5-HT和DA 的數(shù)量增加，活性增強，從而出現(xiàn)大鼠的體質量增長和攝食率顯著降低。因此，相對與小鼠而言，大鼠更具有研究價值與意義［34］。其中大鼠中最具有代表性的是SD 大鼠和Wistar 大鼠，兩者作為遠交系封閉群白色大鼠，是國內外學習記憶損傷相關臨床實驗研究與機制研究的首選對象，能夠更好地模擬了現(xiàn)代社會中人們面臨壓力下產(chǎn)生抑郁的疾病狀態(tài)。此外，兩品系大鼠在研究慢性束縛應激引起的外周作用中表現(xiàn)一致。然而，SD 大鼠的非空間學習記憶能力的損傷更顯著［35，36］。除了以上兩種品系的常見大鼠模型，在抑郁癥研究中尚有WKY、FH/Wjd 等不同品系的大鼠作為研究對象，但作為中醫(yī)證候研究對象可能稍遜于SD 大鼠和Wistar 大鼠。

2.2.1 肝郁脾虛型抑郁癥SD 大鼠模型 通過缺血性腦卒中的應激誘導方式進行抑郁癥造模，對大鼠的機體無明顯損傷性刺激，與人類罹患抑郁癥疾病過程相似，其原理通過反復進行同一種應激使動物對應激產(chǎn)生適應導致CIS 模型大鼠由憤怒狀態(tài)肝氣郁結轉化為抑郁狀態(tài)，且逐漸有氣虛乏力、神情疲憊、大便稀溏等脾虛癥狀的出現(xiàn)，符合“肝木乘土”的中醫(yī)機理，因此本模型廣受中醫(yī)界證候研究人員的認可［37］。陳曉梅等［38］使用足底電擊、冰水游泳、24 h 禁水、24 h 禁食、束縛（4 h）、夾尾（2 min）、交換合籠對象等方式，每天不定時隨機安排一種刺激，建造慢性不可預測應激模型。在外界應激的同時，中醫(yī)理論認為抑郁癥的發(fā)生主要原因為肝郁，結合行為學、大鼠進食量、排便情況及重量等一般形態(tài)變化，判斷其與中醫(yī)證候中食欲降低、痞滿、困乏、大便稀溏等脾虛日久的癥狀相符。楊力凝［39］在進行慢性社會挫敗應激（CSDS）造模時發(fā)現(xiàn)SD 大鼠造模后在體重增長減慢、糖水偏好降低、強迫游泳中均存在統(tǒng)計學差異，而曠場實驗與高架實驗的進入開/閉臂次數(shù)和時間無統(tǒng)計學差異，提示SD 大鼠因具有明顯的抑郁樣特征，同時焦慮樣表現(xiàn)不明顯，能夠確保動物造模后出現(xiàn)與抑郁癥患者更貼合病情表現(xiàn)的特征，更好地作為抑郁疾病研究的研究模型。

2.2.2 Wistar 雄性抑郁大鼠模型 使用慢性不可預知應激實驗對Wistar 雄性大鼠進行21 d 造模后，對其進行強迫游泳試驗、曠場實驗檢測。造模則使用4 ℃冰水游泳、明暗顛倒24 h、禁食水24 h、夾尾3 min、電擊足底5 s、潮濕墊料10 h 等方式。在氯胺酮注射前、后1 h、2 h、6 h、1 d、4 d 及7 d 分別進行曠場試驗，觀察并記錄大鼠水平活動及垂直運動次數(shù)。通過CUMS 構建抑郁Wistar 大鼠模型，檢測抑郁組大鼠海馬組織中NF-κB 信號通路活性呈顯著升高趨勢，同時海馬DG 區(qū)、CA1 區(qū)、CA3 區(qū)結構正常的神經(jīng)元數(shù)量下降［40］。Wistar 大鼠在肝郁脾虛、肝郁、脾虛的狀態(tài)下均會呈現(xiàn)不同程度的血液高黏狀態(tài)，而肝郁模型大鼠血液高黏狀態(tài)主要與血液中的血小板及其他大分子成分的變化有關，脾虛與肝郁脾虛證大鼠血液黏度升高與紅細胞自身流變性質變化及血小板有關，該研究對中醫(yī)學研究“氣滯血瘀”、“氣行血行”有重要指導意義［41］。有學者認為，在中醫(yī)學中，“氣行則血行”符合現(xiàn)代醫(yī)學認為的氣的充沛能推動血的運行，預防血液的異常凝滯。

