楊瑤瑤，凌可欣，張 翕，杜可欣，張琬朦，胡 琳，鄭 波，管曉東，海沙爾江·吾守爾，，史錄文，（.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 009；.北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所，北京 009；.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 009）

細(xì)菌耐藥是全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，嚴(yán)重威脅著人類健康。據(jù)估計(jì)，在歐盟及歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)內(nèi)，每年有超過67萬例患者所患疾病為由細(xì)菌耐藥引起的感染，其中有3.3萬人因此而死亡[1]。合理使用抗菌藥物是遏制細(xì)菌耐藥的重要措施?？咕幬飳?dǎo)向計(jì)劃是促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理使用的基本策略[2]，其中一個(gè)核心策略是抗菌藥物分級(jí)管理[3]。為進(jìn)一步加強(qiáng)全球抗菌藥物管理，WHO在2017年提出了抗菌藥物“AWaRe分級(jí)”的概念，將抗菌藥物分為可用（access）、慎用（watch）和備用（reserve）3個(gè)級(jí)別，并對(duì)《WHO基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單（第20版）》中的30多種抗菌藥物進(jìn)行了分級(jí)[4]，目的在于更好地加強(qiáng)全球和各國家（地區(qū)）的抗菌藥物管理，遏制或降低細(xì)菌耐藥性發(fā)展。2019年，WHO抗菌藥物AWaRe分級(jí)目錄（以下簡稱“AWaRe分級(jí)目錄”）納入的抗菌藥物擴(kuò)大到180種，基本覆蓋了目前臨床上常用的抗菌藥物以及頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/法硼巴坦等新近上市的抗菌藥物，此外還列出了103種不推薦使用的固定劑量復(fù)方抗菌藥物[2，5—6]。基于AWaRe分級(jí)，WHO提出了一個(gè)全球目標(biāo)，即到2023年，各地可用級(jí)抗菌藥物使用占比至少應(yīng)達(dá)到60%[7]。2021年，AWaRe分級(jí)目錄再次更新（下文均指2021年AWaRe分級(jí)目錄），共納入了258種抗菌藥物[8]。目前，孟加拉國、德國、馬爾代夫、瑞士、英國和坦桑尼亞聯(lián)合共和國等國家已采用AWaRe分級(jí)作為抗菌藥物管理工具[9]。

我國是抗菌藥物使用大國且細(xì)菌耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻。近20年來，我國衛(wèi)生管理部門相繼出臺(tái)了多項(xiàng)政策以加強(qiáng)抗菌藥物管理，并借鑒國際上的成功經(jīng)驗(yàn)，將抗菌藥物分級(jí)管理作為一項(xiàng)核心戰(zhàn)略[10]。2004年，原衛(wèi)生部頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[11]，首次要求全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)將抗菌藥物按照非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)的分級(jí)方式進(jìn)行管理，并在2015年對(duì)該指導(dǎo)原則進(jìn)行了修訂[12]。2012年，原衛(wèi)生部發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[13]，明確提出抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)行分級(jí)管理。此外，由于不同地區(qū)細(xì)菌耐藥性、醫(yī)療保障水平和用藥習(xí)慣等存在一定差異，我國抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄由各省級(jí)衛(wèi)生行政部門制定[14]。然而，本課題組前期研究表明，中國醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用AWaRe分級(jí)目錄可用級(jí)抗菌藥物的比例僅為19.4%[15]，與WHO全球目標(biāo)存在很大差距，推測(cè)可能與國內(nèi)分級(jí)管理目錄和AWaRe分級(jí)目錄不同有關(guān)。為此，本研究對(duì)國內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄與AWaRe分級(jí)目錄進(jìn)行對(duì)比分析，以期為我國動(dòng)態(tài)調(diào)整抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄、促進(jìn)抗菌藥物合理使用提供參考和建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索各省級(jí)衛(wèi)生行政部門官方網(wǎng)站、中國知網(wǎng)以及公共搜索引擎等，收集我國各省級(jí)衛(wèi)生行政部門自2012年5月至2021年12月發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》（以各省份發(fā)布的正式文件為準(zhǔn)；本研究未檢索到西藏自治區(qū)和港、澳、臺(tái)地區(qū)發(fā)布的相關(guān)文件，最終納入了30個(gè)省份的正式文件）。AWaRe分級(jí)目錄來自WHO官網(wǎng)[16]。

