袁菊花， 鄭麗平， 張宇靜， 吳曉芳， 武勝萍， 崔寧

1.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100039

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中位發(fā)病年齡在60 歲左右，主要由于單克隆漿細(xì)胞異常增生而導(dǎo)致多發(fā)性溶骨性損害。其產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白或免疫球蛋白片段（M 蛋白），沉積在組織器官，可引起多臟器組織功能的損害，同時(shí)降低機(jī)體免疫功能，主要有骨痛、骨折、貧血、高血鈣、出血、腎臟損害及易感染等表現(xiàn)，而少部分患者可出現(xiàn)消化道癥狀如腹瀉、便血等。臨床上也多見患者在治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重、頑固性腹瀉，給予止瀉等對癥治療而療效欠佳，但通過中醫(yī)溫補(bǔ)腎陽后好轉(zhuǎn)，大大緩解了患者痛苦，現(xiàn)對其發(fā)病特征及治療思路予以闡述。

1 多發(fā)性骨也髓瘤腹瀉類型及病因病機(jī)

1.1 治療所致的相關(guān)腹瀉

目前臨床對于多發(fā)性骨髓瘤的治療多以化療、靶向治療及自體干細(xì)胞移植為主，據(jù)研究顯示，這些治療均會出現(xiàn)腹瀉的不良反應(yīng)。例如，環(huán)磷酰胺、硼替佐米和地塞米松被認(rèn)為是新診斷多發(fā)性骨髓瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但硼替佐米（萬珂）的常見不良反應(yīng)有虛弱、腹瀉、食欲下降、便秘、周圍神經(jīng)損傷等，而其中腹瀉不良反應(yīng)可高達(dá)58%，并且對來自多個(gè)中心的85 例患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著硼替唑米劑量的增加，腹瀉發(fā)生率也明顯增加[1]。而復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者治療中，在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、第三階段的研究中比較了伊沙佐米（Ixazomib）+來那度胺+地塞米松（n=360；Ixazomib組）與安慰劑+來那度胺+地塞米松（n=362；安慰劑組），發(fā)現(xiàn)兩組最常見的不良反應(yīng)均是腹瀉，而前者高達(dá)42%，后者為36%[2]。

另外基于抗 CD38 抗體達(dá)雷木單抗（daratumumab）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的安全性和有效性研究發(fā)現(xiàn)腹瀉的發(fā)生率可高達(dá)68%[3]。伊沙妥昔單抗（Isatuximab）也是一種與人CD38受體特異性表位結(jié)合的單克隆抗體，研究發(fā)現(xiàn)最常見的緊急不良事件腹瀉發(fā)生率可達(dá)26%[4]。塞利尼索（Selinexor）是一種口服的核輸出蛋白exportin 1的小分子抑制劑，對437 例多發(fā)性骨髓瘤患者使用Selinexor 評估不良事件研究發(fā)現(xiàn)：胃腸道副作用（惡心、嘔吐和腹瀉）在治療的前1～2 周最為常見[5]。

而且在針對干細(xì)胞移植中研究也發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤/淀粉樣變性患者，行自體干細(xì)胞移植（ASCT）后更容易出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和腹瀉[6]。

1.2 合并消化道損傷所致的腹瀉

雖然多發(fā)性骨髓瘤自身導(dǎo)致消化道反應(yīng)臨床報(bào)道不多，但仍有少部分患者以消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)完善檢查而做出診斷。此類患者大多具有腹瀉、便血等不適癥狀，予對癥治療無明顯好轉(zhuǎn)。目前研究表明，多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的消化系統(tǒng)臨床表現(xiàn)因病變累及部位不同而表現(xiàn)各異，目前文獻(xiàn)報(bào)道[7]以食管病變?yōu)橹髡?，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、進(jìn)行性吞咽困難等。胃腸道病變?yōu)橹髡?，出現(xiàn)腹痛、腹脹、頑固性腹瀉等，部分患者出現(xiàn)消化道出血。

