路紅鵬，楊文強(qiáng)，李強(qiáng)，王琦，于炎冰，張黎

2017年全球糖尿病患病總?cè)藬?shù)為4.25億，預(yù)計(jì)到2045年將增至6.28億[1]。長期存在的高血糖對(duì)人體多個(gè)器官都可能造成影響，包括腎臟、眼、血管、周圍神經(jīng)等。一項(xiàng)包括50 112名糖尿病患者的meta分析[2]指出，有30%的糖尿病患者并發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病(DPN)。典型的DPN主要表現(xiàn)為下肢感覺減退及感覺異常，如麻木、刺痛、燒灼感等，肌電圖檢查可見周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降[3-4]。DPN患者由于痛溫覺減退甚至喪失，對(duì)外界傷害性刺激的感知和自我保護(hù)能力下降，加上肢體和周圍神經(jīng)微循環(huán)障礙，可能導(dǎo)致神經(jīng)性潰瘍形成，最后的結(jié)局可能是截肢，這也是糖尿病致殘的主要原因之一。目前對(duì)DPN的治療包括控制血糖、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、控制疼痛等。但這些措施只能減緩DPN的發(fā)展，而其自然病程是不可逆轉(zhuǎn)的[5]。

周圍神經(jīng)纖維可分為有髓神經(jīng)纖維和無髓神經(jīng)纖維，施旺細(xì)胞負(fù)責(zé)周圍神經(jīng)髓鞘的形成。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、節(jié)前神經(jīng)元和一些感覺神經(jīng)元被施旺細(xì)胞形成的髓鞘所包裹，節(jié)后自主神經(jīng)系統(tǒng)的無髓鞘感覺纖維被單層施旺細(xì)胞質(zhì)包繞。和無髓神經(jīng)纖維相比，髓鞘使得神經(jīng)電信號(hào)以20～100倍的速度傳導(dǎo)，因此神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)電信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要作用。當(dāng)發(fā)生神經(jīng)損傷時(shí)，施旺細(xì)胞轉(zhuǎn)化為一種促進(jìn)修復(fù)的細(xì)胞表型，為受損神經(jīng)元的存活、軸突再生和神經(jīng)再支配提供必要的信號(hào)[6]。

董榮芳等[7]通過對(duì)DPN患者的尸檢病例進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：(1)有髓神經(jīng)纖維的減少是最具特征性的改變；(2)神經(jīng)軸突病變較髓鞘病變更為顯著；(3)施旺細(xì)胞明顯增生,但不形成新的髓鞘；(4)可見多種微血管病變，血管內(nèi)皮細(xì)胞變性但是并不毀損，反而增生，使血管管腔進(jìn)一步狹窄；(5)相對(duì)特異的血管病變是以PAS陽性物質(zhì)沉積為主,使管壁增厚、結(jié)構(gòu)不清。因此，軸突受損、髓鞘病變、微血管功能障礙是被認(rèn)為最有可能參與DPN發(fā)病過程的因素。2009年關(guān)于DPN的多倫多共識(shí)指出，長期高血糖、代謝紊亂和微血管改變是DPN發(fā)生發(fā)展的重要因素[8]。對(duì)DPN發(fā)生發(fā)展的病因?qū)W進(jìn)行深入研究，可能為其防治提供新的思路。

1 高血糖相關(guān)機(jī)制

一項(xiàng)關(guān)于DPN相關(guān)危險(xiǎn)因素的meta分析[9]提示，糖尿病患者的糖尿病病程、年齡、糖化血紅蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變與DPN風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究[10]也表明：高糖可誘導(dǎo)施旺細(xì)胞凋亡。在離體條件下，分別用5.6、30、50、100、125、150mM濃度的葡萄糖溶液培養(yǎng)施旺細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)施旺細(xì)胞的凋亡率與葡萄糖濃度呈正相關(guān)。用鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘導(dǎo)建立DPN大鼠模型，以葡萄糖濃度大于16.7 mM作為實(shí)驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)，與對(duì)照大鼠相比，DPN大鼠的髓鞘面積減少，有髓神經(jīng)纖維丟失，局部神經(jīng)的異常形態(tài)和凋亡標(biāo)志物升高，外周髓鞘蛋白表達(dá)降低，提示施旺細(xì)胞凋亡增加。與高糖相關(guān)的致DPN機(jī)制有很多，包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙、自噬等。