1.2 研究概念界定

本研究匯總我國各省份最新版《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》得到“國家版抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄”（以下簡稱“國家版目錄”）。由于某些抗菌藥物在不同省級(jí)目錄中被劃分為不同級(jí)別，本研究分別統(tǒng)計(jì)了每種抗菌藥物在各級(jí)別下對(duì)應(yīng)的省份數(shù)，定義省份數(shù)最大的級(jí)別為該抗菌藥物在國家版目錄中的級(jí)別；若各級(jí)別下對(duì)應(yīng)的省份數(shù)相同，則定義管理級(jí)別最高的級(jí)別為該抗菌藥物在國家版目錄中的級(jí)別。例如：萘夫西林，非限制使用級(jí)省份數(shù)為2，限制使用級(jí)省份數(shù)為7，特殊使用級(jí)省份數(shù)為4，故萘夫西林在國家版目錄中被定義為限制使用級(jí)；螺旋霉素，非限制使用級(jí)省份數(shù)為1，限制使用級(jí)省份數(shù)為1，特殊使用級(jí)省份數(shù)為0，故螺旋霉素在國家版目錄中被定義為限制使用級(jí)。

1.3 分析方法

本研究依據(jù)藥品解剖學(xué)-治療學(xué)-化學(xué)分類法（anatomical-therapeutic-chemical，ATC），對(duì)國家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄中不同級(jí)別抗菌藥物的品種數(shù)和兩目錄之間的差異進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。由于某些抗菌藥物在國家版目錄和（或）AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)因給藥途徑不同，在下文統(tǒng)計(jì)分析中將被重復(fù)計(jì)數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩目錄的分級(jí)原則

我國各省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄按照安全性、有效性、細(xì)菌耐藥情況和價(jià)格因素等分級(jí)管理原則，將抗菌藥物分為非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)和特殊使用級(jí)。AWaRe分級(jí)目錄則重點(diǎn)關(guān)注細(xì)菌耐藥情況，同時(shí)考慮有效性和可及性，將抗菌藥物分為可用級(jí)、慎用級(jí)和備用級(jí)。兩目錄的具體分級(jí)原則見表1。

表1 國家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄的分級(jí)原則

2.2 兩目錄的抗菌藥物制劑數(shù)及類別

國家版目錄列入了262種抗菌藥物制劑，其中非限制、限制和特殊使用級(jí)的抗菌藥物制劑分別為84、83和95種，占比分別為32.1%、31.7%和36.3%。AWaRe分級(jí)目錄列入了258種抗菌藥物制劑，其中可用、慎用和備用級(jí)的抗菌藥物制劑分別為87、142和29種，占比分別為33.7%、55.0%和11.2%。

國家版目錄與AWaRe分級(jí)目錄共同收錄的抗菌藥物制劑有182種，國家版目錄收錄而AWaRe分級(jí)目錄未收錄的抗菌藥物制劑有91種，AWaRe分級(jí)目錄收錄而國家版目錄未收錄的抗菌藥物制劑有93種，詳見表2。

表2 國家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄收錄的抗菌藥物制劑數(shù)及類別

2.3 兩目錄各級(jí)別抗菌藥物制劑數(shù)比較

在國家版目錄的262種抗菌藥物制劑中，有90種抗菌藥物制劑為非限制使用級(jí)，其中36種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，30種為慎用級(jí)，1種為備用級(jí)；85種抗菌藥物制劑為限制使用級(jí)，其中7種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，46種為慎用級(jí)，3種為備用級(jí)；98種抗菌藥物制劑為特殊使用級(jí)，其中9種在AWaRe分級(jí)目錄中為可用級(jí)，35種為慎用級(jí)，15種為備用級(jí)。此外，這些抗菌藥物制劑中，有20種是WHO不推薦使用的，有71種是AWaRe分級(jí)目錄未收錄的，二者共占總數(shù)的34.7%（表3）。

表3 國家版目錄和AWaRe分級(jí)目錄各級(jí)別抗菌藥物制劑數(shù)比較

2.4 國家版目錄各級(jí)別抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.1 非限制使用級(jí)抗菌藥物 在國家版目錄的90種非限制使用級(jí)抗菌藥物制劑中，30種慎用級(jí)抗菌藥物制劑主要涉及四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類及青霉素類、其他β-內(nèi)酰胺類等；僅磷霉素（注射）為備用級(jí)；頭孢氨芐甲氧芐啶和聯(lián)磺甲氧芐啶是WHO不推薦使用的（表4）。

表4 非限制使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.2 限制使用級(jí)抗菌藥物 在國家版目錄的85種限制使用級(jí)抗菌藥物制劑中，氯霉素、氟氯西林、萘夫西林等7種藥物為可用級(jí)；米諾環(huán)素（注射）、法羅培南（口服）和黏菌素（口服）為備用級(jí)；美洛西林舒巴坦、阿莫西林舒巴坦、哌拉西林舒巴坦等8種復(fù)方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表5）。

表5 限制使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

2.4.3 特殊使用級(jí)抗菌藥物 在國家版目錄的98種特殊使用級(jí)抗菌藥物制劑中，甲砜霉素、巴氨西林、雙氯西林等9種藥物為可用級(jí)；頭孢替坦、氯碳頭孢、頭孢拉宗等35種藥物為慎用級(jí)；頭孢羥氨芐甲氧芐啶、頭孢呋辛舒巴坦、氨芐西林氯唑西林等10種復(fù)方抗菌藥物是WHO不推薦使用的（表6）。