2.2.3 抑郁癥WKY 大鼠模型 Wistar Kyoto（WKY）大鼠是Wistar 大鼠品種的近交系，具有高水平的內源性抑郁樣行為特點［42］。WKY 鼠于1963 年由Okamoto 等人發(fā)現(xiàn)，并由Paré WP 驗證作為一種抑郁模型實驗動物，WKY 大鼠在造模過程中容易出現(xiàn)習得性無助、強迫水游泳實驗中靜止絕望水平非常高、持續(xù)時間長，而在曠場實驗中也出現(xiàn)活動距離短和較低等特征。同時研究表明在不同品系的大鼠大腦海馬和杏仁核基因表達分析發(fā)現(xiàn)，WKY 大鼠與慢性應激抑郁Wistar 大鼠的分子機制具有差異性，這提示W(wǎng)KY 大鼠不同的分子機制有望成為研究新型藥物的目標［43，44］。WKY 大鼠雖作為基因變異的應激敏感Wistar 大鼠，更容易在強迫游泳實驗中出現(xiàn)靜止時間增加、快感缺失等抑郁樣行為，并且海馬與前額葉皮層中樹突棘密度明顯下降，但由于對應激的高反應性以及HPA 軸的異常調節(jié)，可能會更容易出現(xiàn)焦慮型精神疾病，因而研究者大多將其運用于焦慮疾病研究［45，46］。

2.2.4 FH/Wjd 大鼠模型 FH/Wjd（Fawn-Hooded）大鼠是Wistar 大鼠近親繁殖到第19 代的近交系大鼠，具有5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）差異變化表現(xiàn)明顯、行為絕望明顯等特征，且其抑郁特性已得到明確，是一種理想的抑郁癥的動物模型［47，48］。既 往 研 究 發(fā) 現(xiàn)，F(xiàn)H/Wjd 大 鼠 在 強 迫 游 泳實驗中靜止時長明顯，糖水偏愛程度較SD 大鼠低，而水迷宮中逃避潛伏期較長，顯著具有快感缺失、學習記憶低、疲勞耐力差、行為絕望等抑郁特性［49］。熊庭旺等［50］證實FH/Wjd 大鼠具有明顯的焦慮行為和高活動性的機制可能與DA、5-HT 含量低下、代謝亢進，HPA 軸亢進導致的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關，其機制明確的特點作為抑郁癥研究對象，也具有更值得信賴的特點。

2.2.5 不分品系FSL 和CUMS 大鼠抑郁模型

Overstreet 和Wegener 率 先 提 出FSL 大 鼠 模 型，但隨后發(fā)現(xiàn)該模型動物表現(xiàn)出快動眼睡眠延長，并且在強迫水游泳中靜止時間延長，而這些行為改變可被抗抑郁藥物所逆轉。同時，兩人發(fā)現(xiàn)抗抑郁用藥治療后14 d，F(xiàn)SL 大鼠出現(xiàn)抗抑郁藥樣行為。FSL 大鼠很顯著的一個特征是對很多種藥理機制不同的藥物都非常敏感。因此FSL 大鼠可以作為抑郁癥的基因動物模型［51］。大腦中BDNF 神經(jīng)營養(yǎng)因子的含量在抑郁癥發(fā)病中起至關重要的作用，造模后的CUMS模型大鼠腦內會出現(xiàn)BDNF 下降的趨勢。Dandekar等［52］發(fā)現(xiàn)模型大鼠海馬、腦脊液內中BDNF 含量顯著下降，同時研究指出CUMS 造模后大鼠海馬中白介素家族IL-2、IL-5、IL-7 等的含量明顯增多。但是CUMS 模型大鼠表現(xiàn)出腸道代謝的異常，糞便代謝中丁酸、直腸內丙酸鈉出現(xiàn)失調的情況［53］。

