唐茂盛 肖萌萌 陳小兵 鄒博遠(yuǎn) 李文杰 羅成華

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院腹膜后腫瘤外科，北京 102206)

惡性外周神經(jīng)鞘瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是罕見的起源于外周神經(jīng)或顯示神經(jīng)鞘不同成分分化的軟組織肉瘤，常發(fā)生在軀干、四肢、頭頸等外周神經(jīng)分布的區(qū)域，約占軟組織肉瘤的5%[1]。MPNST的病因分類為散發(fā)性，或繼發(fā)于Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NF1)，或與放射暴露有關(guān)，其組織形態(tài)多樣且復(fù)雜，容易與其他軟組織肉瘤混淆。腹膜后MPNST罕見，容易侵犯周圍組織器官，遠(yuǎn)期預(yù)后差，在臨床鑒別診斷和綜合治療方面仍存在較多難點(diǎn)和爭(zhēng)議。本文回顧性分析2015年4月～2021年10月16例腹膜后MPNST手術(shù)的臨床資料，以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組16例，男10例，女6例。年齡21～59歲，中位數(shù)35歲。腹脹腹痛6例，腰腿部疼痛5例，體檢發(fā)現(xiàn)5例。散發(fā)12例；4例繼發(fā)于NF1，其中2例發(fā)生于診斷NF1后的5、10年，2例年輕患者(21、25歲)腫瘤出現(xiàn)癥狀后診斷NF1，并且有家族史。均無放射暴露史。初次手術(shù)14例；再次手術(shù)2例，其中1例初次手術(shù)病理為去分化脂肪肉瘤，術(shù)后20個(gè)月局部復(fù)發(fā)，1例初次手術(shù)病理為MPNST，術(shù)后13個(gè)月局部復(fù)發(fā)。查體9例可觸及腹部包塊，2例有單側(cè)下肢凹陷性水腫。

均行腹部增強(qiáng)CT檢查，2例加行MRI檢查，提示腹膜后腫瘤，單發(fā)13例，多發(fā)3例；腫瘤最大徑5～30 cm，(16.53±7.12)cm，其中13例≥10 cm；腫瘤呈圓形、橢圓形或不規(guī)則分葉狀，8例腫瘤內(nèi)部有壞死或囊性變，3例有點(diǎn)狀粗大鈣化；腫瘤增強(qiáng)動(dòng)脈期明顯不均勻強(qiáng)化，靜脈期強(qiáng)化進(jìn)一步持續(xù)并略加強(qiáng)。增強(qiáng)CT提示5例腫瘤包繞或侵犯周圍重要血管，包括腎動(dòng)靜脈、腹主動(dòng)脈、腹腔干、下腔靜脈、髂動(dòng)靜脈等(圖1)。均未行PET-CT檢查。術(shù)前影像考慮為惡性腫瘤11例，不明確5例。

6例術(shù)前穿刺活檢(我院4例，外院2例)，均為超聲引導(dǎo)下穿刺，3例診斷MPNST，2例提示惡性間葉源性腫瘤，1例不除外神經(jīng)鞘瘤惡變。

1.2 手術(shù)方法

術(shù)前均行多學(xué)科綜合團(tuán)隊(duì)(multiple disciplinary team，MDT)討論，由腹膜后腫瘤外科、影像科、病理科、腫瘤內(nèi)科等組成，術(shù)前行臨床診斷并制定手術(shù)方案。

手術(shù)均由同一手術(shù)組完成，腹部正中切口，腫瘤范圍大時(shí)加行側(cè)方切口形成“T”形切口，充分暴露腫瘤邊界范圍，應(yīng)用超聲刀、高凝電刀沿腫瘤邊界分離。腫瘤可能侵犯周圍組織時(shí)，聯(lián)合多臟器切除，以期獲得陰性切緣。腫瘤壓迫輸尿管時(shí)，術(shù)前在膀胱鏡下放置輸尿管支架，以防止術(shù)中損傷輸尿管。腫瘤常需要一并切除累及的神經(jīng)，可能導(dǎo)致相應(yīng)的功能障礙。包繞重要血管或重要神經(jīng)的腫瘤無法切除時(shí)，選擇分塊姑息性切除。

