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肝硬化腹水的藥物療法

2023-01-04 19:34盧春燕吳雄健
關(guān)鍵詞:代償腹水白蛋白

盧春燕,吳雄健

(1. 贛南醫(yī)學(xué)院2019級碩士研究生;2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,江西 贛州 341000)

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展至中后期的階段,根據(jù)臨床表現(xiàn)及體征的不同可分為代償期和失代償期。代償期患者可無明顯癥狀和體征,失代償期患者可出現(xiàn)各種并發(fā)癥。腹水是肝硬化進(jìn)入失代償階段后最突出的一種并發(fā)癥,盡管處于失代償期的肝硬化患者不一定有腹水,但即使沒有腹水,后期出現(xiàn)腹水的概率仍然較大,肝硬化失代償期患者10年內(nèi)腹水的發(fā)生率可超過60%[1]。腹腔積液的存在使患者生活受到一定影響,積液長期蓄積還可能引發(fā)其他相關(guān)并發(fā)癥如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征等。腹水患者預(yù)后較差,1 年病死率約為15%,5 年病死率則高達(dá)44%[2]。目前普遍認(rèn)為,肝功能減退和門靜脈高壓是導(dǎo)致肝硬化患者出現(xiàn)腹水的原因,腹水的形成機(jī)制主要有以下幾方面:⑴門靜脈高壓,腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓升高,組織液回吸收減少漏入腹腔,這是腹水形成的關(guān)鍵因素;⑵有效循環(huán)血容量不足,腎血流減少,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS)激活,腎小球濾過率降低;⑶肝臟合成白蛋白能力減弱導(dǎo)致低蛋白血癥,血漿膠體滲透壓降低,毛細(xì)血管內(nèi)液體漏入腹腔或組織間隙;⑷肝臟對醛固酮和抗利尿激素滅能作用減弱,導(dǎo)致水鈉潴留;⑸肝淋巴量超過了淋巴循環(huán)引流的能力;⑹腸道黏膜受損、菌群失調(diào)或移位等,給長期定植于腸道的革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌侵入人體體循環(huán)創(chuàng)造機(jī)會,從而引發(fā)腸源性內(nèi)毒素血癥。在腹水的形成過程中,內(nèi)毒素血癥有可能發(fā)揮著重要作用[3]。肝硬化腹水治療是臨床研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn),現(xiàn)將腹水的藥物療法進(jìn)行綜述。

1 抗病毒藥物

在發(fā)達(dá)國家,肝硬化最常見的病因類型為酒精性肝硬化,但在我國,病毒性肝炎尤其是乙型肝炎病毒感染是引起肝硬化最常見的病因。抗乙肝病毒藥物可有效控制病毒復(fù)制并能延緩疾病進(jìn)展,目前國際一線使用的抗乙肝病毒藥物主要為第三代核苷酸或類似物恩替卡韋和替諾福韋。長期規(guī)律服用抗病毒藥物可控制或延緩乙肝發(fā)展成肝硬化或逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展的速度,從而降低腹水產(chǎn)生的概率或頻率。此外,抗病毒藥物與其他一些藥物聯(lián)用時可更好地保護(hù)肝功能。臨床研究表明,恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方丹參片抗肝纖維化效果顯著,可較好地緩解患者腹水情況,有效改善肝臟功能[4]。恩替卡韋聯(lián)合前列地爾治療乙型肝炎肝硬化腹水亦有較好的遠(yuǎn)期療效,值得臨床應(yīng)用與推廣[5]。

2 利尿劑

限水限鈉及使用利尿劑都是通過減少循環(huán)血量從而減少腹水的產(chǎn)生及蓄積。口服利尿藥應(yīng)用方法為:以螺內(nèi)酯∶速尿=100 mg∶40 mg 為起始劑量,連續(xù)服用3~5 天,若體重?zé)o明顯減輕,則以螺內(nèi)酯∶速尿=100 mg∶40 mg 的比例逐倍數(shù)加量,最多可加量至螺內(nèi)酯∶速尿=400 mg∶160 mg,此方法對50%患者有效。對于門診腹水患者,應(yīng)堅持每周至少隨訪1次,假如體重?zé)o明顯減輕,任意一次尿的尿鈉過高,應(yīng)詳細(xì)了解并評估患者限鈉執(zhí)行情況,同時也應(yīng)思考患者的利尿劑劑量是否足夠,若劑量不夠應(yīng)酌情加量[6]。

3 白蛋白

肝硬化患者由于肝功能減退,合成功能減弱,導(dǎo)致白蛋白合成不足,當(dāng)白蛋白低于30 g·L-1時容易發(fā)生腹水,因此適當(dāng)補(bǔ)充外源性白蛋白可在一定程度上彌補(bǔ)內(nèi)源性白蛋白的缺乏,從而使血管內(nèi)的膠體滲透壓升高,減少液體從血管內(nèi)漏入腹腔或組織間隙,循環(huán)血容量也得以維持,腹水產(chǎn)生減少。在臨床上,當(dāng)患者腹腔積液較多時,常行腹腔穿刺抽液術(shù)改善癥狀,此時,若一次性放出積液較多,需輸入白蛋白擴(kuò)容,以防患者出現(xiàn)不適?!爸袊改稀蓖扑]放腹水1 L 時,靜脈補(bǔ)充白蛋白4 g[7],臨床上應(yīng)根據(jù)患者具體病情適當(dāng)調(diào)整劑量。

