楊延杰 應(yīng)鴻飛 柳保成 吳澤鍇 劉 慧

（1上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科 上海 200032；3西南醫(yī)科大學(xué)影像學(xué)系 瀘州 646000；4西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科 瀘州 646000）

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺，主要受下丘腦-垂體的調(diào)節(jié)，亦可根據(jù)機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素水平進(jìn)行自我調(diào)節(jié)。隨著孕周的變化，孕婦體內(nèi)甲狀腺激素的水平發(fā)生變化。甲狀腺激素通過(guò)介導(dǎo)多種關(guān)鍵糖脂代謝通路對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，而妊娠期間甲狀腺功能異?？捎绊懭焉锝Y(jié)局［1］。

目前妊娠期甲狀腺疾病發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，常用的檢查方法有超聲、核醫(yī)學(xué)檢查（emission computed tomography，ECT）、穿刺活檢、甲狀腺激素測(cè)量等。ECT是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)功能和大小的重要手段，但其中的放射性元素對(duì)孕婦有一定危害，并且對(duì)于某些面積過(guò)小的結(jié)節(jié)或微小癌不易顯示。穿刺活檢是病理手段，屬于有創(chuàng)檢查，可能會(huì)導(dǎo)致出血、感染等并發(fā)癥。游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine 3，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free triiodothyronine 4，F(xiàn)T4）均不與甲狀腺結(jié)合球蛋白（thyroxine-binding globulin，TBG）結(jié)合，呈游離狀態(tài)，是具有活性的甲狀腺激素，可以特異性反映甲狀腺功能狀態(tài)，因此在甲狀腺疾病的診斷、病情嚴(yán)重程度評(píng)估、療效監(jiān)測(cè)等方面有重要應(yīng)用價(jià)值。常規(guī)超聲檢查具有無(wú)創(chuàng)、可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、重復(fù)性高等多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用。彈性成像是一種新的動(dòng)態(tài)技術(shù)，利用超聲波提供組織硬度的信息［2］，主要通過(guò)探頭發(fā)射聲輻射脈沖，并通過(guò)組織粒子高效振動(dòng)，在組織不同深度連續(xù)聚焦，產(chǎn)生“馬赫錐”現(xiàn)象，繼而使組織中產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的剪切波，通過(guò)測(cè)量剪切波在組織中的傳播速度，計(jì)算楊氏模量值［3-4］。甲狀腺的硬度可以用彈性成像來(lái)評(píng)估，楊氏模量值越大，組織越硬［5-6］。甲狀腺?gòu)椥猿上裨谠\斷甲狀腺疾病中有重要作用，如鑒別良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)［7-9］；結(jié)合其他超聲技術(shù)，可預(yù)測(cè)甲狀腺癌中央淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為區(qū)分轉(zhuǎn)移性中央淋巴結(jié)和良性中央淋巴結(jié)提供有價(jià)值的信息［10-11］；診斷彌漫性甲狀腺疾病，并依據(jù)硬度不同區(qū)分Graves病、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎［12-15］。

目前關(guān)于妊娠期的甲狀腺?gòu)椥匝芯枯^少，但是孕期甲狀腺功能狀態(tài)對(duì)孕婦和胎兒影響更為重要，本研究旨在通過(guò)測(cè)量不同孕期女性甲狀腺硬度，得出妊娠期甲狀腺?gòu)椥韵禂?shù)及其變化趨勢(shì)，為臨床妊娠期甲狀腺疾病的診斷提供參考。

資料和方法

研究對(duì)象選擇2019年9—12月在西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院建檔并定期產(chǎn)檢的妊娠女性120例，根據(jù)入排標(biāo)準(zhǔn)，最終入組90例，年齡20～44歲，平均年齡（27.58±4.60）歲，分為早孕組（妊娠12周前）、中孕組（妊娠13～27周）和晚孕組（妊娠28周后），每組30例。各組的分娩經(jīng)歷、年齡、身高、健康情況及體重等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2021239），所有孕婦超聲檢查前進(jìn)行詳細(xì)告知并簽署知情同意書(shū)。

入組和排除標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)院（the national academy of clinical biochemistry，NACB）標(biāo)準(zhǔn)確定入組標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)甲狀腺疾病史和家族史；無(wú)可觸及性甲狀腺腫以及其他自身免疫性疾病；無(wú)妊娠糖尿病與妊娠高血壓；無(wú)服用含碘藥物和抗甲狀腺藥物等；甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）陰性，TPOAb＜35 KIU/L；甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TG-Ab）陰性，TG-Ab＜75 KIU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他內(nèi)分泌疾病、使用可能改變甲狀腺功能的藥物治療者；妊娠劇吐及先兆子癇的孕婦［16］。