5例術(shù)后行多柔比星、異環(huán)磷酰胺聯(lián)合化療，2例姑息性切除者實(shí)施局部放療。術(shù)后每3～6個(gè)月通過門診及電話隨訪，復(fù)查腹盆部增強(qiáng)CT，隨訪至2022年3月10日。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

手術(shù)均順利實(shí)施。R0切除為鏡下病理切緣陰性，R1切除為肉眼下切除干凈，R2切除為姑息切除有殘留。由于腹膜后腫瘤R0切除在實(shí)際手術(shù)中很難判定，因此將R0或R1切除定義為完整切除。本組完整切除10例，姑息切除6例(殘留原因包括5例嚴(yán)重侵犯并包繞腹腔干、腎動(dòng)靜脈、腰動(dòng)脈、下腔靜脈等重要血管，1例侵犯股神經(jīng))。6例行聯(lián)合多臟器或重要血管切除，包括單側(cè)腎、腎上腺切除2例，部分結(jié)腸切除1例，部分結(jié)腸、部分輸尿管切除1例，部分直腸、部分膀胱及輸尿管切除1例，腹腔干及部分下腔靜脈切除1例。手術(shù)時(shí)間180～540 min，(308.0±85.2)min。術(shù)中出血量100～6000 ml，中位數(shù)2000 ml，其中10例>1000 ml，術(shù)中輸血11例。術(shù)后并發(fā)癥6例，包括腹腔感染2例，給予穿刺引流沖洗好轉(zhuǎn)；腎功能不全2例，給予控制輸液、維持水電解質(zhì)平衡、利尿后好轉(zhuǎn)；尿漏1例，放置輸尿管支架、雙套管腹腔沖洗2周好轉(zhuǎn)；術(shù)后出血1例，再次手術(shù)止血。死亡1例，術(shù)中出血量達(dá)5000 ml，術(shù)后長(zhǎng)期ICU治療，術(shù)后4個(gè)月因真菌感染死亡。

2.2 病理特點(diǎn)

腫瘤呈圓形或不規(guī)則形態(tài)，有不完整的纖維假性包膜，切面灰紅或灰白，質(zhì)地硬或魚肉狀，局灶半透明，伴有黏液樣改變，伴有不同程度的出血、壞死和囊性變。3例結(jié)直腸、1例腎臟受侵犯，鏡下見瘤細(xì)胞呈束狀、魚骨狀、條索狀排列，瘤細(xì)胞呈短紡錘形、卵圓形、梭形，胞質(zhì)嗜酸性，瘤細(xì)胞中重度異型性，核分裂象易見，5～20個(gè)/10HPF，可見病理性核分裂象(圖2A)。腫瘤可見致密區(qū)與稀疏區(qū)交替分布，部分可見良性神經(jīng)鞘瘤或良性神經(jīng)纖維瘤成分，2例伴橫紋肌母細(xì)胞分化，考慮為惡性蠑螈瘤(圖2B)。免疫組化：S-100陽(yáng)性(10/16)，CD34陽(yáng)性(8/16)，平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)陽(yáng)性(4/16)，結(jié)蛋白(desmin)局灶陽(yáng)性(2/16)，MyoD1局灶陽(yáng)性(2/16)，Ki-67增殖指數(shù)20%～80%(13/16)。法國(guó)國(guó)家聯(lián)邦癌癥中心(FNCLCC)組織學(xué)分級(jí)Ⅱ級(jí)5例，Ⅲ級(jí)11例。

2.3 隨訪結(jié)果

1例姑息切除者術(shù)后10個(gè)月失訪，余15例術(shù)后隨訪時(shí)間3～52個(gè)月，中位18.0月。10例完整切除者5例局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間6～24個(gè)月，中位數(shù)12個(gè)月。3例肺轉(zhuǎn)移，分別為術(shù)后6、12、22個(gè)月。9例死亡，均與腫瘤相關(guān)。

16例中位生存期24個(gè)月。用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件Kaplan-Meier法繪制生存曲線，完整切除10例中位生存期25.0月，姑息性切除6例中位生存期14.0月(圖3A)；散發(fā)性12例中位生存期24個(gè)月，繼發(fā)NF1的4例中位生存期8個(gè)月(圖3B)。

