王高雅，朱思蓉，楊敏蘭，明小平，楊修平，陳 雄

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（武漢 430071）

2.武漢大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院勞動衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生學(xué)系（武漢 430071）

喉癌是常見的頭頸部腫瘤之一，在頭頸惡性腫瘤發(fā)病率中居第2位，其發(fā)病率近年呈上升趨勢[1]，2016年全球喉癌標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為2.2/10萬[2]。其中最常見的組織類型為喉鱗狀細(xì)胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma , LSCC），約占喉癌總量的95%[3]，盡管癌癥的診療水平不斷進(jìn)步，喉癌仍是世界上死亡率較高的癌癥之一[4]。既往關(guān)于癌癥預(yù)后因素的研究主要集中于臨床、病理及生物學(xué)方面，近年有研究表明心理學(xué)和社會學(xué)因素也可能影響癌癥的預(yù)后[5]?；橐鰻顩r是重要的心理學(xué)及社會學(xué)因素之一，此前已有研究表明婚姻狀況可以影響非小細(xì)胞肺癌[6]、鼻咽癌[7]、葡萄膜黑色素瘤[8]患者的生存率，據(jù)此推測婚姻狀況也可能影響LSCC患者的生存結(jié)局。本研究通過收集 SEER 數(shù)據(jù)庫登記的患者社會經(jīng)濟(jì)學(xué)特征和預(yù)后因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，闡明基于人群的LSCC預(yù)后特征，分析不同婚姻狀況患者間的生存差異，并通過構(gòu)建多變量Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型描述患者的生存狀況，為改善LSCC患者預(yù)后提供社會心理學(xué)和診斷學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

SEER數(shù)據(jù)庫是基于美國人群的報(bào)告系統(tǒng)，該系統(tǒng)收集與腫瘤相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括發(fā)病率、治療率、死亡率、婚姻狀況以及其他人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息，涵蓋美國大約28%的人口[9]。SEER數(shù)據(jù)庫不包含可以鑒別患者具體身份的敏感信息，因此可以公開用于癌癥的流行病學(xué)分析。

本研究根據(jù)數(shù)據(jù)代碼分布，使用SEER-Stat 8.3.9軟件收集SEER數(shù)據(jù)庫中2004—2015年診斷為喉癌（C32.0-32.9）的患者資料。選擇該年限范圍是基于：①自2004年起可獲得美國癌癥聯(lián)合委員會臨床分期以及協(xié)作期的信息；②排除2015年以后確診病例以確保有足夠的隨訪時(shí)間。本研究已獲得訪問該數(shù)據(jù)庫的權(quán)限（SEER-Stat用戶名：16404-Nov2019），符合《赫爾辛基宣言》（2013年修訂）。

1.2 研究對象與數(shù)據(jù)收集

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)確診的LSCC患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于18歲；②婚姻狀態(tài)、種族、臨床分期、死因未知；③未經(jīng)組織學(xué)確診；④超過一種類型的腫瘤患者。

本研究納入的變量包括患者性別、年齡、種族、保險(xiǎn)狀況、腫瘤位置、病理分級、臨床分期、手術(shù)、放療、化療等信息?；橐鰻顟B(tài)分為已婚和未婚（包括離異、單身、喪偶和同居但未結(jié)婚）。年齡包括 18～49、50～59、60～69、70～79，以及≥80歲5個(gè)階段。種族包括白種人、黑種人、其他種族。腫瘤部位分為聲帶區(qū)、聲帶上區(qū)、聲帶下區(qū)、其它區(qū)域。腫瘤病理分級包括I低分化、II中分化、III高分化、 IV極高分化、不清楚。腫瘤臨床分期根據(jù)第六版《美國腫瘤研究聯(lián)合委員會腫瘤分期手冊》分為Ⅰ到Ⅳ期。本研究納入的結(jié)局指標(biāo)包括LSCC患者的5年總生存率、中位生存期、5年癌癥特異性生存率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將納入的LSCC患者根據(jù)婚姻狀況分為已婚和未婚兩組，其中未婚組包含離異、單身、喪偶、同居但未婚等多種狀態(tài)。為盡可能準(zhǔn)確評估婚姻狀況對LSCC患者生存結(jié)局的影響，對兩組LSCC患者進(jìn)行傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），以控制兩組患者臨床特征差異，減少混雜因素的影響。采用nearest匹配法，匹配比例設(shè)為1∶1，卡鉗值設(shè)為0.02，兩組患者其它臨床因素卡方檢驗(yàn)P值控制在0.05以上，減少其它因素對研究結(jié)果的影響，使其更加可靠。

PSM前后，對可能影響LSCC患者預(yù)后的因素[10-11]，包括性別、年齡、種族、保險(xiǎn)狀況、腫瘤位置、病理分級、臨床分期、手術(shù)、放療、化療等分別進(jìn)行Pearson卡方檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法評估LSCC患者5年總生存率和5年癌癥特異性生存率，使用Log-rank檢驗(yàn)評估生存曲線之間的差異。使用單變量和多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分別檢驗(yàn)變量間的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 25.0和R 3.6.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入19 042例患者，其中男性15 404例（80.89%），女性3 638例（19.11%）。已婚患者10 066例（52.86%），未婚患者8 976例（47.14%），兩組在性別、年齡、種族、保險(xiǎn)狀況、腫瘤部位、病理分級和臨床分期，以及是否手術(shù)、放療與化療等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 LSCC患者的基線特征（n，%）Table 1.Baseline characteristics of LSCC patients (n, %)

續(xù)表1

2.2 PSM前患者生存分析

生存分析顯示已婚的LSCC患者5年總生存率（63% vs.45%，P＜0.05）、中位生存期（109個(gè)月 vs.46個(gè)月，P＜0.05）、5年癌癥特異性生存率（75% vs.60%，P＜0.05）均顯著高于未婚者（圖1）。