3 討論

抑郁癥屬在中醫(yī)學中屬于“郁證”疾病范疇，主要原因及發(fā)病機制是由肝、心、脾三臟受累及氣血失調誘發(fā)情志異常。目前大多選用環(huán)境應激造模方法及相應的行為學測定作為經(jīng)典的動物抑郁癥模型之一［54］。通過文獻檢索與數(shù)據(jù)收集，筆者發(fā)現(xiàn)除了慢性應激模型之外，還有獲得性無助模型、慢性社會失敗模型、單一物理應激模型、慢性強迫游泳應激，利血平、脂多糖、糖皮質激素誘導造模、手術造模與基因敲除等手段［55］。通過對目前使用的不同品系的大小鼠造模，分析其行為學實驗、糖水消耗實驗、體重變化等方面差異及優(yōu)劣，探討最適用于符合證候的抑郁癥模型的小鼠造模品系。使用關鍵詞“小鼠”或“大鼠”加上“抑郁”、“模型”檢索近十年CNKI 上的抑郁研究論文，涉及小鼠模型使用實驗研究文獻共793 篇，大鼠則為1 401 篇。推測大鼠在抑郁模型實驗研究上的使用頻率比小鼠高，同時趙謙等［56］認為大鼠CUMS 模型所致的疾病發(fā)生和表現(xiàn)形式，更能模擬人類的抑郁癥狀及一系列人類抑郁后引起的生化改變，情緒障礙藥物的有效性能夠充分反映，即符合情緒障礙動物模型表面效度、結構效度和預測效度的評價標準，因此在抑郁癥研究領域被廣泛使用。

由于缺乏貼合肝郁脾虛證候的動物模型的規(guī)范化標準，為嘗試解決該問題，孫曉倩等［57］根據(jù)在人類疾病中，肝郁脾虛的發(fā)生多有脅肋脹痛、腹脹、食少納呆、便溏、舌淡紅或舌淡等特點，通過觀察模型動物的形態(tài)，如：精神狀態(tài)、舌、眼睛、尾部瘀斑、飲食、糞便、毛發(fā)等差異，制定符合證候的動物模型的評分表，能夠在動物造模時更加準確地把握中醫(yī)證候。證候的認識是中醫(yī)辨證論治的核心，在動物實驗研究中，證候模型的建立是研究中醫(yī)學藥物物質基礎的關鍵，僅僅依靠證候評分表進行檢驗證候模型的成功與否，尚不能確鑿地證明造模方式的可靠性，因此目前對證候模型建立及檢驗的研究仍需進一步完善［58］。

4 展望

根據(jù)以上內容，在檢索相關文獻總結發(fā)現(xiàn)，近現(xiàn)代國內外的抑郁癥動物模型造模方式主要以應激性造模、藥物造模、手術造模、基因敲除等作為常見手段［59，60］。抑郁動物模型的建立對抑郁癥的發(fā)病機制研究具有重要意義，采用單胺類神經(jīng)遞質作為模型評價的唯一標準，缺乏中醫(yī)四診合參和病證結合辨證思路，不利于構建合格的實驗動物模型。符合課題研究需要挑選更具有相應證候的動物模型，能夠達到把握不同品系動物的優(yōu)點，從而準確選擇出貼合課題研究目的的模型動物品系，采用正確的造模方式，配合更加貼切證候的評分與診斷標準，才能提高實驗質量，更好地完成實驗動物模型構建。筆者認為，想要長期穩(wěn)定地模擬抑郁情緒且能夠更好地達到抑郁癥證候研究與證型研究的實驗目的，可使用CUMS 造模方式以Wistar 大鼠或SD雄性大鼠進行造模。隨著分子生物學技術在心理疾病與精神醫(yī)學領域中的廣泛應用，基于基因科學的新技術、新方法、新思路從生物學、遺傳學等各角度達到模擬抑郁癥疾病狀態(tài)的體現(xiàn)［60］。證候是中醫(yī)辨證論治中的核心要點，病證結合的研究模式也逐漸發(fā)展成為中醫(yī)研究的主流，由于中醫(yī)強調整體觀念，除了制定相關的證候積分評分標準，還可以考慮使用以代謝組學、蛋白組學、基因組學為代表的具備整體性與證型的研究理念高度一致的現(xiàn)代系統(tǒng)生物學手段，試圖從“宏觀”至“微觀”，以證候的生物學物質基礎全面而精確地確保中醫(yī)證型動物模型的構建［61］。雖然目前的大小鼠品系模型所具有的特點能滿足筆者大部分的實驗要求，但是筆者依舊需要努力研究與開發(fā)新的抑郁癥動物模型，達到構建出高度貼合中醫(yī)藥證型研究標準的動物模型，規(guī)范化實驗動物造模方式，為未來深入研究中醫(yī)發(fā)病機制和證候研究提供更有價值研究思路。

作者貢獻度說明：

溫小雨：負責執(zhí)筆撰寫文章；孫玉浩：文獻檢索收集、校對；李卓嫻：協(xié)助負責文章修改工作；夏猛：負責文章大綱敲定與修正。

所有作者聲明不存在利益沖突關系。