多發(fā)性骨髓瘤合并消化道損害可能存在多種機(jī)制：①骨髓瘤細(xì)胞髓外浸潤，漿母細(xì)胞骨髓瘤常累及髓外，Alexiou 等[8]發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞腫瘤有4%為髓外漿細(xì)胞瘤，而主要表現(xiàn)為消化道受累。②副蛋白血癥引起的凝血異常[9-10]：與回腸相比，胃和空腸病變更常見。它可以表現(xiàn)為嘔血、黑便或因血管或潰瘍性出血病變引起的慢性失血[11-12]。③淀粉樣蛋白浸潤[13]：MM 時(shí)單克隆性免疫球蛋白與多糖的復(fù)合物可沉積在消化道黏膜，腸道受累時(shí)可引起腹痛、腹瀉、消化不良、消化道出血等癥狀，淀粉樣物質(zhì)還可沉積在小腸絨毛影響營養(yǎng)物質(zhì)吸收引起吸收不良綜合征[14]。目前報(bào)道，歐美國家報(bào)道約10%～15%的多發(fā)性骨髓瘤為淀粉樣變性，而我國約為1.6%～5.6%[15]。

從以上研究中，可知多發(fā)性骨髓瘤患者在治療期間因藥物不良反應(yīng)，腹瀉癥狀的發(fā)生是較為常見的，而部分患者也可因其疾病本身的消化道損傷導(dǎo)致腹瀉。在臨床治療當(dāng)中，大多采用止瀉及調(diào)節(jié)腸道菌群的對癥治療，但均療效欠佳，部分嚴(yán)重患者甚至需要糾正電解質(zhì)紊亂，行靜脈營養(yǎng)等治療。因?yàn)楦篂a的無法耐受可最終導(dǎo)致治療中斷，病情反復(fù)。

2 中醫(yī)治療思路

多發(fā)性骨髓瘤可歸于祖國醫(yī)學(xué)“骨痹”“骨蝕”“腰痛”“血證”“虛勞”等范疇，平均發(fā)病年齡在60 歲左右。《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“女子七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”“丈夫七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”，所以發(fā)病時(shí)多為年老體弱，正氣不足，多臟虛損，腎臟尤甚?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》又云：“腎主骨，生髓，藏精”。腎主骨生髓，藏先天之精，為元陰元陽所居之處。故腎氣不足為此病的主要內(nèi)在致病因素，當(dāng)腎氣虛弱，正氣不足，外感風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火等六淫邪氣入侵機(jī)體，侵蝕臟腑，導(dǎo)致血瘀、痰、毒蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)而發(fā)，其主要致病機(jī)理乃腎精不足、腎氣虛損。

另腎為先天之本，脾為后天之本?！夺t(yī)宗必讀·虛勞》云：“……脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，……夫脾具土德，脾安則腎愈安也。腎兼水火……故腎安則脾愈安也?！背浞终f明二者相互滋生，相互影響?！毒霸廊珪酚涊d：“脾胃屬土，惟火能生?！逼⒅鬟\(yùn)化水谷精微，然運(yùn)與化皆為陽動(dòng)，須借助腎陽的溫煦，多發(fā)骨髓瘤患者本就腎氣虧虛加之久病傷陽，若陽不足，則運(yùn)化乏力，當(dāng)腎陽虛衰不能溫養(yǎng)脾陽，再因化療、靶向或移植等治療損傷后天之本，進(jìn)一步傷及脾陽，脾的轉(zhuǎn)輸、散精、固攝功能失常，水谷化為精微障礙，清陽不升，清濁混雜而下則發(fā)為泄瀉，而病程遷延日久，則久泄久痢，進(jìn)一步導(dǎo)致腎陽不足，則腎陽虛弱更盛，二者互相影響加重，脾腎陽虛不得緩解，更加久瀉不止。

