羅偉，陳江濤，吳記

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊 830000）

0 引言

在脊柱腫瘤中，原發(fā)性硬膜外脊柱腫瘤是少數(shù)，占所有脊柱骨腫瘤的 10% 或更少。但是幾乎所有類型的癌癥都可以轉(zhuǎn)移到脊柱，脊柱占所有骨轉(zhuǎn)移灶的 70%。這些轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤導(dǎo)致一系列臨床癥狀及并發(fā)癥，顯著影響患者的生活質(zhì)量[1]。首先，疼痛是轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤的一個(gè)突出特征，因?yàn)榧怪L和硬脊膜外靜脈叢擴(kuò)張[2]。轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤患者常出現(xiàn)脊髓受壓癥狀，包括嚴(yán)重的脊椎疼痛、雙腿無力、感覺遲鈍等，這是導(dǎo)致生活質(zhì)量和生存率下降的主要原因[3]。其次，MST 的發(fā)展導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)受壓，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)、感覺和括約肌功能障礙[2]。轉(zhuǎn)移性硬膜外脊髓壓迫患者的預(yù)期壽命較短和預(yù)后較差，這種短的預(yù)期壽命導(dǎo)致患者適合姑息治療方案而不是抗腫瘤治療[4]。一般來說，脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療是姑息性治療，旨在維持或恢復(fù)神經(jīng)功能、緩解疼痛、脊柱穩(wěn)定性、局部持久的腫瘤控制和提高生活質(zhì)量。

1 手術(shù)治療

對(duì)于頑固性疼痛、進(jìn)行性神經(jīng)損傷、脊柱不穩(wěn)定、放化療失敗、治愈可能性高的患者，手術(shù)治療仍然發(fā)揮著重要作用[5]。在下面我們介紹以下手術(shù)方法，包括開放手術(shù)、經(jīng)皮椎弓根螺釘固定術(shù)（PPSF）、微創(chuàng)治療 (MIT)。具體的手術(shù)方式選擇應(yīng)該遵循個(gè)體化治療的原則，來提高患者的生活質(zhì)量。

1.1 開放手術(shù)

在引入放射治療之前，椎板切除術(shù)是最常用的脊柱減壓方法。通過后路椎板切除術(shù)，脊髓減壓理論上可以減輕脊髓的壓力并能夠減輕神經(jīng)損傷。MST 最常受影響的部位是椎體椎弓根和椎體[6]。因此，移除脊柱附件會(huì)進(jìn)一步損害脊柱的穩(wěn)定性，導(dǎo)致手術(shù)效果不佳。開放手術(shù)被逐步放棄，放射治療成為 MST 的首選治療選擇[7]。隨后發(fā)展的手術(shù)技術(shù)和改良的脊柱減壓器械改善了開放手術(shù)的局限性，提供了穩(wěn)定的脊柱。此外，脊柱前路入路的發(fā)展使大量腫瘤能夠從椎體中去除，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。目前，手術(shù)干預(yù)仍然是許多硬脊膜外轉(zhuǎn)移患者的首選治療方法。此外，手術(shù)與放射治療的結(jié)合顯著改善了患者的預(yù)后。

1.2 經(jīng)皮椎弓根螺釘固定

在開放手術(shù)中，傳統(tǒng)的螺釘置入方法需要將脊柱表面與肌肉和組織分開，導(dǎo)致廣泛的組織創(chuàng)傷和過多的失血[8]。PPSF技術(shù)的發(fā)展顯著提高了治療效果。這種方法被廣泛用于治療椎體骨折患者而不會(huì)損傷下面的肌肉。X射線圖像和導(dǎo)絲的應(yīng)用有助于有效放置螺釘[9]。同時(shí)，PPSF 在治療由脊柱轉(zhuǎn)移瘤引起的病理性骨折方面取得了令人鼓舞的成果。Moussazadeh等人評(píng)估了 44 例通過椎體骨水泥增強(qiáng)進(jìn)行經(jīng)皮脊柱固定的 MST 患者。該技術(shù)提供預(yù)期的脊柱穩(wěn)定性，減少失血，合理的并發(fā)癥發(fā)生率，并減少患者返回腫瘤治療的時(shí)間。研究人員認(rèn)為，對(duì)于 MST 引起的機(jī)械不穩(wěn)定患者，PPSF 是一種可行的手術(shù)方法[10]。然而，這項(xiàng)技術(shù)不適合長期生存和復(fù)雜椎體不穩(wěn)定的患者[11]。