標(biāo)本收集選擇兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師（A和B），均進(jìn)行規(guī)范的灰階超聲和剪切波彈性成像檢查培訓(xùn)，以減少人為因素對(duì)結(jié)果的影響。檢查儀器為Aixplorer型彩色多普勒超聲診斷儀（法國(guó)SuperSonic Imagine公司），同時(shí)配備L4～15線陣探頭，頻率4～15 MHz。我們先對(duì)60位隨機(jī)招募的受試者進(jìn)行組內(nèi)一致性和組間一致性的預(yù)實(shí)驗(yàn)。由兩名超聲醫(yī)師（A和B）分別測(cè)量受試者雙側(cè)甲狀腺硬度。間隔1周后，受試者被召回，再次由A進(jìn)行檢查。由A兩次采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行組內(nèi)一致性檢測(cè)，由兩位醫(yī)師分別采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行組間一致性檢測(cè)。根據(jù)雙盲原則，醫(yī)師對(duì)患者的臨床信息和病理結(jié)果均不知情。當(dāng)兩名醫(yī)師的意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)則請(qǐng)第三名醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。通過(guò)組內(nèi)一致性和組間一致性檢驗(yàn)后，兩位超聲醫(yī)師分別對(duì)90例妊娠期女性進(jìn)行規(guī)范的灰階超聲和剪切波彈性成像檢查，具體檢查方法同上述預(yù)實(shí)驗(yàn)。

檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法患者采取仰臥位，充分暴露頸部，進(jìn)行超聲檢測(cè)，通過(guò)傳感器輕觸皮膚進(jìn)行彈性成像檢查。要求患者在檢查期間不要移動(dòng)或吞咽，觀察甲狀腺大小、形態(tài)、邊界、回聲強(qiáng)度、均勻性。先在灰階模式下采集腺體聲像圖，選擇最大長(zhǎng)徑的縱切面作為檢測(cè)切面，調(diào)整儀器，設(shè)置同樣大小的取樣框，選定ROI后穩(wěn)定3～5 s，采集圖像時(shí)患者暫停呼吸，保存圖像。為了減少頸動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響，在兩個(gè)甲狀腺葉選擇中心部分進(jìn)行測(cè)量，盡可能遠(yuǎn)離頸動(dòng)脈。腺體ROI中的彈性值平均值作為測(cè)量值。評(píng)估圖像質(zhì)量，合格圖像標(biāo)準(zhǔn)為：（1）取樣框內(nèi)幾乎全部被顏色填充；（2）無(wú)明顯的壓迫偽像；（3）甲狀腺組織表現(xiàn)為均勻的藍(lán)色［17］。對(duì)合格圖像進(jìn)行測(cè)值，同一個(gè)樣本測(cè)量3次。對(duì)于多次取樣，檢測(cè)值的四分位間距（interquartile range，IQR）/中位數(shù)（median）≤30%認(rèn)為測(cè)值可靠。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示。組內(nèi)一致性和組間一致性使用雙向混合絕對(duì)一致性組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）進(jìn)行分析，使用線性回歸檢驗(yàn)兩者相關(guān)性R2，并列出線性回歸方程。每組受試者左右兩側(cè)甲狀腺比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。采用單因素方差分析比較不同孕期女性的甲狀腺硬度，方差齊性者組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，方差非齊性者組間兩兩比較采用Tamhane’s T2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

數(shù)據(jù)一致性甲狀腺SWE檢查的組內(nèi)一致性與組間一致性見(jiàn)表1，觀察者內(nèi)和觀察者間ICC的相關(guān)性見(jiàn)圖1。雙側(cè)組內(nèi)一致性的ICC值分別為0.961和0.936，組間一致性的ICC值分別為0.933和0.928。組內(nèi)一致性的R2分別為0.933和0.877（P＜0.01）；組間一致性的R2分 別 為0.883和0.861（P＜0.01）。

圖1 甲狀腺SWE檢查的組內(nèi)一致性（A，B）和組間一致性（C，D）Fig 1 Intra-group consistency（A，B）and inter-group consistency（C，D）of thyroid SWE results

表1 甲狀腺SWE檢查結(jié)果的組內(nèi)和組間一致性Tab 1 Consistency of thyroid SWE results within and between groups

各組兩側(cè)甲狀腺硬度的變化采用t檢驗(yàn)分析受試者左側(cè)甲狀腺硬度與右側(cè)甲狀腺硬度之間的差異。右側(cè)和左側(cè)的甲狀腺硬度分別為（14.82±4.73）kPa和（14.68±4.50）kPa，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.545，圖2）。

各組不同孕周甲狀腺硬度的變化采用單因素方差分析比較不同孕周的甲狀腺硬度。早孕、中孕和晚孕者的甲狀腺硬度分別為（17.94±3.49）kPa、（14.64±4.39）kPa和（11.67±3.59）kPa。不同孕周女性的甲狀腺硬度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=119.76，P＜0.001）。根據(jù)方差齊性檢驗(yàn)結(jié)果，采用Tamhane’s T2檢驗(yàn)對(duì)不同孕周女性進(jìn)行兩兩比較。早孕者的甲狀腺硬度大于中孕、晚孕者，中孕者的甲狀腺硬度大于晚孕者（圖3）。