1.1 炎癥反應(yīng)機(jī)制 臨床上肌骨超聲發(fā)現(xiàn)DPN患者周圍神經(jīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)部回聲減低、篩網(wǎng)結(jié)構(gòu)模糊、神經(jīng)外膜增厚及與周邊組織分界不清等，提示周圍神經(jīng)內(nèi)有炎癥浸潤，DPN患者周圍神經(jīng)病理學(xué)檢查也顯示有大量中性粒細(xì)胞浸潤[11]，進(jìn)一步支持此結(jié)論。DPN的炎癥反應(yīng)不同于糖尿病患者的炎癥反應(yīng)，在一項(xiàng)對(duì)照研究[12]中，DPN組患者的中性粒細(xì)胞明顯高于2型糖尿病組，而淋巴細(xì)胞則明顯低于2型糖尿病組，這些結(jié)果表明在DPN和2型糖尿病患者中炎癥程度是不同的，DPN有其獨(dú)特的炎癥反應(yīng)過程。miR-146a與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，有實(shí)驗(yàn)研究通過體內(nèi)注射STZ，將大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、糖尿病組和DPN組；DPN組miR-146a表達(dá)水平顯著降低，同時(shí)TNF-α、IL-1β和NF-κB的表達(dá)與對(duì)照組和糖尿病組相比明顯升高；因此炎癥反應(yīng)參與了DPN的發(fā)病過程[13]。

1.2 氧化應(yīng)激機(jī)制 氧化應(yīng)激是指機(jī)體氧化和抗氧化失衡，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增多，氧化中間體大量產(chǎn)生，導(dǎo)致衰老和疾病，ROS可作為氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。有實(shí)驗(yàn)研究[14]發(fā)現(xiàn)用25 mM的葡萄糖溶液培養(yǎng)RSC96細(xì)胞，ROS生成顯著增加。高糖誘導(dǎo)同時(shí)加入抗氧化物馬錢子素(loganin)，ROS生成減少。α-硫辛酸(Alpha-lipoic acid，ALA)具有抗氧化分子結(jié)構(gòu), 在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為還原型的二氫硫辛酸, 二者均是強(qiáng)抗氧化劑, 可減弱氧化反應(yīng)。臨床應(yīng)用ALA可改善DPN的臨床癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度。Androne等[15]應(yīng)用ALA治療DPN患者,其血清脂質(zhì)過氧化物水平顯著下降, 提示ALA改善DPN可能與體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物減少有關(guān)。上述結(jié)果表明，氧化應(yīng)激可介導(dǎo)高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，抑制氧化應(yīng)激可減少凋亡。

體內(nèi)高濃度的血糖可通過多種途徑造成氧化應(yīng)激：(1)競(jìng)爭(zhēng)性降低細(xì)胞內(nèi)肌醇和磷脂酰肌醇的含量，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路[16]；(2)生成糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)成分的功能異常[17]；(3)通過活化蛋白激酶c(Protein Kinase C，PKC)途徑，血管平滑肌細(xì)胞在高糖環(huán)境下致PKC的激活，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激[18]；(4)血糖在血管中堆積，部分通過果糖-6-磷酸途徑生成尿苷二磷酸-N -乙酰氨基葡萄糖，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，誘導(dǎo)TGF-β表達(dá)增加，從而參與DPN的發(fā)生發(fā)展[19-20]。

1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)是指通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的聚集來激活未折疊蛋白反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過載反應(yīng)和凋亡通路等信號(hào)通路，直接影響應(yīng)激細(xì)胞的結(jié)局，ERS與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)研究[21]發(fā)現(xiàn)，在高糖培養(yǎng)下，神經(jīng)元標(biāo)記物Tuj1和膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物GFAP的表達(dá)顯著下降，ERS標(biāo)記物CHOP和BiP顯著增加，加入ERS抑制劑4-PBA能夠降低高糖誘導(dǎo)的CHOP和BiP表達(dá)，同時(shí)高糖抑制的Tuj1表達(dá)也被恢復(fù)。因此氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的ERS參與了高糖對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞分化的抑制作用。

1.4 線粒體功能障礙機(jī)制 糖尿病引起人體感覺神經(jīng)元、軸突和施旺細(xì)胞能量代謝的失調(diào)。線粒體功能障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)的原因之一。隨著時(shí)間的推移，這種能量衰竭會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元和軸突退化，并導(dǎo)致神經(jīng)元和軸突氧化損傷的增加。

