王志麗， 秦 偉， 楊 磊， 米荷音， 胡文立

梅毒在發(fā)展中國家依然是一個重要的公共衛(wèi)生問題，約有23%～40%的早期未治療或部分治療的梅毒患者可存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累即神經(jīng)梅毒[1]。神經(jīng)梅毒的表現(xiàn)形式多樣[2]，其中腦膜血管梅毒可引起感染性動脈炎導(dǎo)致卒中樣癥狀，與常見的急性缺血性卒中表現(xiàn)無法區(qū)分。在腦卒中人群中神經(jīng)梅毒的患病率約為0.31%～4.7%[1]，以缺血性腦卒中為表現(xiàn)就診的腦膜血管梅毒誤診率較高，在我國甚至高達80.95%[3]。在急性腦梗死患者中早期識別神經(jīng)梅毒以及合并存在動脈粥樣硬化危險因素神經(jīng)梅毒患者發(fā)生急性腦梗死，如何確定梗死是動脈粥樣硬化所致還是梅毒感染性動脈炎所致是一項重要的問題。高分辨率磁共振血管壁成像(high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HR-VWI)可對血管病壁直接成像，能更好地了解顱內(nèi)血管病變病因包括血管炎[4]等。目前國內(nèi)外有關(guān)HR-VWI對以急性腦梗死為主要表現(xiàn)的神經(jīng)梅毒診斷價值的研究數(shù)據(jù)非常有限，僅見2例個案報告[5,6]。故我們回顧性分析7例以急性腦梗死為主要表現(xiàn)的神經(jīng)梅毒患者的臨床特征、實驗室檢測及影像學(xué)包括HR-VWI成像結(jié)果，并探討HR-VWI在其病因診斷中的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年1月-2022年9月在我院神經(jīng)內(nèi)科收治的以急性腦梗死為主要表現(xiàn)的神經(jīng)梅毒病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性起病且具有局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀及體征；(2)經(jīng)MRI-DWI序列證實存在急性腦梗死病灶；(3)符合《梅毒、淋病和生殖道沙眼衣原體感染診療指南(2020年)》神經(jīng)梅毒疑似病例及確診病例診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾?。?2)合并存在其他系統(tǒng)性自身免疫性疾??；(3)缺少HR-VWI檢查等臨床資料不全者。共納入7例患者，其中男性6例，女性1例，年齡34～59歲，平均(46.43±10.01)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采集患者的年齡、性別、動脈粥樣硬化危險因素、臨床癥狀、體征、NIHSS評分等資料，常規(guī)血液學(xué)檢測，HIV、梅毒血清學(xué)試驗結(jié)果[包括梅毒螺旋體特異性抗體(syphilis,TP)，梅毒螺旋體明膠顆粒凝集試驗(treponema pallidum particle agglutination test,TPPA)；梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗(toludine red unheated serum test,TRUST)]，腰椎穿刺腦脊液常規(guī)、生化和梅毒抗體檢測結(jié)果[包括熒光梅毒螺旋體抗體吸附試驗(fluorescence treponemal antibody absorption test,FTA-ABS)]，以及心電圖和心臟彩超結(jié)果。記錄隨訪結(jié)果包括改良Rankin評分量表(mRS)和隨訪時癥狀。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有患者于發(fā)病7 d內(nèi)完善了頭頸部影像學(xué)檢查包括頭部MRI和(或)CT檢查、頸部CTA、頭部MRA或CTA。其中HR-VMI掃描所采用機型、成像序列及掃描參數(shù)先前的研究已詳細(xì)闡述[8]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 7例患者均急性起病，最常見臨床表現(xiàn)為偏癱(5例，71.4%)，其次為構(gòu)音障礙(4例，57.1%)、偏身感覺障礙(2例，28%)和四肢癱(2例，28%)，1例患者(14%)存在認(rèn)知功能障礙(MoCA 23分和MMSE 28分)。入院時NIHSS評分0～5分。合并存在1項或多項動脈粥樣硬化危險因素患者6例，2例患者(28%)有不潔性生活史，2例合并HIV感染(見表1)。