圖3 不同孕周甲狀腺硬度的比較Fig 3 Comparison of thyroid hardness at different gestational weeks

各組不同胎次甲狀腺硬度的變化一胎孕婦共計(jì)49例，二胎孕婦共計(jì)41例。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析不同胎次孕婦甲狀腺硬度的差異。在早孕組，一胎孕婦（n=20）和二胎孕婦（n=10）甲狀腺硬度分別為（17.93±3.15）kPa和（17.96±4.11）kPa，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.957）。在中孕組，一胎孕婦（n=14）和二胎孕婦（n=16）甲狀腺硬度分別為（14.26±4.70）kPa和（14.97±4.10）kPa，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.282）。在晚孕組，一胎孕婦（n=15）和二胎孕婦（n=15）甲狀腺硬度分別為（10.82±2.89）kPa和（12.52±4.01）kPa，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

討 論

甲狀腺疾病是妊娠期發(fā)病率較高的內(nèi)分泌疾病，甲狀腺功能減退癥發(fā)生在4%的妊娠中（0.5%顯性甲狀腺功能減退癥和3.5%亞臨床甲狀腺功能減退癥），甲狀腺功能亢進(jìn)癥發(fā)生在2.4%的妊娠中（0.6%顯性甲狀腺功能亢進(jìn)和1.8%亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥）［18］。妊娠期甲亢對(duì)孕婦的影響可以導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病的發(fā)生、胎盤(pán)早剝、早產(chǎn)、心衰、甲狀腺危象等嚴(yán)重并發(fā)癥；可以引起胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、低體重兒、新生兒先天性甲亢、畸形、新生兒死亡等［19］。妊娠期甲減對(duì)孕婦和胎兒的影響包括妊娠期高血壓、胎盤(pán)早剝、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重新生兒、胎兒死亡等，還有可能會(huì)影響胎兒的智力發(fā)育、神經(jīng)反應(yīng)能力以及運(yùn)動(dòng)能力等［20-21］。如何對(duì)妊娠期甲狀腺疾病進(jìn)行有效合理的診治已成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)方向。大部分的孕婦甲狀腺疾病發(fā)病不明顯，且相關(guān)臨床癥狀不顯著，因此無(wú)法得到注意和及時(shí)干預(yù)。甲狀腺常規(guī)血液檢查主要為甲功三項(xiàng)，可以測(cè)定血液中的FT3、FT4、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平。但血液檢查只能分析出甲狀腺的代謝和功能狀態(tài)，不能客觀反映甲狀腺的形態(tài)學(xué)情況，如大小、硬度、有無(wú)結(jié)節(jié)等。

本研究應(yīng)用SWE技術(shù)檢測(cè)妊娠期女性甲狀腺硬度的變化，研究了甲狀腺左右側(cè)葉的硬度比較、甲狀腺硬度隨著孕周的變化、不同的胎次對(duì)于甲狀腺硬度的影響。采用Tamhane’s T2檢驗(yàn)對(duì)不同孕周進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果表明：早孕者的甲狀腺硬度大于中孕、晚孕者；中孕者的甲狀腺硬度大于晚孕者，硬度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能為：一方面，在無(wú)自身免疫性甲狀腺疾病且無(wú)碘缺乏的人群中，妊娠期女性下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng)呈應(yīng)激狀態(tài)，以此來(lái)供給胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的大量甲狀腺激素［20］，所以機(jī)體中甲狀腺激素含量發(fā)生顯著改變，且與孕周有一定的關(guān)聯(lián)性。另一方面，妊娠期女性血容量及腎血流量均增大，腎排碘量增加，血清內(nèi)無(wú)機(jī)碘含量減少，呈現(xiàn)為“碘稀釋”狀態(tài)，且中孕、晚孕期胚胎正常發(fā)育需求會(huì)提升母體向胚胎轉(zhuǎn)運(yùn)碘的能力，并使母體呈碘相對(duì)不足狀態(tài)，此類因素均可造成妊娠期女性隨著孕周的增加碘需求量逐漸增大［22］，甲狀腺激素呈現(xiàn)相對(duì)不足，從而導(dǎo)致TSH隨著孕周的增加而增加。TSH主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖、甲狀腺血液供應(yīng)以及甲狀腺激素的合成和分泌，在維持正常甲狀腺功能中起重要的調(diào)節(jié)作用。隨著孕周增加，TSH升高，TSH促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞的代謝及胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成，使細(xì)胞呈高柱狀增生，從而使腺體隨著孕周增大、變軟、硬度降低。

