石柳魏　李麗　候芳　曹琳　陳冬梅　張燕娜

摘要：孤獨癥譜系障礙（ASD）為一種發(fā)病機(jī)制尚未明確的疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來，隨著人們對腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用逐漸被揭示。本文從腸道菌群研究歷史及概述、腸道菌群在ASD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制、基于腸道菌群的ASD治療研究進(jìn)展3個角度，系統(tǒng)闡述腸道菌群在ASD中的研究進(jìn)展，以期為ASD的治療提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：腸道菌群；孤獨癥系譜障礙；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）的典型臨床特征包括重復(fù)性、刻板性動作或行為，興趣狹窄及社交障礙，嚴(yán)重者甚至伴有語言功能喪失[1]。ASD作為一種復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病，全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為2%，在我國ASD的發(fā)病率為1%[2]。腸道菌群作為“超級生物體”和“人體最大的分泌器官”，腸道菌群能夠通過腸-腦軸多種方式與神經(jīng)系統(tǒng)雙向互動，它能夠發(fā)神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)、腸黏膜和血腦屏障功能障礙，刺激迷走神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、脊神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌下丘腦-垂體-腎上腺軸，導(dǎo)致神經(jīng)紊亂。

相關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，在ASD患者的糞菌檢測中，類桿菌、阿克曼菌、糞球菌和不同種類的瘤胃球菌的α多樣性和豐度更高[3～4]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在ASD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而調(diào)控腸道菌群微生態(tài)平衡對ASD患者治療有著一定的作用。本文就腸道菌群在ASD中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為ASD的治療提供依據(jù)。

1腸道菌群研究歷史及概述

人類對腸道菌群的認(rèn)識歷史悠久，早在1670年代至1680年代，科學(xué)家們就開始通過手工顯微鏡觀察人體口腔中、糞便微生物群及身體部位之間的細(xì)菌差異，但是當(dāng)時并未得到系統(tǒng)的認(rèn)識。直到1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假說”，指出腸道菌群及其與宿主的相互作用對健康至關(guān)重要，被認(rèn)為是腸道菌群研究起始。隨后，在長達(dá)數(shù)十年時間中，人類在腸道菌群的研究中取得了重大的突破，基因測序、宏蛋白質(zhì)組學(xué)方法等現(xiàn)代生物技術(shù)的引入，更加全面的揭示了腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。2010年，多項小鼠模型的研究，揭示了腸道菌群異常對大腦發(fā)育的影響，使得腸道菌群-腸-腦軸備受關(guān)注。2022年，Nature雜志最新的研究揭示了腸道細(xì)菌如何隨著時間的推移而進(jìn)化，通過獲得跨越腸道屏障的遷移能力而變得更具致病性，并在腸道以外的器官中持續(xù)存在，從而驅(qū)動慢性炎癥和相關(guān)病癥[5]。

腸道菌群是人體中數(shù)量最為龐大的微生物之一，其基因數(shù)是人類基因數(shù)的150倍，腸道菌群具有維持腸道微生態(tài)平衡、分解營養(yǎng)物質(zhì)、提高機(jī)體免疫力等功能，其分泌的免疫因子、激素及代謝產(chǎn)物能夠通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等參與疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群主要包括5大門類，分別為擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、疣微球菌門及變形菌門。其中，擬桿菌門和厚壁菌門占所有菌群的80%～90%。按照功能特點，腸道菌群可分為共生菌、益生菌和有害菌三大類：其中，益生菌主要與營養(yǎng)吸收，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)；有害菌可破壞腸道屏障功能，與體內(nèi)炎癥反應(yīng)有關(guān)。腸道菌群最容易發(fā)生菌群失衡，這其中的因素主要與飲食習(xí)慣有關(guān)，腸道菌群紊亂可引起致病菌的大量增殖及其內(nèi)毒素入血，導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)發(fā)生或加重。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群廣泛參與了精神性疾病的發(fā)生發(fā)展，如ASD、帕金森、阿爾茲海默癥等。