2.2 輔助檢查 (1)血液及腦脊液化驗：7例患者梅毒特異性抗體陽性，其中5例TRUST試驗陽性。7例患者腦脊液TPPA陽性，3例腦脊液TRUST試驗陽性，3例完善了腦脊液FTA-ABS，均IgG陽性(見表1)。6例腦脊液細(xì)胞數(shù)增多和(或)蛋白質(zhì)增高，所有患者腦脊液糖和氯化物、細(xì)菌、分枝桿菌和真菌培養(yǎng)結(jié)果均陰性，排除了其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或腦病。(2)影像學(xué)特點：頭部MRI-DWI序列顯示位于放射冠或基底節(jié)區(qū)(4個)、腦橋(3個)、中腦(1個)、丘腦(1個)、顳枕葉(1個)急性梗死灶，且符合血管分布(見表2)。3例患者存在輕度腦萎縮改變。顱內(nèi)血管檢查包括MRA及CTA，僅1例見基底動脈不規(guī)則節(jié)段性狹窄的血管炎表現(xiàn)(病例1)，其余6例存在梗死相關(guān)血管狹窄、閉塞或非特異性血管改變。HR-VWI顯示5例(病例1、2、4、6和7)患者存在梗死相關(guān)血管動脈炎改變，其中2例經(jīng)青霉素及抗血小板聚集治療后管壁厚度和(或)環(huán)形強化程度較前改善(病例1和4，見圖1)；1例梗死責(zé)任血管存在動脈粥樣硬化表現(xiàn)(病例3，見圖2)；1例多發(fā)梗死灶中基底節(jié)區(qū)梗死相關(guān)責(zé)任血管見動脈炎改變，而腦橋梗死相關(guān)血管未見動脈炎改變，同時完善了經(jīng)食道心臟超聲等，排除了心源性栓塞(病例5)。

2.3 治療和臨床結(jié)局 腦梗死急性期，3例患者予阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療，4例予單抗血小板聚集治療，均聯(lián)合他汀類藥物穩(wěn)定斑塊治療。同時根據(jù)指南[7]予規(guī)范化抗生素治療(6例使用青霉素，1例青霉素過敏使用米諾環(huán)素)。治療后5例患者外院復(fù)查腦脊液(包括傳染病?？漆t(yī)院規(guī)范化HIV治療2例)，常規(guī)、生化、梅毒抗體轉(zhuǎn)陰4例，1例腦脊液參數(shù)改善，2例未再復(fù)查。所有患者接受診室或電話隨訪，平均隨訪時間為34.8個月，完全康復(fù)2例，5例患者預(yù)后良好，遺留少許癥狀(1例mRS評分2分，4例評分1分)，無腦梗死復(fù)發(fā)及死亡患者。

表1 7例神經(jīng)梅毒患者的人口學(xué)特征及臨床資料

表2 7例神經(jīng)梅毒患者影像學(xué)資料及TOAST分型

圖1 病例1頭部影像學(xué)結(jié)果。A和B：發(fā)病第3天DWI序列示右側(cè)腦橋、左側(cè)中腦大腦腳新發(fā)梗死灶；C：發(fā)病第3天MRA示基底動脈粗細(xì)不均，不規(guī)則節(jié)段性狹窄；D：發(fā)病第7天軸位HR-VWI示基底動脈管壁環(huán)形增厚伴明顯強化、管腔狹窄;E和F：發(fā)病第7天冠狀位及矢狀位HR-VWI示左側(cè)大腦中動脈M2段管壁環(huán)形增厚伴明顯強化、管腔狹窄；G和H：發(fā)病9個月DWI序列示右側(cè)腦橋、左側(cè)中腦大腦腳軟化灶；I：9個月3D TOF MRA示基底動脈狹窄明顯改善；J ：9個月HR-VWI示基底動脈狹窄、管壁厚度及強化均較前明顯改善；K和L：9個月冠狀位及矢狀位HR-VWI示左側(cè)大腦中動脈M2段管壁厚度及強化較前明顯改善

圖2 病例3頭部影像學(xué)結(jié)果。A：發(fā)病第4天DWI序列示左側(cè)顳枕葉及丘腦新發(fā)梗死灶；B：MRA示左側(cè)大腦后動脈P1段管腔閉塞；C：發(fā)病第8天軸位HR-VWI示左側(cè)大腦后動脈偏心性斑塊伴不均勻強化，遠(yuǎn)端管腔閉塞；D：發(fā)病第8天矢狀位HR-VWI示左側(cè)大腦后動脈偏心性斑塊伴不均勻強化