人體絨膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）與TSH分子具有結(jié)構(gòu)同源性，兩者的受體也具有結(jié)構(gòu)同源性，HCG可作用于TSH受 體 而 發(fā) 揮TSH樣 活 性［23-24］。所 以TSH和HCG呈明顯的負(fù)相關(guān)，HCG能使血液中的甲狀腺激素升高，能負(fù)反饋?zhàn)柚筎SH分泌，導(dǎo)致TSH水平降低［25］。大約在孕后10～12周，HCG升高到頂點(diǎn)的同時(shí)，TSH也降低到最低點(diǎn)，TSH水平的降低使妊娠早期甲狀腺硬度相較于中、晚孕期偏高。隨著妊娠時(shí)間的增加，HCG逐漸減少，對(duì)TSH的抑制作用減弱，TSH增加。同時(shí)隨著孕婦體內(nèi)的雌激素水平逐漸增高，雌激素長(zhǎng)時(shí)間高水平狀態(tài)可增加甲狀腺結(jié)合球蛋白生成量，減少其清除量，大量結(jié)合血液循環(huán)中的FT4［26］，F(xiàn)T4減少也會(huì)負(fù)反饋促進(jìn)TSH的分泌合成。隨著孕周增加，雌激素水平增高可能也是導(dǎo)致甲狀腺硬度降低的原因之一。通過(guò)測(cè)量甲狀腺硬度可以推測(cè)出甲狀腺激素水平，這也從甲狀腺硬度的角度證實(shí)了甲狀腺相關(guān)激素受妊娠期變化的影響［27］。

本研究發(fā)現(xiàn)妊娠期女性左右兩側(cè)甲狀腺硬度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是因?yàn)閮蓚?cè)甲狀腺接受血液中相同濃度激素的刺激。這符合正常青年人左右兩側(cè)甲狀腺楊氏模量值無(wú)明顯差異的結(jié)論。

本研究發(fā)現(xiàn)一胎和二胎孕婦早孕和中孕時(shí)的甲狀腺硬度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而在晚孕期，一胎和二胎孕婦甲狀腺硬度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因可能為二胎孕婦的年齡普遍較一胎孕婦大，甲狀腺合成分泌功能減退，在受到同等條件的TSH刺激下，二胎孕婦甲狀腺硬度會(huì)大于一胎孕婦。一方面，在早孕期，由于HCG的抑制作用，TSH的刺激作用較弱，甲狀腺硬度基本一致。在中孕期，HCG抑制作用減弱，TSH刺激作用稍增強(qiáng)，但甲狀腺硬度差異依然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在晚孕期，HCG抑制達(dá)到低谷，TSH刺激作用達(dá)到最強(qiáng)，此時(shí)一胎和二胎孕婦甲狀腺硬度差異顯著。另一方面，正如前文所述，隨著孕婦體內(nèi)雌激素水平逐漸增高，通過(guò)減少FT4也會(huì)間接導(dǎo)致TSH增加，這一作用在晚孕期達(dá)到高峰，這也會(huì)導(dǎo)致一胎和二胎孕婦在晚孕期對(duì)高水平TSH的反應(yīng)強(qiáng)度差異。

本研究仍然存在一些不足：首先，樣本量較小，獲得的結(jié)果可能與實(shí)際情況有偏倚；其次，未收集志愿者的血清學(xué)數(shù)據(jù)，不能將其與影像學(xué)結(jié)合起來(lái)分析；第三，部分學(xué)者認(rèn)為甲狀腺中部不同切面的選擇對(duì)SWE檢查正常人甲狀腺中部楊氏模量有影響，目前尚未確定這一影響因素的具體原因，數(shù)據(jù)誤差可能也與切面選擇有關(guān)。因此需要進(jìn)一步增大樣本量，將血清學(xué)數(shù)據(jù)與影像學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合，研究多個(gè)不同切面的硬度變化，更好地探討甲狀腺硬度與孕周的相關(guān)性。

綜上所述，早孕、中孕、晚孕期彈性系數(shù)存在差異，且隨著孕周增加甲狀腺硬度逐漸減小，可以為臨床診斷不同孕周的妊娠期女性甲狀腺疾病提供一定的信息。超聲作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性檢查手段，已經(jīng)在妊娠期女性臨床體檢中得到了廣泛應(yīng)用，但彈性成像技術(shù)尚未普及。普及彈性成像技術(shù)可以定量診斷甲狀腺疾病，對(duì)母體和胎兒健康有重要意義。

作者貢獻(xiàn)聲明楊延杰試驗(yàn)設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)采集、解釋和分析，論文撰寫(xiě)，制圖。應(yīng)鴻飛，柳保成，吳澤楷數(shù)據(jù)采集和錄入。劉慧研究構(gòu)思和設(shè)計(jì)，論文修改。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。