易洪彬，石豐豪，蒯麗萍，邢花（.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽 006；.北京大學醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 009；.中國藥學會科技開發(fā)中心，北京 000）

罕見病是對患病率極低、患者總數(shù)少的疾病的統(tǒng)稱[1]。2021年9月11日，在中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學科專家研討會上，《中國罕見病定義研究報告2021》將“新生兒發(fā)病率小于萬分之一、患病率小于萬分之一、患病人數(shù)少于14萬的疾病”定義為罕見病[2]。罕見病通常診斷率較低，難以統(tǒng)計罕見病患者的準確數(shù)量，其患病個體雖然少見，但是整體人數(shù)龐大[3]。2018年發(fā)表的一項研究顯示，全球約有4億人受到罕見病的影響，我國至少有1 680萬人罹患罕見病[1]。此外，由于罕見病治療用藥研發(fā)投入費用高、成功率低、患者人數(shù)少等問題[4]，使得制藥企業(yè)收回研發(fā)成本困難，所以罕見病用藥的定價普遍較高，導致患者用藥經(jīng)濟負擔十分沉重。有學者研究發(fā)現(xiàn)，我國罕見病及罕見病用藥的可負擔性較差，不同收入水平的居民均有一定的支付困難，有必要進一步完善罕見病患者的保障機制[5]。

醫(yī)保制度是保障人民健康的一項基本制度，在醫(yī)療保障工作中，醫(yī)保目錄調(diào)整發(fā)揮了重要的作用。為了進一步提高參保人員的用藥保障水平，規(guī)范醫(yī)保用藥管理，國家醫(yī)療保障局建立了醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整機制。而醫(yī)保目錄如何動態(tài)調(diào)整，關系到基本醫(yī)?；鸬氖褂?，同時也與全體參保人員的切身利益密切相關。隨著國家醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整工作的穩(wěn)步推進及國家對罕見病患者保障工作的重視程度日趨提高，越來越多的特殊人群用藥被納入醫(yī)保目錄，保障范圍不斷擴大，患者用藥需求得到一定的滿足[6]。但醫(yī)保目錄調(diào)整后，罕見病患者的用藥情況如何變化目前少有研究。朱楚玉等[7]學者采用中位價格比值法從患者角度評估了我國醫(yī)保目錄調(diào)整后罕見病用藥的價格水平及可負擔性的變化情況，但目前仍缺乏醫(yī)療機構角度的相關數(shù)據(jù)研究。因此，本研究收集了全國789家醫(yī)療機構的相關數(shù)據(jù)，評估2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整[8]對醫(yī)院罕見病用藥采購及使用的影響，以期為提高我國罕見病患者用藥保障水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 觀測時限與目標藥品

2017-2021年，我國醫(yī)保目錄共經(jīng)歷了4次調(diào)整，由于2019年與2020年醫(yī)保目錄調(diào)整的實施效果受新冠肺炎疫情的影響較大，而2021年版醫(yī)保目錄截至目前僅執(zhí)行數(shù)月，執(zhí)行時間尚短，無法獲取足夠多的觀測數(shù)據(jù)，故本研究選取2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的數(shù)據(jù)進行評價。2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整政策的執(zhí)行時間是2017年8月，考慮政策滯后性的影響，本研究選取2017年9月作為政策的干預點。此外，考慮到2017年醫(yī)保談判藥品協(xié)議期為2年這一因素，為保證通過談判準入的罕見病用藥品種在本研究的觀測期及一直在2017年版醫(yī)保目錄內(nèi)，且未受到續(xù)約談判的影響，故本研究設置觀測期為2016年1月-2018年12月。

本研究的目標藥品滿足以下條件：（1）屬于新增納入2017年版醫(yī)保目錄的藥品；（2）其適應證屬于我國《第一批罕見病目錄》中的121種罕見病之一；（3）在我國已獲批相應的罕見病適應證；（4）其在觀測期內(nèi)未受到“4+7”帶量采購政策的干預。

1.2 數(shù)據(jù)來源

從全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)（Chinese Medicine Economic Information，CMEI）數(shù)據(jù)庫中提取2016年1月-2018年12月中有連續(xù)數(shù)據(jù)的789家醫(yī)療機構的罕見病用藥的月度采購數(shù)據(jù)，其中三級醫(yī)療機構594家，二級醫(yī)療機構195家。