1.3 微創(chuàng)治療

雖然最初用于治療退行性脊柱疾病，但目前，微創(chuàng)治療廣泛用于治療 MST。MST 患者患有并發(fā)癥、營養(yǎng)不良、免疫系統(tǒng)減弱、相當(dāng)嚴(yán)重的疼痛和預(yù)期壽命有限。對(duì)于這些患者，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)和恢復(fù)腫瘤治療是主要目標(biāo)。已經(jīng)開發(fā)了各種形式的微創(chuàng)治療方式來治療MST，包括水泥增強(qiáng)技術(shù)、射頻消融 (RFA)。

1.3.1 水泥增強(qiáng)技術(shù)

包括經(jīng)皮椎體成形術(shù) (PVP) 和經(jīng)皮球囊后凸成形術(shù) (PKP)[12]。PVP 使用高功率水泥進(jìn)行，聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA) 注射的力必須超過椎體松質(zhì)骨的局部壓力[13]，需要持續(xù)觀察以防止骨水泥滲漏。PKP 旨在通過將一個(gè)可膨脹的球囊引入壓縮的椎體來抬高終板。這是通過在椎體內(nèi)創(chuàng)建一個(gè)充滿水泥的低壓室來實(shí)現(xiàn)的。減輕疼痛是骨水泥增強(qiáng)技術(shù)的主要目標(biāo)。減輕疼痛的機(jī)制包括化學(xué)毒性、熱壞死效應(yīng)和骨折椎體的機(jī)械穩(wěn)定性。目前認(rèn)為椎體力學(xué)穩(wěn)定性是椎體形成緩解疼痛的主要機(jī)制[14]。這兩種技術(shù)都被證明可以有效地預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生并延長患者的生命[15]。骨水泥增強(qiáng)技術(shù)因其廣泛的適用性、優(yōu)良的鎮(zhèn)痛效果和較高的有效率而被廣泛接受。但是，它們對(duì)腫瘤抑制的作用有限，骨水泥滲漏導(dǎo)致神經(jīng)功能受損的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。所以，我們認(rèn)為聯(lián)合治療可能是克服這些挑戰(zhàn)的最合適方法。

1.3.2 射頻消融

在過去的 5-10 年中，RFA 已被用作 MST姑息治療的替代方案[16]。通過將射頻電極放入腫瘤中，該技術(shù)對(duì)電極周圍的腫瘤組織產(chǎn)生熱損傷，從而通過凝固性壞死破壞腫瘤細(xì)胞[17]。RFA雖然能有效緩解MST患者的疼痛，但不能改善神經(jīng)功能或預(yù)防病理性骨折。RFA聯(lián)合PKP治療后，患者表現(xiàn)出明顯的疼痛緩解[18]。最近，Rosian 等人[19]完成了一項(xiàng)涉及來自9項(xiàng)研究的583名患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以評(píng)估 RFA（大多數(shù)情況下與椎體成形術(shù)（n=437）相結(jié)合）在 MST 患者中的臨床療效和安全性。結(jié)果表明，所有患者在 1 個(gè)月和 3 個(gè)月時(shí)都表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的疼痛緩解。這種治療的目的是姑息性的；因此，只有兩項(xiàng)研究報(bào)告了與死亡率相關(guān)的數(shù)據(jù)。此外，在九項(xiàng)研究中的任何一項(xiàng)中，治療后均未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥。這一證據(jù)表明，RFA 在減輕疼痛和改善生活質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用。

2 放射治療

過去幾十年見證了用于治療 MST 患者的放射療法發(fā)展的進(jìn)步[20]。盡管手術(shù)治療和化療取得了重大進(jìn)展，但放射治療仍然是 MST治療的基礎(chǔ)。在許多研究中，放射治療已證明對(duì)緩解疼痛、局部腫瘤控制和神經(jīng)功能恢復(fù)有顯著效果[21]。隨著設(shè)備和的新技術(shù)發(fā)展，放射治療MST的治療也在不斷發(fā)展。傳統(tǒng)的外照射放療（CEBRT）由于其局限性而逐漸被廢除。脊柱立體定向放射外科 (SSRS) 和近距離放射治療是 MST 患者管理的最新進(jìn)展。這些技術(shù)能夠安全地提供更高的輻射劑量，并且目前在這種環(huán)境中占主導(dǎo)地位。

