曾倩凌 趙 靜

1.湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院(長沙，410005)；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院；3.湖南省女性生殖健康臨床醫(yī)學(xué)研究中心

自1978年第1例試管嬰兒出生以來，針對不孕原因、年齡、獲卵率、妊娠率、活產(chǎn)率等因素ART不斷改進(jìn)。新鮮周期面臨著高雌、孕激素、內(nèi)膜容受性差、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)等風(fēng)險，1984年凍融胚胎移植(FET)周期引入臨床[1]；1992年第1例針對男性因素不育的卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)問世[2]。同時，人們越來越關(guān)注這些技術(shù)對新生兒健康的負(fù)面影響。大量研究發(fā)現(xiàn)與自然妊娠相比，ART妊娠增加母體妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率，并對妊娠結(jié)局有一定負(fù)面影響。在不損害母體健康的情況下獲得健康的子代是醫(yī)生和患者的最終目標(biāo)。筆者就近年來有關(guān)ART與妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的相關(guān)報道進(jìn)行綜述，為尋求ART的不孕不育治療提供參考。

1 ART與妊娠期并發(fā)癥

1.1 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病(PIH)是與妊娠相關(guān)的特有疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇及慢性高血壓伴子癇前期，是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因。一些研究報道ART會增加妊娠期高血壓疾病的發(fā)生風(fēng)險，為了排除多胎妊娠對妊娠結(jié)局的影響，Qin等[3-4]分別就ART單胎妊娠及多胎妊娠相較于自然妊娠中單胎及多胎妊娠的不良妊娠結(jié)局及妊娠期并發(fā)癥進(jìn)行meta分析，結(jié)果提示相比較于自然妊娠，ART單胎妊娠的PIH風(fēng)險增加30%，多胎妊娠的PIH風(fēng)險僅增加11%。其可能原因是多胎本身就是PIH的危險因素，因而減弱了ART技術(shù)的影響。然而ART具體哪方面造成PIH的風(fēng)險增加目前尚存在爭論。Ogawa等[5]的一項橫斷面研究指出，高齡尤其是超高齡，即>45歲孕婦大大增加了PIH的發(fā)生率，并且在經(jīng)產(chǎn)婦中影響更大，其可能因素與初產(chǎn)婦預(yù)防性地使用低劑量阿司匹林有關(guān)。Carbillon等[6]在調(diào)整了年齡、體重指數(shù)、胎次等不孕因素后發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征(PCOS)是PIH的危險因素。Roque等[7]的一項meta分析總結(jié)FET單胚比新鮮單胚移植的PIH發(fā)生風(fēng)險下降，同時人工授精與新鮮胚胎移植相比也降低了PIH的發(fā)生風(fēng)險。Grenne等[8]的一項回顧性研究指出，雌二醇(E2)升高增加胎盤相關(guān)疾病的風(fēng)險，且當(dāng)E2>3000pg/ml時不良結(jié)果會穩(wěn)步增加。有研究發(fā)現(xiàn)狒狒子宮動脈絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞植入可被孕早期雌激素升高所抑制,PCOS患者呈現(xiàn)卵巢高反應(yīng)狀態(tài)，E2水平較高，不利于滋養(yǎng)層植入，因而發(fā)生PIH風(fēng)險增加[9]。而FET周期及人工授精中有較低的血清E2水平，可能是PIH發(fā)生風(fēng)險下降的原因。因此，新鮮周期高生理性的雌激素水平以及患者的不孕因素如PCOS，可能是ART妊娠PIH發(fā)生率增加的原因。