3 討 論

梅毒感染通過血管炎機制可導(dǎo)致顱內(nèi)血管狹窄、閉塞和(或)血栓形成，出現(xiàn)急性缺血性卒中表現(xiàn)[2]。目前尚無針對神經(jīng)梅毒的金標(biāo)準(zhǔn)實驗室檢測，尤其是腦膜血管梅毒。根據(jù)2021年美國[9]和2020年中國[7]CDC發(fā)布的梅毒診療指南，建議對存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、梅毒血清學(xué)檢查陽性、腦脊液三項中滿足一項[性病研究實驗室試驗(venereal disease research laboratory test,VDRL)和/或FTA-ABS陽性、細(xì)胞數(shù)增多、蛋白質(zhì)升高]，排除其他疾病即可診斷神經(jīng)梅毒并進行規(guī)范化治療。然而，由于急性腦卒中患者可能出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)增高或蛋白質(zhì)增加的腦脊液異常，而卒中本身可能是神經(jīng)梅毒表現(xiàn)[1]。因此，對發(fā)生急性腦梗死的梅毒患者，僅基于腦脊液異常診斷神經(jīng)梅毒的標(biāo)準(zhǔn)可能還有待進一步完善[1]，尤其是腦膜血管梅毒合并動脈粥樣硬化，如何鑒別腦梗死的病因為動脈粥樣硬化還是血管炎，仍較困難。HR-VWI作為一種無創(chuàng)性研究腦血管壁病理學(xué)變化的新的檢測技術(shù)，可清晰地顯示包括顱內(nèi)動脈粥樣硬化和血管炎病變。本研究回顧性分析了以急性腦梗死為表現(xiàn)的神經(jīng)梅毒患者的臨床特點，應(yīng)用HR-VWI分析了合并存在動脈粥樣硬化危險因素的梅毒患者發(fā)生急性腦梗死的病因。

本研究中所有患者均急性起病、存在明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀及體征，包括偏癱、偏身感覺障礙、構(gòu)音障礙等，與常見急性腦梗死表現(xiàn)相同。頭部MRI可檢測到局灶性急性腦梗死病變，病灶分布區(qū)域包括放射冠、基底節(jié)、顳枕葉、丘腦、腦干，也存在多發(fā)性梗死灶(1例)，與既往報道的腦膜血管梅毒病灶分布一致[10,11]。其中基底節(jié)區(qū)或腦干的小梗死較常見，認(rèn)為可能是由于動脈內(nèi)膜炎對穿支動脈的損傷所致[12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦膜血管梅毒以大腦中動脈分布區(qū)域最常見，其次是基底動脈及其分支[13]，在本研究中兩者均較常見，數(shù)量持平。

對于相對年輕的成年人、既往有梅毒病史或者HIV陽性患者，尤其是在腦血管病危險因素極少或無明顯危險因素者，發(fā)生急性腦梗死需要懷疑腦膜血管梅毒的可能，腦脊液檢查是目前診斷腦膜血管梅毒的基礎(chǔ)[14]。有研究使用MRA或DSA對腦膜血管梅毒的顱內(nèi)血管進行評估，部分患者可顯示腦動脈的不規(guī)則節(jié)段性狹窄的血管炎表現(xiàn)，認(rèn)為可作為輔助診斷手段，然而兩者均無法提供血管壁的詳細(xì)信息[15,16]。值得注意的是，本組7例患者僅1例頭部MRA顯示動脈炎表現(xiàn)，因此，認(rèn)為MRA輔助鑒別診斷價值有限。既往研究顯示HR-VWI可顯示血管壁增厚和多灶性均勻、光滑、明顯的環(huán)形強化的血管炎表現(xiàn)[6]，與偏心性動脈壁增厚伴不均勻強化的動脈粥樣硬化斑塊表現(xiàn)明顯不同。

目前有關(guān)神經(jīng)梅毒HR-VWI的研究極少，國際上僅見2例單個病例報道。文章闡述了以急性腦梗死為表現(xiàn)的腦膜血管梅毒患者血管壁環(huán)形增厚和強化的炎癥表現(xiàn)及經(jīng)治療后血管壁強化消失、狹窄改善的隨訪結(jié)果，認(rèn)為HR-VWI可反映梅毒感染性血管炎相關(guān)的血管壁改變、可作為評估腦膜血管梅毒治療效果的手段[5,6]。

