張東瑩，馬 龍，王甲正，陳永學(xué)

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院麻醉科，河北 邯鄲 056001)

心臟瓣膜病是臨床常見心臟病類型之一，主要指臟器內(nèi)瓣膜因退行性改變、先天畸形、缺血壞死、創(chuàng)傷等諸多原因引起病變，促使血流流動(dòng)異常引起心臟功能紊亂，最終引起該病發(fā)生[1]。心臟瓣膜置換術(shù)是一種采用合成材料制成的人工機(jī)械瓣膜制成的一種生物瓣膜替換的手術(shù)，具有較好的耐力與持久性，在臨床中廣泛使用。但研究發(fā)現(xiàn)，部分患者置換術(shù)后存在一定程度的腦損傷，尤其以術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative congnitive dysfunction，POCD)最為常見，給患者生活以及臨床治療效果帶來諸多影響[2]。數(shù)據(jù)顯示，由于體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass，CPB)期間腦組織低灌注與微血栓引起大腦缺氧缺血損傷，POCD發(fā)生率可高達(dá)30%～65%[3]。因此加強(qiáng)術(shù)中監(jiān)測，采用必要的藥物治療對(duì)降低術(shù)后腦損傷具有重要意義。右美托咪定是一種新型的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮以及無呼吸抑制的作用[4]。近幾年研究顯示，心內(nèi)直視手術(shù)中靜脈輸注右美托咪定可有效降低CPB期間患者的腦代謝率[5]?；诖?，本次研究通過分析心臟瓣膜置換術(shù)中靜脈輸注右美托咪定對(duì)患者腦氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO2)以及認(rèn)知功能的影響，為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取本院2017年6月—2021年12月收治的擇期于CPB下行心臟瓣膜置換術(shù)患者80例，年齡18～58歲，平均(38.93±10.24)歲；男性43例、女性37例。隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，均40例。觀察組男性22例、女性18例；年齡22～57歲，平均(39.02±10.39)歲；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)25例、Ⅲ級(jí)15例；手術(shù)時(shí)間107～184 min，平均(147.09±19.29)min；CPB時(shí)間75～117 min，平均(93.04±15.09)min。對(duì)照組男性21例、女性19例；年齡21～55歲，平均(38.69±10.47)歲；心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)23例、Ⅲ級(jí)17例；手術(shù)時(shí)間105～182 min，平均(145.34±20.17)min；CPB時(shí)間78～116 min，平均(92.18±15.27)min。兩組基線資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前心功能為Ⅱ或Ⅲ級(jí)；②年齡>18歲；③患者或家屬知情同意并簽署知情同意書；④身體狀態(tài)良好，耐受手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎重要臟器疾病者；②合并惡性腫瘤疾病者；③合并腦血管疾病、精神病史者；④術(shù)前簡易智能量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分低于24分；⑤二次手術(shù)患者；⑥對(duì)研究中使用藥物或成分敏感者。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1麻醉方法 患者術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，入室后面罩吸氧后連接多功能監(jiān)護(hù)儀、麻醉深度監(jiān)測儀、氧飽和度監(jiān)測儀。開放外周靜脈后行橈動(dòng)脈以及右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺置管。監(jiān)測患者平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)、心率、心電圖、血氧飽和度、中心靜脈壓等。觀察組麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵注負(fù)荷劑量0.5 μg/kg右美托咪定，并于10 min內(nèi)完成，再以0.5 μg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束。對(duì)照組則靜脈泵注生理鹽水。兩組患者均靜注0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖、1.0～2.0 μg/kg舒芬太尼、0.3 mg/kg依托咪酯、0.6 mg/kg羅庫溴銨行麻醉誘導(dǎo)。氣管插管后機(jī)械通氣，氧流量設(shè)置為1.0～2.0 L/min，潮氣量為6.0～8.0 mL/kg，呼吸頻率為10～13次/min，呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)維持在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。并依次靜脈泵注4～6 mg·kg-1·h-1異丙酚、0.6 mg·kg-1·h-1羅庫溴銨，間斷輸注1.0 μg/kg舒芬太尼維持麻醉，BIS值維持在40～50。