1.2 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期一種常見并發(fā)癥，其發(fā)生與妊娠期激素變化有關(guān)。隨著孕周的推進(jìn)，胰島素敏感性下降，當(dāng)胰島素合成不能滿足升高的血糖水平時就會發(fā)生GDM。Maroufizadeh等[9]對隊列研究行meta分析，得出ART妊娠中GDM發(fā)生的風(fēng)險估計為9.00%。Wang等[10]的一項回顧性隊列研究顯示，在單胎妊娠中，ART母親比自然妊娠母親患GDM的幾率增加26%,而在雙胎中母親GDM患病率無差異，并且母親的年齡越小，與非ART母親相比ART母親患GDM的幾率就越高，提示ART是GDM的獨(dú)立危險因素，且雙胎及母親年齡改變了ART治療對GDM的觀察效果。Ashrafi等[11]在控制年齡、體重、不孕因素及雙胎妊娠后對ART人群GDM發(fā)生風(fēng)險做一橫斷面研究發(fā)現(xiàn)ART是GDM的獨(dú)立危險因素，并且孕期使用黃體酮作為黃體期支持是GDM的一個重要危險因素，可能原因是孕酮使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)減少而增加胰島素抵抗。Nunes等[12]評估了不同劑量的孕酮對大鼠胰島細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)孕酮通過產(chǎn)生活性氧(ROS)、促進(jìn)caspase激活和增強(qiáng)氧化應(yīng)激依賴機(jī)制誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡，并指出孕酮給藥途徑、既往OHSS和PCOS病史是ART妊娠婦女GDM的潛在危險因素；較陰道給藥，口服黃體酮對GDM影響更大。Ashrafi等[11]的研究比較了IVF/ICSI和人工授精組GDM的發(fā)生率分別為43%和26%，也證明了這個觀點(diǎn)。一項研究指出ART治療、月經(jīng)不調(diào)及妊娠早期高水平血清甘油三酯是PCOS患者患GDM的3個危險因素，孕前應(yīng)用二甲雙胍可有效減少PCOS患者GDM的發(fā)生。孕酮給藥途徑、既往OHSS和PCOS病史是ART妊娠婦女GDM的潛在危險因素[13]。綜上，ART妊娠GDM發(fā)生風(fēng)險增加可能與母親年齡、PCOS、ART妊娠黃體支持及雙胎妊娠增加有關(guān)。

1.3 妊娠胎盤相關(guān)疾病

有研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)IVF-ET妊娠者發(fā)生前置胎盤[aOR=2.90(95%CI 1.94～4.34)]、胎盤粘連[aOR=6.85(95%CI 3.88～12.13)]風(fēng)險較高，ICSI妊娠者發(fā)生胎盤早剝的風(fēng)險增高[aOR=2.16(95%CI 1.20)][14]。Vannuccini等[15]指出，生殖障礙如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、PCOS和子宮肌瘤以及不明原因的不孕癥患者都具有共同的炎癥途徑、激素異常、蛻膜衰老和血管異常損害機(jī)制。有研究指出，植入時滋養(yǎng)層侵襲不足可能是后來產(chǎn)科并發(fā)癥的原因，如先兆子癇、胎膜早破、早產(chǎn)等,另一方面，過多的滋養(yǎng)層侵襲被認(rèn)為與胎盤附著、胎盤植入有關(guān)[16]。然而Greene等[8]的研究發(fā)現(xiàn)在所有E2閾值中，胎盤植入、胎盤附著或胎盤早剝?nèi)匀缓苌僖?，這表明胎盤侵襲增加與卵巢刺激的程度無關(guān)，但當(dāng)E2>3000pg/ml時，高血壓和生長障礙變得更加常見，表明高雌激素會抑制滋養(yǎng)層正常侵襲。Tzu 等[17]研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)種植失敗患者可能有更高的胎盤早剝風(fēng)險。當(dāng)比較FET或新鮮胚胎移植的妊娠時，Roque等[7]發(fā)現(xiàn)FET妊娠胎盤植入風(fēng)險增加。因此，ART妊娠胎盤相關(guān)疾病增加可能與ART妊娠子宮內(nèi)膜容受性下降以及患者自身子宮因素相關(guān)，卵巢刺激程度與胎盤相關(guān)疾病的風(fēng)險是否相關(guān)仍需更多的研究驗證。

2 ART與不良妊娠結(jié)局

2.1 異位妊娠、流產(chǎn)