有實(shí)驗(yàn)研究[22]用45 mM葡萄糖溶液培養(yǎng)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，6 h后ROS值達(dá)到最高，對(duì)應(yīng)線粒體平均大小增加50%，伴隨著線粒體膜電位調(diào)控能力的喪失、ATP含量降低以及caspase-3/9的激活；上述過程能夠被粘噻唑菌醇和噻吩甲酰三氟丙酮抑制，后兩者能夠阻斷線粒體電子傳導(dǎo)鏈中的特定步驟；線粒體膜電位調(diào)控能力的喪失和caspase-3的激活同樣能夠被100 mM的米酵菌酸(一種腺苷酸轉(zhuǎn)移酶抑制劑)抑制。這些結(jié)果表明，葡萄糖升高可誘導(dǎo)線粒體腫脹和神經(jīng)元凋亡,通過特定的電子轉(zhuǎn)移抑制劑來抑制ROS誘導(dǎo)、MMD或caspase的激活，可以達(dá)到清除糖毒性的作用[22]。

1.5 自噬作用機(jī)制 自噬是細(xì)胞吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器以滿足細(xì)胞代謝需求和細(xì)胞器更新的過程。自噬是一種不同于凋亡的細(xì)胞存活機(jī)制，但高水平的自噬會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠脊髓背根神經(jīng)元中自噬明顯增多, 經(jīng)DPN患者血清體外培養(yǎng)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞 (SH-SY5Y) 也可出現(xiàn)自噬現(xiàn)象。高糖環(huán)境干預(yù)細(xì)胞72 h后可引起自噬標(biāo)志蛋白LC3、Beclin1表達(dá)增加，證實(shí)了高糖環(huán)境可引起細(xì)胞自噬作用的增強(qiáng)[23]。

2 代謝綜合征相關(guān)機(jī)制

代謝綜合征(metabolic syndrome，MetS)包括肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高甘油三酯血癥和血脂異常，被認(rèn)為是糖尿病患者發(fā)生DPN的一個(gè)危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)有關(guān)DPN的臨床研究[24]納入了218名無DPN癥狀或DPN癥狀持續(xù)少于5年的2型糖尿病患者,結(jié)果顯示肥胖、高甘油三酯血癥是早期DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)果與血糖控制無關(guān)。肥胖和甘油三酯與無髓鞘軸突丟失相關(guān)，體現(xiàn)在表皮神經(jīng)纖維密度下降；而糖化血紅蛋白與有髓鞘軸突功能下降相關(guān)，體現(xiàn)在神經(jīng)傳導(dǎo)速率下降。這提示肥胖和高甘油三酯血癥顯著增加DPN的風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于血糖控制結(jié)果。意大利的一項(xiàng)多中心橫斷面研究[25]同樣提示代謝綜合征是DPN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.1 血脂異常 Zhen[26]的研究證明高甘油三酯血癥是DPN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究[27]證實(shí)低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)可能與2型糖尿病患者DPN風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。Jaiswal[28]的研究表明血脂異?？赡軐?duì)DPN有影響，在1型糖尿病患者中，LDL、總膽固醇和甘油三酯的升高已被證明與DPN有關(guān)，在2型糖尿病患者中，低水平的高密度脂蛋白(HDL)也被報(bào)道可影響DPN的發(fā)生。Akt/PKB被認(rèn)為是磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3激酶(PI3K)的主要效應(yīng)因子，被報(bào)道在調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸突包裹和髓鞘厚度方面發(fā)揮重要作用。通過在培養(yǎng)施旺細(xì)胞時(shí)加入Akt的抑制劑，能夠降低髓鞘堿性蛋白的生成，影響髓鞘形成。