圖1 腹膜后惡性外周神經(jīng)鞘瘤的CT表現(xiàn)：A.腫瘤包繞腹腔干；B.腫瘤伴有囊實(shí)性壞死，腫瘤實(shí)質(zhì)中高度強(qiáng)化；C.右側(cè)髂骨內(nèi)外側(cè)多發(fā)性腫瘤占位；D.腫瘤內(nèi)部伴有出血、壞死、囊性變，周圍為纖維假包膜，實(shí)質(zhì)伴有中度強(qiáng)化，侵犯左側(cè)股神經(jīng)及腹壁 圖2 腹膜后惡性外周神經(jīng)鞘瘤的病理表現(xiàn)：A.腫瘤見梭形細(xì)胞成分，核分裂象約10個(gè)/10HPF(HE染色 ×100)；B.惡性蠑螈瘤，細(xì)胞中度異型，核分裂象5個(gè)/10HPF，可見灶片狀分布的細(xì)胞胞漿豐富，嗜酸性，呈橫紋肌樣分化(HE染色 ×100) 圖3 生存曲線：A.完整切除(n=10)與姑息性切除(n=6)；B.散發(fā)(n=12)與NF1繼發(fā)(n=4)

3 討論

MPNST為高度惡性的軟組織肉瘤，多數(shù)起源于外周神經(jīng)及各種神經(jīng)鞘細(xì)胞，該腫瘤既不是由單純的良性鞘瘤惡變而來，也不是由單一的神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞構(gòu)成，而是一種異質(zhì)性的神經(jīng)源性腫瘤[2]。WHO曾用“惡性施萬細(xì)胞瘤”、“神經(jīng)纖維肉瘤”、“惡性神經(jīng)鞘瘤”等名稱表明其起源及惡性行為，為避免混淆，WHO于2002年將上述名稱更改為惡性外周神經(jīng)鞘瘤(MPNST)，于2013年將MPNST歸入軟組織腫瘤[3]，包括上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘瘤及惡性蠑螈瘤(橫紋肌母細(xì)胞分化)2個(gè)特殊亞型。MPNST的組織發(fā)生類型主要為3種[4]，約50%為散發(fā)，約40%繼發(fā)于NF1，NF1患者發(fā)生MPNST的比例為2%～5%，顯著超過一般人群[5]。對(duì)于繼發(fā)于NF1的MPNST，查體可發(fā)現(xiàn)全身多處皮膚牛奶咖啡色斑和彌漫的皮膚NF。MPNST也可以在放射暴露后發(fā)展[6]。

腹膜后MPNST的CT可以表現(xiàn)為孤立性或彌漫性腫塊，因腹膜后間隙大且出現(xiàn)癥狀晚，部分腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已很大，本組最大為30 cm，13例最大徑≥10 cm。腹膜后MPNST容易侵犯周圍組織和器官，CT可見不規(guī)則毛刺樣改變，腫瘤內(nèi)部出血、壞死、囊性變顯著，實(shí)質(zhì)部分呈不同程度、不同方式的強(qiáng)化，可表現(xiàn)為斑塊狀、網(wǎng)格狀，強(qiáng)化程度可以稍高或明顯高于肌肉，但多數(shù)不均勻，在靜脈期可進(jìn)一步持續(xù)強(qiáng)化[7]。腫瘤可以包繞、侵犯腹膜后重要血管，影像學(xué)惡性表現(xiàn)較為明顯，本組11例(69%)術(shù)前MDT通過影像腫瘤侵犯周圍組織或血管等表現(xiàn)，判斷為惡性可能。