盡管體外受精允許胚胎在完全繞過輸卵管的情況下直接移植到宮腔內(nèi)，但體外受精后的異位妊娠仍然比自然妊娠更常見。自1976年首次報道以來，異位妊娠一直是公認(rèn)的體外受精的并發(fā)癥之一[18-19]。在IVF-ET后受孕的患者中，輸卵管妊娠的發(fā)生率為2%～5%，比自然妊娠婦女的異位妊娠發(fā)生率高2%～3%[20]。目前考慮ART治療后增加異位妊娠風(fēng)險的可能原因：①ART患者多數(shù)是慢性盆腔炎合并輸卵管疾病的患者；②ART治療過程中雌孕激素比值影響植入窗期子宮收縮力的改變及其對子宮內(nèi)膜容受性的影響；③胚胎移植時的深度和培養(yǎng)液過多以及胚胎移植對子宮的刺激[18-19]。隨著胚胎技術(shù)的發(fā)展，囊胚移植及FET引入ART技術(shù)中，一些研究發(fā)現(xiàn)移植第5天的囊胚可減少異位妊娠的發(fā)生[21]，這既是因為其與自然周期的內(nèi)在生理相似，也是因為囊胚具有更高的整體著床潛力[22]。并且有研究指出，排卵后子宮收縮波的主要方向是從宮頸到底部，這些逆行子宮收縮在頻率和幅度上逐漸減少，直到 hCG觸發(fā)后第6天或第7天接近靜止?fàn)顟B(tài)[23]。然而也有部分研究者得出囊胚移植不會減少異位妊娠的發(fā)生率，這可能與其選取的對照組及納入人群的數(shù)量不同有關(guān)[24]。綜上，ART異位妊娠風(fēng)險增加可能與ART人群合并盆腔因素者更多，以及ART非生理性的胚胎移植有關(guān)，胚胎移植可能減少異位妊娠的發(fā)生，但還需進(jìn)一步研究。

據(jù)報道，自然妊娠的流產(chǎn)率為10%～16%[25]。1999—2002年在美國受孕的148 494例ART治療孕婦的數(shù)據(jù)表明，ART治療的流產(chǎn)率高達(dá)29%[26]。ART增加流產(chǎn)的原因包括患者自身的不孕因素，如高齡、肥胖及不孕相關(guān)疾病，以及ART相關(guān)程序，如促排卵技術(shù)、周期類型及胚胎移植質(zhì)量等。Lingmin等[27]的一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)年齡、FET是早期流產(chǎn)的危險因素，而肥胖可以增加晚期流產(chǎn)率，移植后14d的hCG值可以預(yù)測早期流產(chǎn)的發(fā)生。

2.2 早產(chǎn)、低出生體重

目前很多研究報道不孕癥患者行ART治療后會增加早產(chǎn)及低出生體重的風(fēng)險， Stanford等[28]對美國3個州21 803名女性根據(jù)是否有不孕因素及是否行ART治療分組進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)在單胎妊娠中ART治療組與正常生育能力的非ART組比較，明顯增加早產(chǎn)及低出生體重發(fā)生率，而與亞生育能力非ART組比較，沒有明顯差異，提示與ART治療相關(guān)的早產(chǎn)和低出生體重的增加大部分來自ART導(dǎo)致的多胎妊娠的增加，而與ART本身無關(guān)，但潛在的亞生育能力也是重要的因素。由于ART會增加多胎及妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，因此ART治療相對自然妊娠有較高的剖宮產(chǎn)率。一項研究發(fā)現(xiàn)在單胎妊娠中，即使對于低風(fēng)險的單胎陰道分娩以及年輕女性或沒有胎盤和分娩并發(fā)癥的女性，ART治療及患者的亞生育能力因素與早產(chǎn)和低出生體重的幾率增高仍然相關(guān)，并且在亞生育能力而未接受ART治療組中，圍產(chǎn)兒死亡的幾率更大[29]。因此，未行ART治療的不孕婦女的妊娠也應(yīng)該被認(rèn)為是高危妊娠，類似于接受ART治療的婦女。Zhao等[30]的一項meta分析指出，在ART治療中FET早產(chǎn)及低出生體重的風(fēng)險較新鮮周期低，考慮的原因是相對新鮮周期，F(xiàn)ET子宮內(nèi)膜容受性更佳。而且有研究指出，新鮮周期卵巢刺激改變子宮內(nèi)膜及植入胚胎的血管形成[31-32]。另外有很多的研究指出，妊娠期雙胎減胎可能導(dǎo)致ART妊娠早產(chǎn)及低出生體重風(fēng)險增加，在患有雙胎妊娠自然減胎(VTS)的ART單胎中，胎盤殘留問題可能是低出生體重的原因，有證據(jù)表明，VTS通過吸收壞死的胎兒胎盤組織與妊娠并發(fā)癥有關(guān)，可能導(dǎo)致細(xì)胞因子和前列腺素釋放增加，并啟動炎癥過程[33]。綜上,ART妊娠雙胎妊娠及新鮮周期子宮內(nèi)膜容受性差是早產(chǎn)及低出生體重的危險因素，還需要更多的研究了解不孕患者潛在不孕因素及ART治療相關(guān)程序與早產(chǎn)及低出生體重的關(guān)系。