1.3 研究方法

當隨機對照試驗不可行時，間斷時間序列分析（interrupted time series analysis，ITSA）是評估干預政策措施影響最常用的準試驗設計[9]。ITSA也被視為穩(wěn)健的觀測設計之一，在政策實施效果評估中應用廣泛[10—12]。本研究采用單組ITSA模型，其模型表達式如下：

式中，Yt表示在每個等間隔時間點t測量的匯總結局變量，Tt表示研究開始以來的時間，Xt表示干預的虛擬變量（設干預前階段為0，否則為1），XtTt表示交互項，εt表示誤差項。在單組間斷時間序列模型中，β0表示結局變量的截距或起始水平，β1表示政策干預前結果變量的斜率（或趨勢），β2表示政策干預后瞬時的水平變化，β3表示干預前和干預后結果斜率（或趨勢）的差異。因此，具有顯著P值的β2，可以表示瞬時的政策干預效果；具有顯著P值的β3，可以表示隨著時間推移的政策干預效果[13]。單組ITSA模型示意圖見圖1。

圖1 單組ITSA模型示意圖

以目標藥品的平均限定日費用（defined daily dose cost，DDDc）、采購金額和用藥頻度（defined daily doses，DDDs）作為本研究模型的結局變量，即ITSA模型表達式中的Yt。DDDs和DDDc由目標藥品的月度采購數(shù)據(jù)算得，DDDs=月度總用藥量/限定日劑量（defined daily dose，DDD），反映目標藥品的使用量；DDDc=月度總用藥金額/DDDs，反映目標藥品的價格。為了能夠反映藥品價格的實際變化，本研究使用平均DDDc反映目標藥品的價格，即先計算單個罕見病藥品的DDDc，再計算所有目標藥品的平均DDDc。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有原始數(shù)據(jù)的處理在Microsoft Excel軟件中進行，所有模型的構建和分析在Stata 17（Version 1.4.1717）軟件中進行。使用Newey-West法進行基于普通最小二乘法（ordinary least square，OLS）的參數(shù)估計和標準誤差的計算，以此來處理潛在的自相關和異方差[13—14]。檢驗水準α=0.05，同時匯報模型估計值的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 2017年版醫(yī)保目錄中罕見病用藥調(diào)整情況

2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后，共新增9個罕見病用藥（表1），其中，吡非尼酮、左旋多巴/卡比多巴、利魯唑、羅匹尼羅、屈昔多巴、依折麥布和重組人凝血因子Ⅸ7個藥品通過常規(guī)準入的方式納入醫(yī)保目錄，用于治療特發(fā)性肺纖維化、帕金森?。ㄇ嗄晷汀⒃绨l(fā)型）、肌萎縮側索硬化癥、純合子家族性高膽固醇血癥、谷固醇血癥和血友病等罕見病。依維莫司和重組人凝血因子Ⅶa則通過談判準入的方式納入醫(yī)保目錄，分別用于治療結節(jié)性硬化癥和血友病。

表1 2017年版醫(yī)保目錄中罕見病用藥調(diào)整情況

2.2 醫(yī)保目錄調(diào)整對目標藥品平均DDDc的影響

2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品平均DDDc變化見圖2，ITSA結果見表2。由圖2、表2可見，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前，目標藥品的平均DDDc呈現(xiàn)上升趨勢[β1=2.02，95%CI（0.28，3.76），P＜0.05]。2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整時，目標藥品的平均DDDc顯著降低[β2=-166.67，95%CI（-213.62，-119.72），P＜0.001]。此外，2017年版醫(yī)保目錄的實施，改變了目標藥品平均DDDc的變化趨勢：與2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前相比，醫(yī)保目錄調(diào)整后，目標藥品的平均DDDc呈現(xiàn)下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[β3=-1.40，95%CI（-6.12，3.32），P＞0.05]。

圖2 2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品平均DDDc

表2 目標藥品平均DDDc的ITSA結果

2.3 醫(yī)保目錄調(diào)整對目標藥品DDDs的影響

2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品DDDs變化見圖3，ITSA結果見表3。由圖3、表3可見，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前，目標藥品的DDDs呈現(xiàn)上升趨勢[β1=1.50，95%CI（0.87，2.13），P＜0.001]。2017 年版醫(yī)保目錄調(diào)整時，目標藥品的DDDs有所增加，但差異無統(tǒng)計學意義[β2=1.25，95%CI（-12.55，15.05），P＞0.05]。此外，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整政策改變了目標藥品DDDs的變化趨勢：與2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前相比，醫(yī)保目錄調(diào)整后目標藥品DDDs的上升趨勢增大[β3=4.40，95%CI（2.83，5.96），P＜0.001]。