所以多發(fā)性骨髓瘤患者本身就腎陽不足，可導(dǎo)致脾失溫煦而發(fā)為腹瀉；另外如果再加上化療等治療措施進(jìn)一步傷及脾陽而致腹瀉更甚，久瀉之后則更進(jìn)一步傷及腎陽；二者相互纏繞，不眠不休，最終脾腎巨虧，發(fā)為重癥。所以治療應(yīng)著重補(bǔ)益腎陽，并兼補(bǔ)脾陽，以先后天之本之意，使兩臟安和，一身皆治。

3 典型病例

蘇某某，男，66歲，2018年7月3日初診?；颊?013 年無明顯誘因出現(xiàn)間斷腰部及肋骨疼痛，未予重視，2015 年上述疼痛加重并出現(xiàn)低熱，就診于解放軍301醫(yī)院。完善檢查提示：免疫球蛋白IgA：2 240 mg/dl；免疫電泳：IgA-kappa 型。高分辨率CT 示：雙肺支氣管血管束略增重；右側(cè)胸膜局部增厚粘連；肋骨、椎體、右側(cè)鎖骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，符合多發(fā)骨髓瘤改變。骨髓涂片：漿細(xì)胞96%，考慮MM，骨髓活檢：骨髓內(nèi)可見較多漿細(xì)胞聚集，結(jié)合免疫表型，考慮為漿細(xì)胞瘤，明確診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgA-kappa 型。2015 年6 月20 日起給予 PDD 方案（萬珂 2.2 mg 靜脈注射，d1、4、8、11+地塞米松 20 mg 靜脈注射，d1-2、4-5、8-9、11-12+多美素 40 mg 靜脈注射d1）化療8 周期，復(fù)查提示病情進(jìn)展，遂改來那度胺+地塞米松口服免疫治療，治療期間根據(jù)血清IgA-kappa 型“M 蛋白”，尿液Kap 輕鏈型“M 蛋白”存在情況，間斷調(diào)整來那度胺用量。半年前因病情進(jìn)展，在來那度胺及地塞米松基礎(chǔ)上加用伊沙佐咪口服，化療期間骨髓抑制及腹瀉不良反應(yīng)較重，每日腹瀉5 ～6 次，水樣便，多次因電解質(zhì)紊亂而靜脈補(bǔ)液治療。近兩日腹瀉加重，服用洛哌丁胺、蒙脫石散等止瀉治療均無好轉(zhuǎn)，遂求診于中醫(yī)?？滔掳Y見：精神較差，乏力臥床，腹瀉，日10 余次，飯后必腹瀉，水樣便，腹中腸鳴，面黃肢冷，肋骨及腰背部疼痛，小便調(diào)，眠差，舌淡暗苔白膩，脈沉細(xì)。既往高血壓病史10 余年，長期口服洛丁新5 mg（每日一次），血壓控制可，目前血壓偏低，暫停用。中醫(yī)診斷：骨痹，脾腎陽虛證；西醫(yī)診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgA-kappa型。

治以溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉為法，方用四神丸和參苓白術(shù)散加減，具體方藥如下：肉豆蔻10 g，補(bǔ)骨脂15 g，五味子10 g，吳茱萸10 g，紅參5 g，白術(shù)30 g，白扁豆10 g，茯苓30 g，山藥15 g，薏苡仁30 g，肉桂10 g（焗服），訶子10 g，炙甘草6 g，大棗3枚，生姜5片。7劑，日一劑，水煎服。

2018 年7 月11 日二診：腹瀉好轉(zhuǎn)，日5～6 次，腹中無腸鳴，仍面黃肢冷、乏力、納差，偶有腹脹，肋骨及腰背部疼痛，舌淡暗苔白膩，脈沉細(xì)。繼擬溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉為主，在前方中加入花椒10 g，吳茱萸量增至15 g，14劑。