本研究HR-VWI結(jié)果顯示7例梅毒患者中5例可見梗死灶相關(guān)血管的動脈炎表現(xiàn)，盡管其中4例合并存在動脈粥樣硬化危險因素，部分合并存在非責(zé)任血管的動脈粥樣硬化改變，責(zé)任血管的狹窄或閉塞歸因于動脈炎，符合TOAST分型的其他明確原因型腦梗死。尤其是綜合考慮部分患者經(jīng)治療后HR-VWI示管壁厚度和(或)環(huán)形強化程度較前改善也證實了存在動脈炎的病理過程。1例患者(病例3)梗死相關(guān)責(zé)任血管——大腦后動脈存在偏心性斑塊、管腔狹窄，在沒有伴隨動脈炎表現(xiàn)的情況下將其歸因于動脈粥樣硬化，符合TOAST分型的大動脈粥樣硬化型腦梗死。1例(病例5)多發(fā)梗死灶中前循環(huán)梗死相關(guān)血管見動脈炎改變，然腦橋梗死灶相關(guān)的基底動脈未見動脈炎改變，但由于伴隨著雙側(cè)大腦后動脈動脈炎表現(xiàn)，考慮到腦膜血管梅毒可通過小型(Nissl-Alzheimer)動脈炎機制導(dǎo)致血管狹窄閉塞[17]，本例患者腦橋梗死的責(zé)任血管——旁正中動脈不能排除動脈炎，同時該患者也存在動脈粥樣硬化的危險因素及其他血管的動脈粥樣硬化證據(jù)，認(rèn)為符合TOAST分型的不明原因型腦梗死。本研究表明，神經(jīng)梅毒患者發(fā)生腦梗死并不總意味著直接的因果關(guān)系，因為動脈粥樣硬化病變可能與動脈炎并存，甚至動脈粥樣硬化可能是唯一的血管異常表現(xiàn)，HR-VWI在幫助確定腦膜血管梅毒的動脈炎病變、以及鑒別合并動脈粥樣硬化危險因素患者的卒中機制是動脈炎還是動脈粥樣硬化上，具有重要的輔助診斷價值，同時也可隨訪評估神經(jīng)梅毒的治療效果。

文獻顯示腦膜血管梅毒患者腦梗死的治療目前有3種考慮：針對病原體的抗生素(青霉素)治療、抗血小板聚集治療和血管炎的免疫治療[18]。目前各國指南推薦使用青霉素靜脈滴注10～14 d治療神經(jīng)梅毒[2]。已有研究建議聯(lián)合使用青霉素和長期阿司匹林口服治療，認(rèn)為既可防止動脈粥樣硬化病變導(dǎo)致的血栓栓塞亦可抑制Nissl動脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖引起的血小板活化[16]。此外，研究認(rèn)為單獨使用青霉素和抗血小板聚集治療不足以改善腦梗死的預(yù)后[18]。目前沒有證據(jù)表明皮質(zhì)類固醇聯(lián)合預(yù)防性抗血小板治療對于感染性腦梗死尤其是梅毒性血管炎有效[18～20]。對于合并HIV感染患者經(jīng)評估青霉素早期梅毒治療失敗風(fēng)險高的患者，需要考慮聯(lián)合皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用[19]。有報告建議皮質(zhì)類固醇聯(lián)合青霉素治療，但尚無評估其療效和安全性的隨機臨床試驗[18,21]。

本組所有患者使用抗生素聯(lián)合阿司匹林抗血小板聚集治療，在隨訪期間均未出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)，部分患者遺留輕微癥狀。我們也比較了入院時和治療后隨訪HR-VWI(2例)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)血管狹窄、血管壁增厚或環(huán)形強化現(xiàn)象均有好轉(zhuǎn)。然而，本研究中HR-VWI隨訪的病例數(shù)量較少，為了更好地評估神經(jīng)梅毒患者的抗生素、抗血小板聚集和皮質(zhì)類固醇治療效果，需要進行前瞻性臨床試驗。

本研究的局限性為回顧性研究，病例數(shù)量少，限制了研究結(jié)果的外延性。另外，本組病例中2例合并HIV感染，既往有研究報道HIV患者的神經(jīng)梅毒(包括腦膜血管梅毒)發(fā)病率更高[2]，沒有神經(jīng)梅毒的HIV感染也可引發(fā)小血管炎癥進而導(dǎo)致腦卒中，是可能的潛在混雜因素[22]。鑒于目前國內(nèi)外尚無大樣本總結(jié)以急性腦梗死為主要表現(xiàn)的神經(jīng)梅毒的HR-VWI相關(guān)研究，本研究結(jié)果值得關(guān)注。

綜上所述，梅毒患者發(fā)生腦梗死的臨床表現(xiàn)與常見缺血性腦卒中的臨床表現(xiàn)常無法區(qū)分，HR-VWI是一種識別具有急性起病的神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀、梅毒血清學(xué)陽性的患者腦動脈炎表現(xiàn)并監(jiān)測治療效果的新診斷方法。對合并存在動脈粥樣硬化的梅毒患者發(fā)生急性腦梗死進行該項檢查，可早期識別腦膜血管梅毒并為梗死病因的確定提供更多依據(jù)，以指導(dǎo)后續(xù)治療方案的制訂。