圖3 2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品DDDs

表3 目標藥品DDDs的ITSA結果

2.4 醫(yī)保目錄調(diào)整對目標藥品采購金額的影響

2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品采購金額變化見圖4，ITSA結果見表4。由圖4、表4可見，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前，目標藥品的采購金額呈現(xiàn)上升趨勢[β1=19.19，95%CI（8.90，29.48），P＜0.05]。2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整時，目標藥品的采購金額增加，但差異無統(tǒng)計學意義[β2=212.46，95%CI（-35.35，460.27），P＞0.05]。此外，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整政策改變了目標藥品采購金額的變化趨勢：與2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前相比，醫(yī)保目錄調(diào)整后目標藥品采購金額的上升趨勢增大[β3=79.79，95%CI（53.50，106.08），P＜0.001]。

圖4 2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前后的目標藥品采購金額

表4 目標藥品采購金額的ITSA結果

3 討論

3.1 我國醫(yī)保目錄中罕見病用藥數(shù)量不斷增多，醫(yī)保覆蓋范圍不斷擴大

根據(jù)《中共中央國務院關于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》，國家醫(yī)療保障部門始終堅持保障基本、盡力而為、量力而行的原則，把提高患者用藥保障水平建立在醫(yī)?；鹂沙掷m(xù)增長的基礎上。同時，國家醫(yī)療保障部門也堅持發(fā)揮市場在資源配置中的決定性作用，以求更好地發(fā)揮政府的醫(yī)療保障作用[15]。近年來，醫(yī)保目錄調(diào)整政策不斷向罕見病用藥、兒童用藥和抗腫瘤藥等特殊人群用藥傾斜，取得了令人矚目的成績。從本研究結果來看，相較于2009年版醫(yī)保目錄，2017年版醫(yī)保目錄新增了9個罕見病用藥。此外，從國家醫(yī)療保障局發(fā)布的2022年醫(yī)保目錄調(diào)整藥品申報資料形式審查結果來看，2022年共有28種適應證在國家《第一批罕見病目錄》中的罕見病用藥通過形式審查，部分藥品將有望被納入2022年版醫(yī)保目錄[16]。隨著近幾年醫(yī)保目錄調(diào)整中罕見病用藥納入數(shù)量的不斷增多，我國罕見病醫(yī)療保障覆蓋的病種和人群范圍也將不斷擴大。

3.2 罕見病用藥的價格顯著降低，患者經(jīng)濟負擔進一步降低

藥品費用是醫(yī)療費用的重要構成部分，在整個醫(yī)療費用中占有相當大的比例，是影響醫(yī)療費用急劇增長的主要因素之一，也是患者疾病經(jīng)濟負擔的主要構成[17]。在沒有醫(yī)療保險報銷的情況下，大部分罕見病患者無法負擔高昂的罕見病用藥費用，這有可能導致罕見病用藥市場調(diào)節(jié)失靈，因此罕見病用藥的定價和報銷情況對于罕見病患者的經(jīng)濟負擔具有重要影響。從“2.2”項下結果來看，在2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整前，目標藥品的平均DDDc處于較高水平，但是在2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整執(zhí)行當月，目標藥品平均DDDc顯著降低，表明目標藥品的價格顯著降低，政策的實施效果十分顯著；從目標藥品平均DDDc的長期變化趨勢來看，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后，目標藥品的價格長期維持在較低且穩(wěn)定的水平。上述變化表明，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整政策有效地降低了罕見病用藥的價格，減輕了罕見病患者的用藥經(jīng)濟負擔，提高了罕見病患者的可負擔性。

3.3 罕見病用藥的用量顯著增加，惠及更多的罕見病患者

DDDs可反映藥品的使用量，DDDs越大，說明該藥的使用頻率越高、用藥強度越大、臨床對該藥的選擇傾向性越大[18]，也表明了有更多的患者使用了這些藥品。由“2.3”項下結果可知，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后，目標藥品DDDs的上升趨勢顯著增大，用量顯著增加，相較于2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整之前的DDDs增加了近1倍。此外，其長期趨勢的改變也十分顯著，表明目標藥品的用量隨著政策的推進而不斷增加，這使得更多的罕見病患者獲得了相應的藥物治療。上述變化表明，2017年版醫(yī)保目錄惠及了更多的罕見病患者。