4 血管升壓素2型受體拮抗劑

可競爭性結(jié)合腎細(xì)胞上的血管升壓素2(Vasopressin 2,V2)型受體,選擇性保鈉排水,使腹水患者的臨床癥狀得到有效的改善,代表藥物如托伐普坦(TLV),TLV 是目前臨床上普遍使用的藥物。研究顯示,與傳統(tǒng)的腹水治療相比,給予TLV 可更好地控制難治性腹水,并減少額外的侵入性操作或住院次數(shù)[8]。我國指南推薦初始劑量15 mg·d-1,可逐漸加量至60 mg·d-1。長期用藥可導(dǎo)致腎衰,故不建議使用超過30 d[9]。

5 特利加壓素

特利加壓素為內(nèi)源性加壓素的合成類似物,具有縮血管作用,可選擇性與血管升壓素1(Vasopressin 1,V1)型受體結(jié)合,使平滑肌血管收縮,降低肝臟的血流量和門脈壓,增加腎血流,降低腎素、醛固酮水平,進(jìn)而增加尿量、尿鈉及肌酐的排泄改善腹水情況。一項研究將93 例中重度肝硬化腹水患者分成兩組,一組只給予基礎(chǔ)治療2周(對照組),一組在給予基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用特利加壓素輔助治療2 周(研究組)。結(jié)果顯示,研究組治療后較對照組尿量明顯增加,腹水深度明顯降低,腹圍明顯減小,體重明顯減輕,門靜脈、脾靜脈內(nèi)徑降低幅度較大[10]。我國指南推薦常規(guī)劑量1~2 mg·(12 h)-1,連續(xù)應(yīng)用5~7 d[9]。

6 米多君

米多君是腎上腺素α1受體激動劑,可選擇性作用于外周血管α1受體,增加外周阻力,促進(jìn)血液回流,從而有效循環(huán)血容量增加,腎臟血流量增加,腎小球濾過率升高,加快水、鈉排出。美國肝病協(xié)會推薦米多君治療難治性腹水[11]。

7 奧曲肽

奧曲肽是一種生長抑素類似物,作用機(jī)理與生長抑素相似,具有多種生理活性,其中用于治療肝硬化腹水所依據(jù)的生理作用主要有兩個:⑴減少內(nèi)臟血流量的作用。內(nèi)臟血流量減少,則回流至門靜脈的血流減少,門靜脈壓力降低;⑵抑制胰高血糖素的分泌作用。胰高血糖素具有擴(kuò)血管作用,胰高血糖素分泌減少,則其擴(kuò)血管作用減弱,進(jìn)而門靜脈壓力降低。一項臨床研究表明,對于難治性腹水患者,在予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,應(yīng)用奧曲肽聯(lián)合加大補(bǔ)液量,能促進(jìn)患者尿量自發(fā)性增多,顯著減少患者腹水量[12]。

8 抗凝治療

肝硬化腹水患者由于肝臟合成功能嚴(yán)重受損,導(dǎo)致合成凝血酶原、凝血因子減少,進(jìn)而凝血狀態(tài)差。一項臨床研究將160例肝硬化腹水患者隨機(jī)分為三組,即常規(guī)治療組、抗凝治療組和空白組。常規(guī)治療組只給予常規(guī)治療,抗凝治療組在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上每日皮下注射低分子肝素,空白組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日皮下注射同等劑量的0.9%氯化鈉溶液。結(jié)果顯示,抗凝治療組腹水消退時間、D-二聚體水平少于常規(guī)治療組和空白組[13]。這表明對于肝硬化腹水患者,若無出血傾向,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素,可使腹水消退時間明顯縮短,凝血狀態(tài)明顯改善。

9 利福昔明

利福昔明是一種腸道抗生素藥物,主要用于治療腸道感染,具有廣譜殺菌、抑菌作用,且具有顯著的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用,用于肝硬化患者可降低內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率以減少腹水、感染以及肝性腦病的發(fā)生和調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài),即能夠影響腸道-微生物-肝臟軸[7],是預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的新策略。

綜上所述,抗病毒治療可有效延緩乙肝發(fā)展為肝硬化,起到預(yù)防作用,而對于已發(fā)展為肝硬化腹水的乙肝患者,規(guī)律服用抗病毒藥物亦可減緩腹水的產(chǎn)生速度。在常規(guī)應(yīng)用利尿劑的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用白蛋白、托伐普坦、特利加壓素、米可君、奧曲肽,可顯著減少腹水,使患者的生活質(zhì)量得到提高;在無出血傾向的情況下,聯(lián)合采取抗凝治療亦有可觀的療效。腸道菌群現(xiàn)已成為研究熱點(diǎn),α 晶型利福昔明正是通過改善肝硬化患者的腸道微生態(tài)來發(fā)揮預(yù)防肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的作用,但研究尚不成熟,故臨床上還未得到推廣,這為我們深入研究肝硬化的治療提供了新思路。必須注意的是,藥物使用必須個體化及聯(lián)合用藥,療效才可靠、明顯。

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