2.1 常規(guī)外束放射治療

過去，CEBRT 是脊柱腫瘤的主要治療選擇。這種方法通常以 30 Gy 的劑量分 10 次進(jìn)行輻射[22]。據(jù)報(bào)道，對(duì)放射高度敏感的腫瘤（如淋巴瘤和骨髓瘤）和中度放射敏感的腫瘤（如乳腺、前列腺和肺）對(duì) CEBRT 敏感。但是某些實(shí)體瘤（例如，腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤和肉瘤）對(duì) CEBRT 無反應(yīng)[23]。為減少潛在的治療錯(cuò)誤，CEBRT 的照射野應(yīng)包括靶區(qū)周圍的正常組織，通常在 1-2 cm 范圍內(nèi)。這導(dǎo)致有限的劑量和周圍組織中毒性的發(fā)生[24]。這導(dǎo)致了強(qiáng)度調(diào)制放射療法的發(fā)展，其放射輸送模型是通過嚴(yán)格執(zhí)行優(yōu)化和治療模擬來確定的。因此，最大輻射劑量集中在目標(biāo)區(qū)域，同時(shí)減少了施加到脊髓的劑量。然而，脊髓對(duì)輻射的敏感性繼續(xù)限制通過該技術(shù)提供的安全劑量[25]。

2.2 脊柱立體定向放射外科

SSRS 是最近發(fā)展起來的一種放射治療方法，在治療 MST 患者方面正逐漸成為優(yōu)于CEBRT 的治療方法。高度適形的大分割外照射放療結(jié)合實(shí)時(shí)成像引導(dǎo)，可以以極高的精度和準(zhǔn)確性進(jìn)行放射治療，同時(shí)保證周圍組織受到安全劑量的照射，即使是靠近脊髓的靶點(diǎn)也是如此[26]。研究表明，用每部分高劑量（即10 Gy/部分）對(duì)腫瘤進(jìn)行照射可能會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞并破壞新形成的腫瘤脈管系統(tǒng)，這些新形成的腫瘤脈管系統(tǒng)對(duì)電離輻射特別敏感。這表明SSRS 提供高劑量照射的能力導(dǎo)致廣泛的腫瘤細(xì)胞死亡[27]。SSRS 的優(yōu)勢導(dǎo)致了“分離手術(shù)”的發(fā)展，這需要對(duì)硬膜外腫瘤進(jìn)行圓周減壓以在腫瘤和脊髓之間形成間隔[28]。盡管最近的研究表明 SSRS 實(shí)現(xiàn)了持久的臨床益處和較高的局部控制率，但目前的研究僅限于對(duì)前瞻性數(shù)據(jù)庫的回顧性分析。缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明SSRS 在治療 MST 方面優(yōu)于其他方法并推進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程[29]。

2.3 近距離放射治療

通過將輻射源直接植入腫瘤部位，近距離放射治療可以提供極高劑量的輻射，同時(shí)保留正常組織。近年來，放射治療的進(jìn)步改進(jìn)了近距離放射治療的選擇和應(yīng)用[30]。脊柱近距離放射治療通常用作對(duì)其他治療不耐受的患者的替代治療，或作為與其他治療相結(jié)合的輔助治療[31]。計(jì)算機(jī)斷層掃描引導(dǎo)的125 I 粒子植入治療已顯示出良好的臨床結(jié)果，是MST 最常用的治療方法[32]。

最近，Zuckerman 等人[31]對(duì)來自 15 項(xiàng)研究的 370 名脊柱轉(zhuǎn)移性疾病患者進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。在這些研究中，近距離放射治療用于治療先前治療失敗且不能耐受開腹手術(shù)或進(jìn)一步治療的患者。所有評(píng)估疼痛評(píng)分的研究都報(bào)告了近距離放射治療后疼痛控制的顯著改善。此外，報(bào)告的并發(fā)癥很少。

由于其優(yōu)勢（即改善神經(jīng)功能、緩解疼痛和優(yōu)化局部腫瘤的控制），脊柱近距離放射治療是治療 MST 的一種選擇。然而，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步研究調(diào)查，以得出明確的結(jié)論。