2.3 ART與出生缺陷

關(guān)于ART與出生缺陷風(fēng)險的研究近10年來有很多報道，對于ART與出生缺陷的關(guān)系尚存在爭議。2004年Alfred 等[34]進(jìn)行了一項meta分析發(fā)現(xiàn)，分別比較ART妊娠單胎和多胎與自然妊娠出生缺陷無明顯差異，但總的出生缺陷風(fēng)險高出29%。Lorraine等[35]的隊列研究發(fā)現(xiàn)ART中多胎出生的嬰兒總體出生缺陷幾率要高得多，說明了除開多胎因素外，ART相關(guān)因素可能與出生缺陷相關(guān)。2015年Jianbi等[36]研究發(fā)現(xiàn)，與自然受孕的嬰兒相比，ART嬰兒中出生缺陷的風(fēng)險增加了33%，單胎增加了38%，雙胞胎增加了18%，多胎增加了16%。隨著ART技術(shù)的發(fā)展，ICSI和FET應(yīng)用于不孕不育患者，這些超生理的技術(shù)環(huán)節(jié)都有可能與出生缺陷的發(fā)生有關(guān)。有研究報道ICSI及FET技術(shù)相對常規(guī)的IVF技術(shù)而言會增加出生缺陷的發(fā)生率，可能的原因是原本有缺陷的精子通過ICSI技術(shù)受精從而導(dǎo)致致病基因的保留。而胚胎冷凍過程則可能對胚胎的基因異常有關(guān)[37]。有一些研究則證明ICSI及FET技術(shù)與常規(guī)IVF技術(shù)后出生缺陷無明顯差異，多胎妊娠是出生缺陷的高危因素[38]。2011年有學(xué)者將之前的meta分析調(diào)整不孕因素后得出ART可能對出生缺陷沒有影響，并指出不孕因素是出生缺陷的影響因素，且不孕年限的增加可能是出生缺陷風(fēng)險增加的因素[39]。2013年Hansen等[40]進(jìn)行了一項meta分析，并對以往meta分析的結(jié)果進(jìn)行討論得出，雖然ART被證實與出生缺陷增加有關(guān)，但隨著時間的遷移，ART導(dǎo)致出生缺陷風(fēng)險下降，這可能與ART技術(shù)的改進(jìn)有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，ART技術(shù)在給人類帶來福音的同時，可能會增加妊娠期并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，而這些無論是在母嬰健康上，還是在社會資源上都會帶來很大的損害。因此，不孕不育夫婦在尋求ART治療的同時，應(yīng)該認(rèn)識到ART治療帶來的潛在風(fēng)險，并做到提前預(yù)防，比如對于肥胖患者減輕體重后妊娠，孕期定期產(chǎn)檢盡早發(fā)現(xiàn)可能的先天畸形，盡早對妊娠期并發(fā)癥進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施，將損害降到最低。患者自身的不孕因素如PCOS、新鮮周期促排卵治療導(dǎo)致的非生理高雌激素水平、FET技術(shù)對胚胎質(zhì)量的影響以及雙胎妊娠的增加可能是ART妊娠不良妊娠結(jié)局增加的原因。關(guān)于不孕患者自身相關(guān)不孕因素可能造成的危害及ART技術(shù)中具體哪些程序可能造成一系列危害的問題還需要更多的研究發(fā)現(xiàn)與證實，隨著ART技術(shù)的不斷改進(jìn)必會降低這些危害的發(fā)生風(fēng)險。