2腸道菌群與ASD

ASD的特征是類桿菌/厚壁菌減少、類桿菌豐度減少和其他失衡?；加形改c道癥狀的ASD患者出現(xiàn)微生物變化，與消化酶缺乏、碳水化合物吸收障礙、選擇性進(jìn)食、細(xì)菌毒素、血清素代謝和炎癥有可能相關(guān)。腸道菌群主要通過腸道菌群-腸-腦軸參與了ASD的發(fā)生發(fā)展，并且涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)及迷走神經(jīng)系統(tǒng)。

腸道菌群-腸-腦軸是指腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、修飾膽汁酸等代謝物，可以通過腸上皮細(xì)胞或腸內(nèi)分泌細(xì)胞向神經(jīng)傳遞信號，同時產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、色氨酸、多巴胺等，神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)過體液循環(huán)進(jìn)入大腦，直接影響大腦信號。腸道菌群可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)，以及迷走神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)ASD的發(fā)生。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，ASD主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在除外其他精神系統(tǒng)疾病的ASD患者中，其血漿中的5-羥色胺水平顯著升高，唾液皮質(zhì)醇水平顯著降低[6]。5-羥色胺作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，能夠調(diào)控下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的分泌，并且影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。皮質(zhì)醇作為一種糖皮質(zhì)激素，皮質(zhì)醇含量異?？蓪?dǎo)致人體腸道菌群發(fā)生改變，這種改變使得下丘腦室旁核基因表達(dá)改變以及腎上腺皮質(zhì)酮釋放增多，最終影響下丘腦-垂體-腎上腺軸。此外，Kazlauskas等研究發(fā)現(xiàn)，母鼠孕中期腹腔注射丙戊酸誘導(dǎo)的子代雄性孤獨癥模型小鼠腎上腺皮質(zhì)酮水平顯著升高。說明了激素能夠影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，并且通過腸道菌群誘導(dǎo)ASD的發(fā)生。

神經(jīng)免疫系統(tǒng)方面，腸道菌群可以通過免疫因子如脂多糖、細(xì)菌脂蛋白、鞭毛蛋白等激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞釋放引起局灶性腦炎，最終引起ASD。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒血漿和腦脊液中炎癥因子（IL-1β、IL-4、IL-6等）水平顯著升高。此外，ASD相關(guān)的梭狀芽胞桿菌菌株和脫磷孤菌屬代謝產(chǎn)生的丙酸，其可以穿過腸道屏障和血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放，刺激促炎細(xì)胞因子的分泌和調(diào)節(jié)基因表達(dá)。

迷走神經(jīng)系統(tǒng)方面，迷走神經(jīng)系統(tǒng)又稱為混合神經(jīng)，是腸道菌群連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)最直接、最快的途徑。腸道菌群代謝產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)可通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元興奮或抑制。研究發(fā)現(xiàn)，接受迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療的ASD患者核心癥狀得到顯著改善，提示腸道菌群失調(diào)可能通過影響迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能引起ASD的相關(guān)癥狀[7]。

3基于腸道菌群的ASD治療進(jìn)展

3.1 糞菌移植

糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）是指將健康人糞便中分離出的各種腸道微生物、代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質(zhì)等，通過各種途徑注入患者腸道內(nèi)從而達(dá)到治療腸道菌群失調(diào)所致疾病的新方法。LI等研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童在接受FMT治療后，ASD消化道癥狀明顯改善，并且能夠降低血清中5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平[8]。Kang等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT不僅對ASD有著良好的治療效果，能夠改善ASD患者的胃腸道癥狀，而且遠(yuǎn)期效果顯著，在FMT治療結(jié)束2年后其消化道癥狀及ASD癥狀仍有明顯改善[9]。截至目前，在全球范圍內(nèi)，關(guān)于FMT治療ASD的研究有23項，其中只有2項完成研究。在我國，F(xiàn)MT治療ASD仍處于探索階段，自2015年解放軍總醫(yī)院成功應(yīng)用FMT治療第一例ASD患者以來，全國已有多個中心開展FMT治療ASD的臨床研究，但是仍未見相關(guān)報道。