SREBP 1是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，特別是肝、腎、脂肪等組織中脂肪酸合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。srebp1、磷酸化Akt(Ser 473)和磷酸化Akt(Thr 308)在糖尿病小鼠中均受到抑制，并伴有髓鞘神經(jīng)萎縮和髓鞘結(jié)構(gòu)異常。同樣，長時(shí)間的高糖刺激也會(huì)下調(diào)脂肪酸合酶mRNA、ACC mRNA。用PI3K/Akt信號(hào)通路激動(dòng)劑胰島素預(yù)處理，能夠避免長時(shí)間的高糖刺激對(duì)Akt的抑制，并增加細(xì)胞中SREBP-1、FASN、ACC蛋白和mRNA水平的表達(dá)。綜上所述，長時(shí)間高糖暴露可通過阻斷PI3K/Akt信號(hào)通路抑制DPN細(xì)胞SREBP-1/FASN/ACC表達(dá)[29]。但是，研究[30-31]發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物在前期雖然可以減緩DPN的發(fā)展，但這種差別會(huì)隨時(shí)間逐漸消失。明確評(píng)估血漿脂質(zhì)正?；瘜?duì)DPN結(jié)局的影響的隨機(jī)試驗(yàn)是必要的，降脂類藥物治療DPN距離臨床仍有一定距離。

2.2 高血壓 高血壓與DPN之間的關(guān)系尚不明確，研究[32]表明在1型糖尿病患者中高血壓和DPN之間存在關(guān)聯(lián)。然而，在關(guān)于2型糖尿病患者中高血壓與DPN相關(guān)性的研究[33]中，結(jié)果均為陰性。因此，目前的證據(jù)支持高血壓和1型糖尿病DPN之間的聯(lián)系，但不支持2型糖尿病。一項(xiàng)關(guān)于高血壓與DPN之間關(guān)系的研究[34]發(fā)現(xiàn)，高血壓與1型糖尿病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)異常有關(guān)，但非糖尿病患者則不受影響。這表明1型糖尿病對(duì)DPN的有害影響可能是對(duì)髓鞘纖維造成損害，高血壓在這一過程中可能有促進(jìn)作用。

2.3 肥胖 肥胖是DPN的潛在危險(xiǎn)因素。肥胖顯著增加糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于血糖控制結(jié)果[24]。動(dòng)物模型顯示，在正常血糖水平的動(dòng)物中，飲食引起的肥胖可導(dǎo)致微血管損傷和周圍神經(jīng)功能障礙[35]。肥胖的基本特征是能量不平衡，能量消耗低而熱量消耗高。過剩的營養(yǎng)最初儲(chǔ)存在代謝組織中，如脂肪、骨骼肌和肝臟。當(dāng)超出這些組織的儲(chǔ)存容量時(shí)，其它組織(如神經(jīng)系統(tǒng))就會(huì)受到過量的營養(yǎng)物質(zhì)的影響，而這些組織幾乎沒有能力處理超出生理濃度的營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外的功能障礙。細(xì)胞外功能障礙包括脂肪沉積和蛋白糖基化和氧化。內(nèi)源性功能障礙的標(biāo)志是代謝失衡，脂質(zhì)和葡萄糖代謝失調(diào)導(dǎo)致線粒體功能障礙和隨后的氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[36]。

2.4 胰島素抵抗 胰島素抵抗可能通過多個(gè)途徑影響周圍神經(jīng)。有研究[37]表明胰島素抵抗可能是2型糖尿病患者的肥胖和DPN之間的重要調(diào)節(jié)因素。胰島素受體底物位于PIK3-Akt通路上游，實(shí)驗(yàn)表明，通過鼻內(nèi)給胰島素能夠保護(hù)PIK3通路，包括Akt、cAMP以及GSK3β，最終體現(xiàn)在保護(hù)糖尿病小鼠的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度以及運(yùn)動(dòng)能力上面[38]。同時(shí)，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)代表低度炎癥的存在[39]，可能通過影響內(nèi)皮功能[40]、導(dǎo)致微血管并發(fā)癥[41]，進(jìn)而導(dǎo)致DPN。

3 微血管病變機(jī)制

高血糖、高血脂、高血壓等都會(huì)對(duì)血管造成損傷，影響組織的血液供應(yīng)。微血管損傷通過減少神經(jīng)灌注來促進(jìn)DPN，而DPN降低了血管反應(yīng)性，因此，兩者是相互促進(jìn)的[42]。數(shù)據(jù)分析表明較高的內(nèi)皮素-1基線水平是發(fā)生DPN的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[43]。在以色列進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究[42]中，用肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)擴(kuò)張?jiān)u估血管內(nèi)皮功能，用神經(jīng)病變?cè)u(píng)分評(píng)估神經(jīng)受損程度，結(jié)果顯示兩者密切相關(guān)，證明血管內(nèi)皮功能障礙是影響糖化血紅蛋白與糖尿病病程和糖尿病并發(fā)癥的重要因素。此外有研究[44]證明貧血是2型糖尿病患者發(fā)生DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能加重了微血管病變對(duì)DPN的影響效果。在周圍神經(jīng)中，髓鞘化的細(xì)胞通過表達(dá)Dhh，并通過向周圍神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出信號(hào)來協(xié)調(diào)神經(jīng)組織功能[45]。Dhh(Hh蛋白質(zhì)家族一員)在糖尿病坐骨神經(jīng)中的表達(dá)降低，在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的Hh信號(hào)受抑制的情況下，足以誘導(dǎo)神經(jīng)病變[46]。