作為一種多來源的異質(zhì)性外周神經(jīng)腫瘤，MPNST組織學(xué)形態(tài)復(fù)雜多變，病理診斷極為復(fù)雜和困難，是軟組織腫瘤中最難診斷的腫瘤之一，需要免疫組化輔助診斷，S-100是最常用的免疫標(biāo)記物，在MPNST表達(dá)陽(yáng)性率為50%～70%，多為局灶或斑片狀，染色強(qiáng)度較弱或散在。伴隨不同的異源性成分和不同比例含量的成纖維細(xì)胞，腹膜后MPNST也可表達(dá)SOX10、CD34、p53、desmin等[8]。S-100陰性時(shí)診斷難度加大，鏡下可見良性神經(jīng)纖維瘤或腫瘤與神經(jīng)關(guān)系密切有助于診斷[9]。MPNST的診斷必須符合以下條件之一[10]：①腫瘤起自于NF1，尤其是叢狀神經(jīng)纖維瘤；②腫瘤起自于周圍神經(jīng)；③腫瘤從良性神經(jīng)腫瘤發(fā)展而來，特別是神經(jīng)纖維瘤；④腫瘤具有顯示施萬細(xì)胞分化的組織學(xué)特征，且免疫組化和(或)電鏡觀察顯示腫瘤具有施萬細(xì)胞分化。

腹膜后MPNST惡性程度高，侵襲力極強(qiáng)，手術(shù)是首選的治療方法，完整切除腫瘤是降低復(fù)發(fā)和提高預(yù)后的前提，腫瘤的位置、大小、與周圍組織的關(guān)系影響手術(shù)進(jìn)程和療效。本組6例因包繞血管或侵犯周圍重要組織造成手術(shù)操作困難，從而導(dǎo)致腫瘤殘留。MPNST可以發(fā)生遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及血液循環(huán)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致肺、肝、腹膜、骨骼等轉(zhuǎn)移。本組術(shù)后肺轉(zhuǎn)移3例。Porter等[11]的研究包括123例各部位MPNST，其中散發(fā)90例，33例繼發(fā)于NF1，結(jié)果顯示5年總生存率為51%，繼發(fā)于NF1者總生存率明顯低于散發(fā)性MPNST(32% vs. 60%，P=0.01)。本組NF1繼發(fā)與散發(fā)組中位生存期分別為8個(gè)月和24個(gè)月。LaFemina等[12]的研究納入105例MPNST，其中散發(fā)49例，42例繼發(fā)于NF1，放射相關(guān)14例，多因素分析顯示腫瘤大(HR=1.08，95%CI：1.04～1.13，P<0.001)和切緣陽(yáng)性(HR=3.30，95%CI：1.74～6.28，P<0.001)與疾病特異性生存率更差相關(guān)。本組遠(yuǎn)期生存率低，考慮是腫瘤位于腹膜后深在組織且腫瘤體積大，腫瘤分級(jí)高，Ki-67增殖指數(shù)高。本組姑息性切除者生存期短，與Sharma等[13]的報(bào)道一致。

MPNST術(shù)后聯(lián)合放療及化療的效果尚有爭(zhēng)議，對(duì)繼發(fā)于NF1的MPNST，化療似乎并不能降低死亡率[1]。Higham等[14]的研究中，應(yīng)用異環(huán)磷酰胺/多柔比星等方案，NF1繼發(fā)MPNST部分緩解(PR)17.9%(5/28)，散發(fā)MPNST為44.4%(4/9)。Valentin等[15]回顧分析353例MPNST，294例接受治療性手術(shù)，其中173例行輔助治療(主要是放療)，60例行新輔助治療(主要是化療)，單因素分析顯示放療可能延長(zhǎng)無病生存期(PFS)和總生存期(OS)，完全切除并輔以放療可能是最佳治療方法。但該研究多數(shù)為四肢MPNST，腹膜后MPNST實(shí)施放療的證據(jù)有限且實(shí)施條件受限，仍需進(jìn)一步研究。Bishop等[16]的研究顯示手術(shù)聯(lián)合放療可以提供有效的局部控制。位于腹膜后的腫瘤范圍廣泛，往往無法開展放療，本組僅2例術(shù)后輔助放療，5例術(shù)后輔助化療，遠(yuǎn)期療效仍有待進(jìn)一步隨訪。

綜上所述，MPNST伴有多種異源性分化，臨床診斷困難。由于腹膜后MPNST患病率低，有必要聯(lián)合多中心協(xié)作開展臨床研究。手術(shù)是腹膜后MPNST重要的治療手段，完整切除可能提高遠(yuǎn)期預(yù)后，應(yīng)盡量完整切除，爭(zhēng)取切緣達(dá)到組織學(xué)陰性。建議多學(xué)科綜合治療，包括外科手術(shù)、放療及有選擇性的化療，以期取得更好的預(yù)后。