3.2 調(diào)節(jié)腸道菌群

Santocchi等通過RCT試驗研究發(fā)現(xiàn)，接受益生菌治療的ASD患兒，其腸道癥狀、社會交往、刻板行為等均有改善，這其中可能與益生菌調(diào)節(jié)人體腸道菌群的組成和代謝有關(guān)[10]。Shaaban等對30名5～9歲ASD患兒采用補(bǔ)充益生菌營養(yǎng)補(bǔ)充劑配方進(jìn)行治療，同時用自閉癥治療評估清單（Autism Treatment Evaluation Checklist ，ATEC）評估自閉癥癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD患兒的ATEC評分得到顯著改善，說明益生菌可作為ASD兒童的輔助治療[11]。李玉勤等[12]采用益生菌聯(lián)合應(yīng)用行為分析法對21名ASD患兒進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于單純的應(yīng)用行為分析法，益生菌聯(lián)合應(yīng)用行為分析法的ATEC評分更優(yōu)，而且經(jīng)益生菌聯(lián)合應(yīng)用行為分析法治療后的ASD患兒，其腸道中雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、糞桿菌屬等菌屬的相對豐度明顯高于單純的應(yīng)用行為分析法，推測益生菌可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài)進(jìn)一步改善傳統(tǒng)ABA治療兒童ASD的療效。顧友余[13]等對腸道菌群失調(diào)在孤獨癥譜系障礙發(fā)生發(fā)展中作用和機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，明確了腸道菌群失調(diào)通過影響腦-腸-微生物軸導(dǎo)致ASD的發(fā)生發(fā)展，并對腸道菌群失調(diào)在ASD發(fā)生發(fā)展中的作用和相關(guān)的分子機(jī)制進(jìn)行了深入研究，通過研究為通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療ASD提供了理論支持。朱力立[14～15]等嘗試從中醫(yī)方面出發(fā)對腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而最終達(dá)到治療ASD的效果。結(jié)果顯示，中醫(yī)可以有效地對腸道菌群進(jìn)行調(diào)節(jié)，并最終達(dá)到有效治療ASD的效果，這無疑是為通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療ASD提供了新的思路，在今后的研究中可以進(jìn)一步展開相應(yīng)研究。

4小結(jié)

ASD作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其起病期多在兒童期，并且可伴隨終身，嚴(yán)重影響患兒及其家庭的生活質(zhì)量。目前針對ASD的治療，主要以對癥治療和康復(fù)訓(xùn)練為主。腸道菌群是ASD研究的熱點，但是其臨床應(yīng)用方便仍有許多問題需要解決，如腸道菌群與宿主的相互作用非常復(fù)雜，并且腸道菌群具有個體特異性，如何解決個體差異化是利用腸道菌群治療ASD的關(guān)鍵。此外，不論是藥物還是糞菌移植治療，均缺乏精準(zhǔn)的菌群調(diào)控技術(shù)，如何保證人體內(nèi)其他正常菌種不受治療的影響似乎很重要。且目前臨床上仍舊缺乏大規(guī)模、多中心、大樣本的臨床研究，無論是研究內(nèi)容亦是方法上均存在一定局限性，循證依據(jù)不足。因此，在未來的研究中應(yīng)加強(qiáng)臨床研究，提供基礎(chǔ)研究支撐數(shù)據(jù)，結(jié)合個性化腸道菌群檢測，制定精準(zhǔn)營養(yǎng)和個性化診療方案，從菌群角度著手，結(jié)合代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等手段開展更為深入的研究。

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