王延鈺 孫玉今

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中較特殊的一種病理亞型，其雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor-2，HER-2）表達(dá)均為陰性[1]。TNBC 的發(fā)病年齡相對較小，好發(fā)于絕經(jīng)前女性，與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 是最具有侵襲性的亞型，且易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，占所有乳腺癌的10%～20%[2-3]。現(xiàn)階段，影像學(xué)檢查已經(jīng)成為乳腺癌檢查中的重要檢查方法，通過超聲、鉬靶X 線、磁共振成像等影像學(xué)技術(shù)可以增加對TNBC 的診斷率，由于TNBC 的預(yù)后較其他的乳腺癌亞型差，對內(nèi)分泌及靶向治療效果不佳，因此分子影像學(xué)對TNBC 的治療有著重要的作用及意義，可對TNBC 的發(fā)展進(jìn)行研究。

1 三陰性乳腺癌的超聲表現(xiàn)

由于超聲診斷技術(shù)是一種無創(chuàng)、無輻射、快速、可重復(fù)檢查的影像學(xué)診斷方法，臨床上常作為乳腺癌的術(shù)前篩查、檢查及診斷的首選，對于年齡小于30 歲的婦女和孕婦而言，超聲檢查更是作為乳腺檢查的首選[4]。超聲圖像中腫塊形態(tài)、大小可以直接反應(yīng)乳腺腫瘤的影像學(xué)特征，而TNBC 的影像學(xué)特征與良性腫塊相似，缺乏典型乳腺癌的惡性征象。典型的乳腺癌超聲表現(xiàn)為強(qiáng)回聲暈、后方回聲衰減，以邊界較模糊、邊緣呈毛刺樣的形態(tài)不規(guī)則腫塊，并伴微小鈣化多見，腫塊內(nèi)部血流可為少血流或多血流，較大腫塊者往往血流豐富[5-7]。而超聲下TNBC 形態(tài)多為較規(guī)則的圓形或橢圓形腫塊，腫塊體積較大，直徑多數(shù)≥2 cm，這可能與TNBC 的異型性高，細(xì)胞分裂旺盛，病灶在短時間內(nèi)快速生長有關(guān)，導(dǎo)致腫塊較大；腫塊多呈形態(tài)規(guī)整、邊界清晰的圓形或橢圓形，三陰性乳腺癌腫塊的形態(tài)規(guī)整可能與其激素受體表達(dá)陰性有關(guān)，其非浸潤性生長迅速的特征可能是造成邊界清晰的主要原因；腫塊內(nèi)部多為不均質(zhì)低回聲，后方回聲增強(qiáng)，少見邊緣毛刺征及高回聲暈[8-10]；由于TNBC的血流豐富，血流分級（Ⅱ～Ⅲ級）比率較高，且多為無鈣化灶，形態(tài)與良性腫塊相似，容易誤診。尤其是年輕女性的TNBC 超聲聲像圖特征與乳腺纖維腺瘤類似。

2 三陰性乳腺癌的鉬靶X 線表現(xiàn)

乳腺鉬靶X 線檢查具有操作簡便、費(fèi)用低及成像快等優(yōu)點(diǎn)，是目前篩查乳腺癌疾病，提高乳腺癌檢出率的影像學(xué)手段[11]。鉬靶X線診斷對發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊、鈣化及腫塊邊緣有一定價值，且鉬靶X 線的密度分辨率高、對腺體內(nèi)微小鈣化顯示率更靈敏[12]。鉬靶X 線下TNBC 腫塊形態(tài)不規(guī)則，主要表現(xiàn)多呈圓形、橢圓形或分葉狀的腫塊，邊緣毛刺及微鈣化較為少見，腫塊多呈不對稱致密影和腺體結(jié)構(gòu)紊亂[13-14]。雖然鉬靶X 線檢查對鈣化的檢出有顯著優(yōu)勢，但仍亦造成漏診，這可能與乳腺的致密程度及病灶的位置有關(guān)，如果乳腺的腺體致密，腫塊位于較深的位置，則不易發(fā)現(xiàn)腫塊。

3 三陰性乳腺癌的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)