1.2.2CPB管理 采用STOCKERT型體外循環(huán)機(jī)，2.0～2.5 mg/kg肝素后，ACT維持>480 s時(shí)建立CPB并進(jìn)行搏動(dòng)性血流灌注。淺低溫，鼻咽溫設(shè)置為30～32 ℃，灌注流量設(shè)置為2.2～2.4 L·m-1·min-1，MAP設(shè)置為50～80 mmHg，降溫速率為0.5～1.0 ℃/min，復(fù)溫速率0.2～0.3 ℃/min。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1局部rSO2術(shù)中連續(xù)監(jiān)測腦飽和度，記錄術(shù)前(T0)、誘導(dǎo)前(T1)、誘導(dǎo)后至CPB開始前(T2)、CPB開始至降溫末(T3)、CPB降溫末至復(fù)溫初(T4)、CPB復(fù)溫初至停機(jī)(T5)、停機(jī)后30 min(T6)各時(shí)間段左側(cè)與右側(cè)rSO2水平。

1.3.2血?dú)庵笜?biāo) 記錄T0～T6各時(shí)間段PCO2、血細(xì)胞比容(hematocrit，HCT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、平均動(dòng)脈壓(mean artery pressure，MAP)等血?dú)庵笜?biāo)及炎癥因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)的變化。

1.3.3MMSE評(píng)分 分別于術(shù)前、術(shù)后7 d采用MMSE評(píng)分評(píng)估患者的術(shù)后認(rèn)知功能，分值0～30分，得分越低其認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重。記錄術(shù)后POCD發(fā)生率：MMSE評(píng)分低于24分或術(shù)后評(píng)分比術(shù)前降低2分可診斷為POCD。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料組間比較采取重復(fù)測量的方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)及配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1手術(shù)情況比較 兩組患者手術(shù)時(shí)間、CPB時(shí)間方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組手術(shù)情況比較Table 1 Comparison of the operation conditions of two groups

2.2不同時(shí)間段血?dú)庵笜?biāo)比較 兩組患者PCO2、HCT、Hb、MAP在不同時(shí)點(diǎn)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同時(shí)間段血?dú)庵笜?biāo)比較Table 2 Comparison of blood gas indexes in different time periods

表2 (續(xù))

2.3不同時(shí)間段rSO2水平比較 兩組患者左側(cè)rSO2、右側(cè)rSO2的組間、不同時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同時(shí)間段rSO2比較Table 3 Comparison of rSO2 in different time periods

2.4不同時(shí)間段應(yīng)激指標(biāo)因子比較 兩組患者血清TNF-α、IL-6的組間、不同時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同時(shí)間段應(yīng)激指標(biāo)水平比較Table 4 Comparison of stress index levels in different time periods

表4 (續(xù))

2.5術(shù)后認(rèn)知功能比較 術(shù)后7 d，兩組MMSE評(píng)分均降低，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組術(shù)后POCD發(fā)生率為2.50%(1/40)，低于對(duì)照組17.50%(7/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.000，P=0.025)。見表5。

表5 兩組術(shù)后MMSE評(píng)分比較Table 5 Comparison of postoperative MMSE scores between two groups 分)

3 討 論

心臟瓣膜置換術(shù)是臨床常見手術(shù)類型之一，也是治療風(fēng)濕性瓣膜病最有效的一種方法，隨著醫(yī)療設(shè)備的不斷革新、麻醉與CPB技術(shù)的不斷提高，臨床治愈率不斷提高，有效降低病死率與術(shù)后并發(fā)癥[6]。文獻(xiàn)指出，由于心臟手術(shù)創(chuàng)傷性較大，患者經(jīng)歷CPB、降溫復(fù)溫、再灌注損傷等諸多過程后，部分患者置換術(shù)后存在不同程度的腦損傷，出現(xiàn)精神錯(cuò)亂、社交能力與記憶力受損等認(rèn)知障礙，即POCD[7]。已有研究證實(shí)，圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、CPB、麻醉藥物等均是心臟手術(shù)后并發(fā)POCD的重要危險(xiǎn)因素[8]。CPB是一種非生理狀態(tài)，對(duì)患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境影響較大，當(dāng)體溫變化時(shí)，血液稀釋會(huì)引起HCT、Hb水平波動(dòng)、PCO2變化均會(huì)影響腦氧代謝，腦氧供需平衡失衡[9]。右美托咪定是一種新型的α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗焦慮與交感神經(jīng)的作用。臨床研究顯示，右美托咪定在腹腔鏡下膽囊切除術(shù)中具有降低POCD發(fā)生率的重要作用[10]。