3 全身治療

全身治療用于減輕脊柱腫瘤引起的癥狀。它包括激素療法、化學(xué)療法和藥物給藥（例如，皮質(zhì)類固醇、雙膦酸鹽和地舒單抗）。藥物的選擇取決于患者的臨床癥狀和腫瘤的類型。

3.1 激素療法

通常，大多數(shù)前列腺和乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤對(duì)激素治療敏感。雖然沒有直接的細(xì)胞毒性，但激素阻斷在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮抑制作用。治療乳腺癌，可以使用選擇性雌激素受體下調(diào)劑（如氟維司群）和雌激素受體抑制劑（如他莫昔芬）[33]。就前列腺癌來說，雄激素剝奪療法被廣泛接受為首選的姑息治療[34]。皮質(zhì)類固醇是椎體轉(zhuǎn)移和急性神經(jīng)退行性疾病相關(guān)疼痛患者輔助治療的主要手段。皮質(zhì)類固醇減輕疼痛和脊髓水腫的能力歸因于它們的抗炎作用[35]。這些藥物的臨床效果已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)，表明運(yùn)動(dòng)功能有顯著改善[36]。

3.2 化療

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的穩(wěn)定性控制依賴于全身化療，可以作為單一療法或聯(lián)合療法進(jìn)行。該選項(xiàng)的特點(diǎn)是療效延遲和功能有限。因此，它最常用于 MST 患者的輔助治療，或作為初始激素治療失敗后的替代選擇[37]。對(duì)于不鄰近轉(zhuǎn)移擴(kuò)散區(qū)域或因其他并發(fā)癥不適合接受手術(shù)的患者，化療可能是首選治療方法。

3.3 雙膦酸鹽和地舒單抗

雙膦酸鹽廣泛用于治療高鈣血癥和預(yù)防與轉(zhuǎn)移性脊柱腫瘤相關(guān)的并發(fā)癥，如病理性骨折和脊髓壓迫。通過附著在骨表面，雙膦酸鹽抑制破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨吸收減少和腫瘤相關(guān)的骨溶解。此外，雙膦酸鹽已被證明具有抗血管生成和抗腫瘤作用[38]。

Wilson 等人最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究。注意到使用唑來膦酸鹽（一種第三代雙膦酸鹽）治療的乳腺癌患者的骨折發(fā)生率和第一次骨折的時(shí)間顯著改善。此外，患者的 5 年骨折率降至正常水平[39]。

地舒單抗是 NF-κB 配體(RANK-L)受體激活劑的單克隆抗體，在破骨細(xì)胞的形成和分化中起重要作用。所以，地舒單抗能夠阻止NF-κB 受體激活劑 (RANK)和RANKL的結(jié)合，從而抑制骨骼的破壞[40]。

最近，張等人進(jìn)行了一項(xiàng)比較研究，表明與唑來膦酸鹽相比，地舒單抗在降低骨轉(zhuǎn)移患者骨骼相關(guān)事件的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢。此外，就腎毒性而言，地舒單抗的皮下注射優(yōu)于唑來膦酸鹽的靜脈內(nèi)給藥[41]。對(duì)確診的相關(guān)MST 患者可以積極給予骨保護(hù)素治療，但應(yīng)及時(shí)隨訪影像學(xué)結(jié)果和血鈣水平。

4 展望

MST患者的特征是復(fù)雜的癥狀或治療挑戰(zhàn)，需要全面和多學(xué)科的管理。脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤確診后，應(yīng)嚴(yán)格結(jié)合患者一般情況，綜合的評(píng)價(jià)患者病情，并聯(lián)合腫瘤放療科、腫瘤內(nèi)科等醫(yī)師積極進(jìn)行腫瘤多學(xué)科協(xié)作，仔細(xì)評(píng)估患者的整體情況，關(guān)注患者的腫瘤學(xué)狀態(tài)和有無具體的手術(shù)指征，以及手術(shù)方案的可行性，從而進(jìn)一步制定出個(gè)性化的治療方案，來提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，在這些患者的管理當(dāng)中提供適當(dāng)?shù)呐R床護(hù)理?？傮w而言，脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的合理處理依賴于臨床醫(yī)師對(duì)這一疾病的正確認(rèn)識(shí)，其成功的治療依賴于手術(shù)治療、微創(chuàng)治療、放射治療和全身治療的結(jié)合。通過持續(xù)的努力和多學(xué)科治療，MST患者的生活質(zhì)量將不斷提高。