3.4 罕見病用藥采購金額顯著增加，需要充分考慮醫(yī)?；鸬某惺苣芰?/h3>

“控費”與“降價”是深化醫(yī)療改革、保障醫(yī)?；鹂沙掷m(xù)運行的重點，通過“控費”可以促進醫(yī)?？沙掷m(xù)發(fā)展，通過“降價”則可以減少患者用藥負擔。由“2.2”和“2.4”項下的結果可以發(fā)現(xiàn)，2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后，雖然罕見病患者的用藥經(jīng)濟負擔顯著降低，但罕見病用藥的采購金額在2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后也顯著增加，這無疑將增大醫(yī)?；鸬闹С?，對醫(yī)保基金的可持續(xù)性帶來一定的挑戰(zhàn)。作為一項覆蓋全民的保障制度，國家醫(yī)療保障部門在做到“應保盡?！睍r，也需要堅守“可持續(xù)”的底線，所以國家醫(yī)療保障部門在擴大醫(yī)保藥品覆蓋范圍的同時，也應該充分考慮醫(yī)?；鸬某惺苣芰?，保障醫(yī)保基金的安全運行和可持續(xù)發(fā)展。

4 建議

本研究發(fā)現(xiàn)，將罕見病藥品納入醫(yī)保目錄后，罕見病用藥的價格顯著下降，用量顯著上升，這些變化表明將罕見病用藥納入醫(yī)保目錄是保障患者用藥的一種有效途徑?；谖覈t(yī)療保障“盡力而為”的原則，建議國家醫(yī)療保障部門應該進一步擴大罕見病用藥覆蓋范圍，將符合條件的罕見病用藥納入基本醫(yī)療保險支付范圍，以滿足罕見病患者的用藥需求，并建立公開透明、條目清晰的罕見病用藥醫(yī)保準入綜合評價體系，完善動態(tài)調(diào)整機制；國家醫(yī)療保障部門還應每年對醫(yī)保目錄內(nèi)罕見病用藥的價值進行綜合評價，評價指標既要考慮罕見病用藥的市場份額、占有率，也要考慮臨床價值與合理使用，還要結合仿制品和競品價格，以及周邊國家的價格情況，及時進行動態(tài)調(diào)整。與此同時，雖然單個罕見病種的患者少，但罕見病患者總數(shù)龐大，在我國基本醫(yī)療保險的功能定位仍是“保障基本”的原則下，國家醫(yī)療保障部門也應該根據(jù)基金支付能力適當調(diào)整目錄范圍，建立健全更加公平和可持續(xù)的醫(yī)療保障制度。

5 本研究的局限性

本研究也存在一定的局限性：（1）本研究使用單組ITSA模型，無法控制遺漏變量，需要在后續(xù)研究中引入對照組，使用多組ITSA模型進一步分析，以控制遺漏變量。（2）本研究在數(shù)據(jù)抽樣和處理過程中未能完全控制混雜性偏倚因素對結局變量的影響。（3）本研究對9個罕見病藥品的平均DDDc進行了研究，但未對單個罕見病藥品的DDDc變化情況進行報告。從本課題組開展的有關單個罕見病用藥DDDc變化情況的相關研究來看，吡非尼酮、羅匹尼羅、屈昔多巴、依折麥布、依維莫司、重組人凝血因子Ⅸ和重組人凝血因子Ⅶa 7個罕見病用藥的DDDc在2017年版醫(yī)保目錄調(diào)整后具有顯著變化，左旋多巴/卡比多巴和利魯唑的DDDc則未受到政策影響，故本研究的平均DDDc不能代表所有罕見病藥品的價格變化，平均DDDc的研究結果存在一定的偏倚。（4）本研究的數(shù)據(jù)來自CMEI數(shù)據(jù)庫中醫(yī)療機構報告的罕見病用藥采購數(shù)據(jù)，故所得結論還需在后續(xù)研究中收集真實世界數(shù)據(jù)，以進一步評估罕見病藥物納入醫(yī)保的臨床療效與經(jīng)濟學效果。