雖然超聲和鉬靶X 線對TNBC 的診斷，具有重要的意義。當(dāng)乳腺的腺體呈致密型時，鉬靶難以顯示病灶，MRI 具有較高的軟組織分辨力、成像方法多樣、能多方面綜合分析乳腺癌，對惡性腫瘤的診斷準(zhǔn)確性高，且敏感性更高，已成為乳腺癌的常用檢查方法[15-16]。目前的掃描方法包括：MRI 平掃、動態(tài)增強(qiáng)掃描（dynamic contrast enhanced-MRI，DCE-MRI）及彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）等，能夠顯示乳腺惡性病灶所特有的征象，診斷準(zhǔn)確率較高，因此MRI 是目前TNBC 檢查的主要影像學(xué)手段。

3.1 MRI 平掃

病灶多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)整、邊界清晰，T1WI 表現(xiàn)為低、中等信號，TNBC 的腫瘤生長較為迅速，易發(fā)生壞死、組織纖維化伴淋巴細(xì)胞浸潤，更具侵襲性，因此，腫瘤在T2WI 中往往傾向于更高信號[17-18]。

3.2 動態(tài)對比增強(qiáng)MRI

DCE-MRI 檢查能清晰地顯示病變部位，并通過血流動力學(xué)及微循環(huán)改變等特征顯示腫瘤與正常乳腺組織的血管分布情況，其不均勻強(qiáng)化鑒別三陰性乳腺癌的特異度較高。在整個動態(tài)增強(qiáng)過程中，時間-信號曲線（time-intensity curve，TIC）可通過動態(tài)增強(qiáng)的參數(shù)來反映腫塊信號的變化，這與血液流出、血管分布、血流灌注等多種因素有關(guān)。在整個動態(tài)增強(qiáng)過程中，TIC 反映病變信號強(qiáng)度的變化，與血液流出及血流灌注等多種因素有關(guān)。在TIC 曲線特征對比中，TNBC 組以Ⅲ型為主。Ⅰ型為漸進(jìn)型（上升型），此型的病變信號強(qiáng)度呈緩慢持續(xù)增強(qiáng)；Ⅱ型為平臺型，動態(tài)早期信號強(qiáng)度即可達(dá)到最高峰，而延遲期信號的強(qiáng)度幾乎沒有明顯變化或者出現(xiàn)一定的下降，Ⅲ型為流出型，動脈早期的強(qiáng)化較為明顯，信號強(qiáng)度到達(dá)峰值后即出現(xiàn)快速下降。通常情況下Ⅲ型多以惡性為主，Ⅰ型代表良性，而Ⅱ型則介于兩者間。有研究表明，TNBC 由于惡性程度較高，因此TIC曲線是以Ⅲ型為主[19]。TNBC 的強(qiáng)化多表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，強(qiáng)化方式多從病灶的邊緣強(qiáng)化逐漸向中心滲透、充填，呈向心樣強(qiáng)化[20-22]。相關(guān)文獻(xiàn)報道，TNBC 患者呈現(xiàn)環(huán)形強(qiáng)化是由于腫瘤邊緣的微血管密度較中心高，并且病灶中心往往會出現(xiàn)壞死和纖維化，血管內(nèi)皮生長因子可促進(jìn)腫塊邊緣的新生血管形成，使腫塊更易表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化，因此環(huán)形強(qiáng)化高度提示TNBC 的可能[23]。

3.3 彌散加權(quán)成像

DWI 是使MRI 對人體的研究深入到細(xì)胞水平、利用水分子在正常乳腺組織與惡性腫瘤擴(kuò)散運(yùn)動的不同來成像的技術(shù)。理論上，DWI 上組織信號的衰減是由于水分子的擴(kuò)散運(yùn)動，可通過表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來反映腫塊內(nèi)水分子的運(yùn)動狀態(tài)。由于水分子的運(yùn)動在惡性腫瘤中會受到限制，會造成組織信號的衰減，降低表觀擴(kuò)散系數(shù)[24]。所以，TNBC 的惡性程度越高，侵襲性越強(qiáng)，增值越旺盛，腫瘤細(xì)胞的數(shù)目越多，細(xì)胞間隙變小，水分子擴(kuò)散程度受限，ADC 值減低。但由于TNBC 腫瘤細(xì)胞內(nèi)部更易出現(xiàn)壞死，水分子擴(kuò)散相對不受限，ADC 值相對較高[25]。根據(jù)TNBC 的DWI 呈高信號，而ADC 值相對較高的特點(diǎn)，用ADC 值鑒別TNBC 與非TNBC 有較高的特異性，也可用于監(jiān)測TNBC 患者的治療狀況。DWI 及ADC 值的特點(diǎn)是不需要造影劑的影像學(xué)技術(shù)，對乳腺癌的檢出率較快速。同時，DWI 能檢測到惡性腫瘤的病理變化，還可以檢測淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。