圖1 PSM前LSCC患者生存曲線Figure 1.Survival curves of patients with LSCC before PSM

2.3 PSM后患者一般情況

PSM后樣本量為14 400例，共成功匹配7 200對患者。卡方分析顯示已婚與未婚組在性別、年齡等臨床特征方面分布均衡，見圖2、圖3、表2。

表2 PSM后14 400例患者的臨床特征（n，%）Table 2.Clinical characteristics of 14 400 patients with LSCC after PSM (n, %)

圖2 PSM前后傾向性得分的點(diǎn)狀分布圖Figure 2.Distribution of propensity scores before and after PSM

圖3 PSM前后傾向性得分的柱狀分布圖Figure 3.Columnar distribution of propensity scores before and after PSM

2.4 PSM后患者生存分析

PSM后生存分析顯示已婚的LSCC患者5年總生存率（57% vs.47%）、中位生存期（87個(gè)月vs.53個(gè)月）、5年癌癥特異性生存率（69%vs.62%）均顯著高于未婚組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖4。

圖4 PSM后14 400例LSCC患者的生存曲線Figure 4.Survival curve of 14 400 patients with LSCC after PSM

2.5 單因素與多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型

單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果表明未婚可能是LSCC患者5年癌癥特異性生存率的危險(xiǎn)因素[HR=1.28，95%CI（1.21，1.36），P＜ 0.05]； 多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)模型顯示婚姻狀態(tài)可能影響LSCC患者預(yù)后，未婚是LSCC患者5年癌癥特異性生存率低的危險(xiǎn)因素[HR=1.35，95%CI（1.27，1.43），P＜0.05]。同時(shí)，男性、高齡、未投保險(xiǎn)、病理分級與臨床分期高，以及未行手術(shù)治療、放療、化療等也是LSCC患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，詳見表3。

表3 14 400例LSCC患者5年癌癥特異性生存率的單因素及多因素Cox回歸分析Table 3.Univariate and multivariate Cox regression analysis of cancer-specific survival in 14 400 patients with LSCC

續(xù)表3

3 討論

本研究的婚姻狀態(tài)基于美國法律定義，未婚組包含離異、單身、喪偶、同居但未婚等多種狀態(tài)，盡管不同的婚姻狀態(tài)代表的背景意義有區(qū)別，但其共同點(diǎn)是無法律意義上的伴侶，意味著在患病時(shí)沒有法律伴侶的陪伴與幫助?；橐鰻顩r是社會經(jīng)濟(jì)學(xué)因素之一，已婚狀態(tài)可作為社會經(jīng)濟(jì)支撐的替代指標(biāo)，而好的經(jīng)濟(jì)支撐有助于改善患者的生存狀態(tài)[12]。近年，隨著對生物、心理、社會因素與疾病之間關(guān)系研究的逐漸深入，社會心理因素對癌癥患者的影響受到了越來越多的關(guān)注[13]。多項(xiàng)研究表明婚姻等社會心理因素對疾病預(yù)后有重要的影響，Ben等研究發(fā)現(xiàn)，單身男性因暴力和意外死亡的風(fēng)險(xiǎn)是已婚男性的1.9倍[14]。另有研究顯示，已婚的口腔癌和喉癌患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性較小[15]，離婚和親人去世是食道癌和胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素[16]。

本研究多因素Cox回歸分析顯示，未婚可能是LSCC患者5年癌癥特異性生存率的危險(xiǎn)因素，反映婚姻狀況對LSCC患者預(yù)后有重要影響?？赡茉蛉缦拢菏紫龋腋：头€(wěn)定的婚姻可以幫助LSCC患者建立良好的心理狀態(tài)[17]，同時(shí)健康的家庭環(huán)境也可能會緩解工作和社交壓力，減少患者抑郁、焦慮幾率，提高生存率。其次，穩(wěn)定的婚姻關(guān)系常伴隨著較為寬裕的家庭經(jīng)濟(jì)狀況，增加家庭的社會經(jīng)濟(jì)保障，提高購買更多醫(yī)療保險(xiǎn)的可能性[18-19]。最后，婚姻往往能促進(jìn)個(gè)人以及伴侶改善不良生活習(xí)慣如吸煙、飲酒、熬夜等，從而改善生活質(zhì)量[20]。

本研究仍存在一定的局限性。首先，近年越來越多的醫(yī)生提倡盡可能保留喉癌患者喉部的發(fā)聲功能提高喉癌患者的生活質(zhì)量，而SEER數(shù)據(jù)庫缺乏LSCC患者生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)，可能導(dǎo)致本研究缺乏對LSCC患者生活質(zhì)量的關(guān)注。其次，SEER數(shù)據(jù)庫中的婚姻狀態(tài)通常是患者首次就診時(shí)記錄的，缺乏對LSCC患者婚姻狀態(tài)變化的動態(tài)隨訪。再次，SEER數(shù)據(jù)庫僅包含患者的部分臨床特征，缺乏吸煙、飲酒、HPV感染的臨床數(shù)據(jù)，因此在納入LSCC患者相關(guān)預(yù)后因素時(shí)可能不夠完善。最后，由于目前中國人群喉癌研究多局限于小規(guī)模、局部的抽樣調(diào)查，缺乏大規(guī)模、全人群的數(shù)據(jù)，因此將中國的研究同美國的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比的可靠性和科學(xué)性不夠。未來應(yīng)開展大規(guī)模的中國人群流行病學(xué)調(diào)查，探索婚姻狀況影響LSCC患者生存質(zhì)量的潛在機(jī)制，從而采取相應(yīng)措施進(jìn)一步改善喉癌患者的預(yù)后及生存質(zhì)量。利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。