表6 特殊使用級(jí)抗菌藥物在AWaRe分級(jí)目錄中的分級(jí)情況

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，雖然國內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄和AWaRe分級(jí)目錄都將抗菌藥物劃分為3個(gè)級(jí)別，但是兩目錄中各級(jí)別并非一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系。兩目錄都是為了促進(jìn)抗菌藥物合理使用而制定的，但其分級(jí)原則并不一致。AWaRe分級(jí)作為各地區(qū)、國家和全球應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥挑戰(zhàn)的管理工具，重點(diǎn)關(guān)注了細(xì)菌耐藥情況[2，19]，同時(shí)考慮了納入藥物的有效性和可及性[20]。中國抗菌藥物分級(jí)是在加強(qiáng)國內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的迫切需求下提出的，綜合考慮了安全性、有效性、細(xì)菌耐藥情況和價(jià)格因素等4個(gè)方面[12]。

3.1 兩目錄的差異可能是我國抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與全球目標(biāo)之間存在差距的原因之一

本課題組的前期研究表明，2018年我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)可用級(jí)抗菌藥物使用占比為19.4%；慎用級(jí)抗菌藥物使用占比為71.6%，占比最大[15]。其他國內(nèi)外研究也指出，中國可用級(jí)抗菌藥物使用占比較低，而慎用級(jí)抗菌藥物占比很高，與WHO提出的“各國到2023年可用級(jí)抗菌藥物使用占比不得低于60%”的全球目標(biāo)存在很大差距[21—26]。本研究結(jié)果表明，不同的分級(jí)原則導(dǎo)致同一抗菌藥物在兩目錄中被劃分為不同的管理級(jí)別，這種差異可能是我國抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與WHO全球目標(biāo)之間存在差距的原因之一。一方面，這可能是由于我國使用量較大的抗菌藥物在國家版目錄中被劃分為非限制使用級(jí)，而在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)。例如，左氧氟沙星、克拉霉素、阿奇霉素（口服）和頭孢呋辛在國家版目錄中為非限制使用級(jí)，但在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)，且這4種抗菌藥物使用量在2015年三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)均排在前10名，其中左氧氟沙星使用量排名第2[27]。雖然不能斷定這些抗菌藥物的使用情況是分級(jí)管理導(dǎo)致的結(jié)果，但是可以推測(cè)，抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)與分級(jí)體系之間可能存在相關(guān)性。另一方面，我國大量使用WHO不推薦的固定劑量復(fù)方抗菌藥物，這可能是導(dǎo)致我國抗菌藥物使用情況與全球目標(biāo)存在差距的又一原因。由表3可知，國家版目錄收錄的20種抗菌藥物為WHO不推薦使用的，其中在國家版目錄為限制使用級(jí)的復(fù)方抗菌藥物哌拉西林舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦是我國臨床上常用的抗菌藥物，均在2015年三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物使用中占有很大比例，使用量分別排名第18、19、24[27]。但這些復(fù)方抗菌藥物的組方依據(jù)缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，其在臨床的使用未獲得國際上高質(zhì)量相關(guān)臨床指南的推薦，WHO也明確說明不予推薦[2，6]。有研究認(rèn)為，一些制藥企業(yè)將β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑任意組合起來是不合理的，缺乏科學(xué)依據(jù)，這些不合理的復(fù)方抗菌藥物的濫用可能會(huì)嚴(yán)重?fù)p害患者健康并導(dǎo)致耐藥問題大規(guī)模發(fā)生[28]。因此，建議我國各省級(jí)衛(wèi)生行政部門應(yīng)對(duì)《抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄》進(jìn)行基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的更新，以避免收錄不合理的復(fù)方抗菌藥物。此外，盡管目前鼓勵(lì)新型抗菌藥物研發(fā)，但是有關(guān)部門在審評(píng)審批復(fù)方抗菌藥物時(shí)仍應(yīng)更謹(jǐn)慎地關(guān)注其獲益證據(jù)。

盡管WHO基于AWaRe分級(jí)提出的全球目標(biāo)是衡量各國遏制細(xì)菌耐藥進(jìn)展的一個(gè)重要指標(biāo)，但是由于各國收入水平、醫(yī)療資源分配、細(xì)菌耐藥情況、經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇和抗菌藥物可及性等具體情況均有所不同，因此在分析抗菌藥物使用指標(biāo)完成度時(shí)應(yīng)將這些因素考慮在內(nèi)。一項(xiàng)基于AWaRe分級(jí)評(píng)價(jià)69個(gè)國家抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)的研究表明，各國的抗菌藥物使用結(jié)構(gòu)顯示出相當(dāng)大的差異——可用級(jí)抗菌藥物使用占比在中西亞地區(qū)為28.4%，在大洋洲為57.7%[26]。因此，在借鑒AWaRe分級(jí)目錄時(shí)，我國衛(wèi)生管理部門應(yīng)綜合考慮本國抗菌藥物使用及耐藥情況等因素，對(duì)AWaRe分級(jí)目錄中的抗菌藥物品種及分級(jí)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以更好將其應(yīng)用于我國抗菌藥物管理體系[29]。