4 三陰性乳腺癌的CT 表現(xiàn)

CT 作為計算機(jī)斷層掃描技術(shù)，CT 的空間分辨率及密度分辨率較高，能清楚地顯示乳腺內(nèi)正常的解剖結(jié)構(gòu)，同時能了解到TNBC 的腫塊及其周邊的改變（侵犯胸肌、胸壁及腋窩、縱隔內(nèi)、胸骨旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），大多數(shù)TNBC 的腫塊呈高密度影，周邊不規(guī)則，呈現(xiàn)毛刺影。增強(qiáng)后因癌組織具有較強(qiáng)的碘攝取能力，從而導(dǎo)致腫塊顯示更加明顯。CT 對乳腺囊實(shí)性的病變檢出率不及超聲，對微小鈣化灶的檢出率不及鉬靶X 線，對乳腺病灶性質(zhì)的鑒別也無顯著特異性，且由于輻射劑量大，不作為TNBC 檢查的首選[26]。但隨著影像學(xué)發(fā)展，由于TNBC 易發(fā)生肺、骨轉(zhuǎn)移，CT 可明確患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，也可用于輔助臨床分期[27]。

5 三陰性乳腺癌的正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）表現(xiàn)

PET-CT 可以通過不同種類的顯像劑來反映不同腫瘤細(xì)胞的代謝特點(diǎn)。PET-CT 的一次成像可以獲得全身信息，例如腫瘤的大小、最大標(biāo)準(zhǔn)化吸收值（SUVmax）、病理分級及一些基因的表達(dá)，還可以發(fā)現(xiàn)較為細(xì)小的淋巴結(jié)及隱匿性的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，對發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的敏感性和特異性較其他影像學(xué)強(qiáng)[28]?；颊叩哪挲g、腫瘤組織學(xué)類別影響PET-CT 在TNBC 分期中的應(yīng)用。PET-CT可量化評估腫瘤細(xì)胞的代謝狀態(tài)，可對TNBC 新輔助化療的療效進(jìn)行評價，有助于改善TNBC 患者的預(yù)后。但由于輻射劑量大，價格昂貴，也不是TNBC 檢查的首選。

6 三陰性乳腺癌的納米粒子治療

三陰性乳腺癌是較為常見的惡性程度較高的腫瘤，且在分子生物學(xué)上的特征、免疫表達(dá)及治療上都有著較大的差異[29]。由于TNBC 缺乏靶點(diǎn)，放化療的藥物對腫瘤細(xì)胞缺乏靶向性，在對腫瘤細(xì)胞起作用的同時，也會傷害人體內(nèi)的正常組織，從而使腫瘤產(chǎn)生耐藥性。通過納米粒子（nano particle，NP）對TNBC 的特異性靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療的應(yīng)用較為廣泛，NP 被加工修飾成藥物的運(yùn)送載體，可以通過MRI 追蹤被加工修飾的NP 或攜帶藥物的靶向納米探針，NP 或納米探針通過攻克腫瘤細(xì)胞的屏障，對TNBC 的病灶進(jìn)行靶向定位和早期診斷，當(dāng)納米粒子精準(zhǔn)的識別腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)，釋放化療藥物，化療藥物被腫瘤細(xì)胞攝取，強(qiáng)化藥物的有效性，減少藥物的副作用，從而有限控制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[30-31]。TNBC 的靶向定位與診斷，通過分子影像學(xué)與納米粒子制備技術(shù)的結(jié)合，了解磁共振成像檢測、分析病變部位的變化，更有利于提高患者存活率、改善患者預(yù)后。

綜上所述，與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 具有較高的增殖活性，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。本文從三陰性乳腺癌的影像診斷及其表現(xiàn)進(jìn)行闡述，由于TNBC 的部分影像學(xué)表現(xiàn)偏向于良性，根據(jù)單獨(dú)的影像學(xué)確診較困難，可以超聲結(jié)合鉬靶X 線、超聲結(jié)合MRI、鉬靶X 線結(jié)合MRI 來進(jìn)行綜合診斷，進(jìn)而更早地發(fā)現(xiàn)TNBC，對后續(xù)的治療提供幫助。因此如何更準(zhǔn)確地通過影像技術(shù)診斷、更高效地治療并改善患者的預(yù)后成為醫(yī)學(xué)道路上探索的新熱點(diǎn)。