2018年7月26日三診：腹瀉進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，日3～4 次，飯后未再腹瀉，乏力、納差及腹脹好轉(zhuǎn)，仍面黃肢冷、肋骨及腰背部疼痛，舌淡暗苔白膩，脈沉。在溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉上，增加溫經(jīng)通絡(luò)止痛，加用當(dāng)歸四逆湯加減。藥用：肉豆蔻10 g，補(bǔ)骨脂15 g，五味子10 g，吳茱萸10 g，白術(shù)30 g，茯苓30 g，山藥15 g，薏苡仁30 g，肉桂10 g（焗服），訶子10 g，桂枝10 g，白芍15 g，附子10 g（先煎），當(dāng)歸15 g，細(xì)辛3 g，通草15 g，炙甘草6 g，大棗3枚，生姜5片，繼服14劑。

患者經(jīng)中藥治療后，大便日2～3次，可成形，乏力及疼痛大為好轉(zhuǎn)，無腹脹及腸鳴，納可。2018 年9 月6 日再次行化療，而此次化療期間持續(xù)中藥干預(yù)，繼續(xù)以溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉、溫經(jīng)通絡(luò)為大法，隨證加減，腹瀉未見發(fā)生。2018 年10 月至2019 年6 月患者因多發(fā)性骨髓瘤自身疾病進(jìn)展，先后更換靶向治療方案，但最終仍因疾病進(jìn)展于2019 年7 月15 日死亡，后期整個(gè)治療疾病期間患者均未再出現(xiàn)腹瀉。

按語：本例患者初診病機(jī)為年老腎陽不足，無法溫養(yǎng)脾土，久病致脾腎陽虛，泄下不止，故治療以溫補(bǔ)脾腎為主，方用四神丸及參苓白術(shù)散加減。四神丸是治療五更瀉的經(jīng)典方劑，是由補(bǔ)骨脂、肉豆蔻（二神丸）及五味子、吳茱萸（五味子散）組合而成，主要針對腎陽虛衰，火不暖土的泄瀉，與本病的病因病機(jī)一致，故采用四神丸針對此病機(jī)，溫腎暖脾，澀腸止瀉；另合用參苓白術(shù)散，則進(jìn)一步健脾益氣，加強(qiáng)固澀之功。方中紅參、白術(shù)、茯苓健脾益氣，采用紅參使健脾益氣之力更強(qiáng)，與吳茱萸配伍可溫中暖脾、振奮中陽、泌別清濁； 山藥滋益脾腎、健脾止瀉；附子、肉桂加入兼有附子理中丸之意，附子大辛大熱，走而不守；肉桂性大熱而質(zhì)純陽，引火歸原，守而不走，二藥合用，“益火之源，以消陰翳”；另桂枝合生姜溫陽化氣。全方配伍，脾腎雙補(bǔ)，溫中寓澀，使脾腎陽氣充盈，陽氣運(yùn)則大腸固。最終在腹瀉控制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步緩解其他癥狀，如骨痛為多發(fā)性骨髓瘤最常見的臨床癥狀，但實(shí)踐證明，加用當(dāng)歸四逆湯后可溫陽與散寒并用，養(yǎng)血與通脈兼施，溫而不燥，補(bǔ)而不滯。諸藥合用，攻補(bǔ)兼施，相輔相成，收到較好療效，患者各項(xiàng)不適癥狀均得到較好緩解。

4 結(jié) 語

多發(fā)性骨髓瘤患者并發(fā)腹瀉的癥狀臨床較為常見，可因常規(guī)治療導(dǎo)致，也可因?yàn)槠浔旧硐罁p傷導(dǎo)致。不管是何原因?qū)е拢瑥闹嗅t(yī)上講其發(fā)病根本病機(jī)多為腎氣不足，腎陽虧虛導(dǎo)致。若臨床治療中依據(jù)此基本病機(jī)，結(jié)合脾陽需根植于腎陽之理，大力溫補(bǔ)腎陽兼顧脾陽，?？扇〉幂^好臨床療效。