3.2 兩目錄之間存在差異的原因

細(xì)菌流行分布及耐藥情況可能是導(dǎo)致國家版目錄與AWaRe分級(jí)目錄之間存在差異的原因之一。相比于AWaRe分級(jí)目錄，美羅培南和亞胺培南西司他丁等碳青霉烯類抗菌藥物在我國的管理更為嚴(yán)格，可能是因?yàn)槲覈记嗝瓜╊惪咕幬锏呐R床使用量和強(qiáng)度逐年增加，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率也呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)[30]。此外，萬古霉素在我國的管理也更加嚴(yán)格，可能是因?yàn)槿f古霉素是《耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識(shí)》推薦的治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染的常用藥物[31]。相較于歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)MRSA平均分離率從2016年的19.3%降至2020年的16.7%[32]，中國MRSA分離率較高——2020年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，我國MRSA全國平均分離率為29.4%[30]。為此，我國將萬古霉素列為特殊使用級(jí)進(jìn)行管理，要求醫(yī)師在臨床使用時(shí)要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，藥師要嚴(yán)格審核處方，從而保護(hù)好這一有效的“老藥”，使之對(duì)臨床抗菌治療的貢獻(xiàn)更加持久、長遠(yuǎn)。這些差異提示，未來需要進(jìn)行更深入的研究，以進(jìn)一步細(xì)化抗菌藥物分級(jí)管理措施，重點(diǎn)考量細(xì)菌流行分布及耐藥情況。

3.3 各省份制定分級(jí)管理目錄時(shí)應(yīng)注意抗菌藥物藥品名稱的統(tǒng)一性和規(guī)范性

本研究在匯總各省級(jí)目錄時(shí)發(fā)現(xiàn)，我國各省份對(duì)于抗菌藥物藥品名稱的使用也缺乏統(tǒng)一性和規(guī)范性：一是同一抗菌藥物在各省級(jí)分級(jí)管理目錄中的藥品名稱不一，如青霉素和青霉素V、黏菌素和多黏菌素E、頭孢哌酮三唑巴坦和頭孢哌酮他唑巴坦、頭孢曲松三唑巴坦和頭孢曲松他唑巴坦、呋布西林和呋芐西林；二是同一省份的分級(jí)管理目錄中存在同一抗菌藥物不同藥品名稱的情況，如黏菌素和多黏菌素E、丁胺卡那和阿米卡星。這提示我國衛(wèi)生管理部門應(yīng)與藥品監(jiān)管部門加強(qiáng)合作，規(guī)范抗菌藥物的藥品名稱使用，全國各省份應(yīng)使用統(tǒng)一的藥品通用名，方便分級(jí)管理目錄的制定與管理。

3.4 本研究的局限性

因目錄本身的問題，本研究的統(tǒng)計(jì)過程可能存在一定偏差，例如：螺旋霉素甲硝唑在AWaRe分級(jí)目錄中為慎用級(jí)，同時(shí)是WHO不推薦使用的固定劑量復(fù)方抗菌藥物，可能會(huì)導(dǎo)致本研究在統(tǒng)計(jì)AWaRe分級(jí)目錄中各級(jí)抗菌藥物制劑占比時(shí)出現(xiàn)偏差；有些抗菌藥物沒有ATC編碼，故無法將其歸入藥理學(xué)和化學(xué)分類。此外，本研究中抗菌藥物在國家版目錄中的級(jí)別是本課題組自行定義的，僅能代表我國大多數(shù)省份的情況，并非全部省份。

4 結(jié)語

本研究通過對(duì)國內(nèi)抗菌藥物臨床應(yīng)用分級(jí)管理目錄與AWaRe分級(jí)目錄進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)兩種分級(jí)方法的分級(jí)原則以及部分藥品的級(jí)別制定不盡相同，這為我國在國際視角下進(jìn)一步精細(xì)化抗菌藥物管理提供了參考依據(jù)?？咕幬锱R床應(yīng)用分級(jí)管理目錄是抗菌藥物管理工作的抓手之一，未來需要開展更多的研究為我國抗菌藥物分級(jí)管理提供更充分的證據(jù)，從而優(yōu)化抗菌藥物分級(jí)管理，更好地遏制細(xì)菌耐藥。