4 神經(jīng)營養(yǎng)機(jī)制

通過檢測(cè)110名健康被試者、83個(gè)2型糖尿病患者和65個(gè)DPN患者的血清，發(fā)現(xiàn)DPN患者的血清中神經(jīng)生長因子(Nerve Growth Factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF)水平最低[47]。NGF和BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員，是一種在突觸成熟、軸突靶向、突觸可塑性以及神經(jīng)元生長中必不可少的信號(hào)分子。NGF在成年損傷組織的痛覺傳導(dǎo)中起重要作用，NGF誘導(dǎo)的基因表達(dá)改變可能影響細(xì)胞表型。研究[48-51]發(fā)現(xiàn)NGF在降低DPN發(fā)病率中起關(guān)鍵作用。BDNF參與外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和發(fā)育，不僅影響分化和增殖，還影響突觸活性和神經(jīng)傳遞。

5 自身免疫機(jī)制

一項(xiàng)涉及2 650名參與者的meta分析[52]顯示，與無DPN的2型糖尿病患者相比，DPN患者血清中TNF-α水平明顯升高。IL-1β介導(dǎo)體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)，協(xié)同刺激抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞活化，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌抗體。TNF-α作為免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，可以通過其受體直接引起氧化應(yīng)激。TNF-α還可能通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物-1，導(dǎo)致胰島素抵抗[53]。

6 遺傳與基因易感性機(jī)制

由于DPN與糖尿病、高血壓、高脂血癥等有重要的聯(lián)系。因此后者的遺傳因素可能對(duì)DPN也有一定的影響。此外，DPN信號(hào)通路上的基因多樣性也會(huì)影響DPN的發(fā)展。一項(xiàng)臨床研究[54]通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)無DPN的糖尿病患者和DPN患者之間差異表達(dá)的lncRNA分別有446和1 327個(gè)，通過KEGG通路分析發(fā)現(xiàn)覆蓋最廣泛的是MAPK信號(hào)通路，這可能是一個(gè)參與DPN的特定通路。張藝等[55]同樣發(fā)現(xiàn)在MAPK通路上差異表達(dá)的基因，包括TFAP2C、ESR1、CX3CR1、FGL2。

在2型糖尿病小鼠模型中，miR-34a在小鼠的背根神經(jīng)節(jié)、坐骨神經(jīng)中過表達(dá)。miR-34a可能靶向FOXP2和VAT1，而在高糖條件下，DRG神經(jīng)元中FOXP2和VAT1降低。雙熒光素酶檢測(cè)顯示，miR-34a下調(diào)FOXP2和VAT1的表達(dá)。這些結(jié)果表明，miR-34a及其靶基因FOXP2和VAT1參與了高血糖狀態(tài)下背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的損傷[56]。實(shí)驗(yàn)[57]發(fā)現(xiàn)Sarm1基因敲除小鼠表現(xiàn)出正常的糖代謝和疼痛敏感性，缺失Sarm1基因緩解了STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的痛覺減退。此外，Sarm1基因缺失可減輕足部皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的丟失、減輕軸突退行性變。這些發(fā)現(xiàn)表明，Sarm1基因缺失可降低小鼠DPN發(fā)生，并表明減緩軸突變性是一種有潛力的對(duì)抗DPN的策略。有學(xué)者[58]分析了98例DPN患者和102例對(duì)照組患者的基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-1β rs16944cc基因型患者患DPN的風(fēng)險(xiǎn)較IL-1β rs16944 CT者增加3.2倍；IL-1Ra VNTR a1/a1、a2/a2基因型在DPN患者中較低，而a1/a2基因型患者較高；結(jié)果表明，IL-1β rs16944和IL-1Ra VNTR變體可能與DPN易感風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。