右美托咪定在抑制手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)同時(shí)還可以有效維持機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，目前在心臟手術(shù)中使用范圍不斷擴(kuò)大。α2-腎上腺素能受體主要分布于機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)末梢，與右美托咪定結(jié)合后可產(chǎn)生不同效應(yīng)。研究顯示，右美托咪定與脊髓背腳α2受體結(jié)合后可抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，還可直接作用于外周神經(jīng)纖維，通過抑制其傳導(dǎo)進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[11]。與突觸前膜α2受體結(jié)合后通過抑制去甲腎上腺素的釋放從而降低兒茶酚胺水平，以減輕麻醉引起的應(yīng)激反應(yīng)，促使血流動(dòng)力學(xué)維持穩(wěn)定狀態(tài)[12]。本研究結(jié)果顯示，CPB開始至降溫、CPB復(fù)溫至停機(jī)時(shí)兩組患者rSO2水平與麻醉誘導(dǎo)前相比有效下降，但對(duì)照組下降趨勢更為顯著，提示手術(shù)時(shí)輸注右美托咪定可有效改善CPB期間患者腦氧失衡狀況。其原因分析為右美托咪定通過降低CPB期間腦組織代謝率與腦氧攝取率的作用，同時(shí)通過降低交感神經(jīng)活性以及抑制兒茶酚胺釋放機(jī)制以減輕對(duì)腦缺血區(qū)的損傷。

本研究結(jié)果還顯示，CPB開始到降溫、CPB停機(jī)30 min時(shí)兩組患者TNF-α與IL-6水平呈不同程度升高，觀察組低于對(duì)照組；術(shù)后7 d，兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分均降低，但觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，提示觀察組術(shù)后認(rèn)知功能損傷程度較輕。同時(shí)，觀察POCD發(fā)生率為2.50%顯著低于對(duì)照組17.50%，提示右美托咪定具有降低POCD發(fā)生率的重要作用，對(duì)患者認(rèn)知功能損傷較輕。其原因分析為右美托咪定通過降低CPB期間腦組織代謝率以及氧攝取率，促使腦氧代謝失衡階段的rSO2水平升高，進(jìn)而減輕因灌注不足引起的腦損傷，最終降低POCD發(fā)生率。研究證實(shí)，手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、器官缺血等因素均是造成術(shù)后腦損傷的重要原因[13]。右美托咪定具有較為強(qiáng)大的抗炎作用，可直接減少TNF-α與IL-6生成，從而抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生及程度。手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)促使外周免疫系統(tǒng)激活，并對(duì)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生一定的刺激作用，從而引起炎癥反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)而通過影響神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生、突觸可塑性等機(jī)制造成認(rèn)知功能損傷[14]。IL-6主要在膠質(zhì)細(xì)胞、以及神經(jīng)元中有所表達(dá)，對(duì)機(jī)體防御免疫、炎癥反應(yīng)上發(fā)揮重要作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生長與分化具有重要影響，并參與腦損傷過程。IL-6水平表達(dá)正常時(shí)對(duì)機(jī)體神經(jīng)元具有一定的保護(hù)作用，而濃度升高時(shí)則會(huì)損傷神經(jīng)元，從而促使腦損傷發(fā)生。TNF-α具有廣泛的生物學(xué)活動(dòng)[15]，在免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等中均發(fā)揮重要作用。最新研究顯示，TNF-α通過影響神經(jīng)突觸可塑性以及抑制神經(jīng)元生長分化過程，參與POCD發(fā)生。黎昆偉等[16]研究中證實(shí)，右美托咪定具有降低CPB期間IL-6、TNF-α水平的作用，從而有效抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生，降低POCD發(fā)生率。本研究結(jié)果與之一致。綜上，右美托咪定通過發(fā)揮其抗炎作用降低腦缺血過程中炎癥反應(yīng)引起的損傷，促使POCD發(fā)生率減少。

綜上所述，心臟瓣膜置換術(shù)中預(yù)充右美托咪定并維持劑量至術(shù)畢，可有效降低CPB期間IL-6、TNF-α等炎性因子釋放，通過抑制炎癥反應(yīng)、增加rSO2，從而有效改善患者腦氧供需狀態(tài)，降低腦損傷程度以及認(rèn)知功能損傷程度，從而降低POCD發(fā)生率。