趙海濤， 王仲坤

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)主要指小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、微靜脈、小靜脈、毛細(xì)血管等腦內(nèi)小血管發(fā)生病變而引起的顱腦損傷，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。

主要影像學(xué)表現(xiàn)有腦微出血(cerebral microbleeds,CMBs)、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensity,WMH)，腔隙(lacuna,LA)和擴(kuò)大的血管周?chē)g隙(enlarged perivascular space,EPVS)，臨床癥狀多表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、情感障礙、卒中、步態(tài)障礙和泌尿系統(tǒng)紊亂[2]。CSVD的發(fā)病率隨著人口老齡化的增加而增加，65歲以上的老年群體中，大約2/3患有CSVD，對(duì)老年人的生活和健康造成了嚴(yán)重的影響[3]。

研究表明，CSVD是一種廣泛的腦內(nèi)小血管病變，為了更全面地反映出CSVD對(duì)大腦的損傷程度，2014年Staals[4]提出了CSVD總體負(fù)擔(dān)的概念，即總CSVD評(píng)分，將CMBs、WMH、LA、EPVS等4項(xiàng)核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行整合，表示患者的總MRI腦小血管病負(fù)擔(dān)。

CSVD的發(fā)病和進(jìn)展機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，既往研究大都局限于CSVD單一MRI影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者預(yù)后的影響，鮮有報(bào)道研究關(guān)于總CSVD評(píng)分對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系，因此本研究旨在探討影響總CSVD評(píng)分的危險(xiǎn)因素，并分析總CSVD評(píng)分與患者的預(yù)后關(guān)系，為臨床治療提供理論依據(jù)和幫助。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年7月-2020年7月在我院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影(computed tomography angiography,CTA)診斷為大腦中動(dòng)脈狹窄，并經(jīng)頭部MRI確診為CSVD的高血壓患者170例，根據(jù)“總CSVD評(píng)分”將患者分為CSVD 0～1分組(80例)和CSVD 2～4分組(90例)。CSVD 0～1分組男40例，女40例，年齡45～80歲，平均年齡(55.23±11.35)歲；CSVD 2～4分組男42例，女48例，年齡50～85歲，平均年齡(68.25±11.02)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合CSVD診斷的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)[5]；具有完整的MRI資料；發(fā)病72 h內(nèi)入院；確診高血壓；CTA檢查證實(shí)大腦中動(dòng)脈狹窄≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<45歲者；合并重要臟器障礙者；伴有嚴(yán)重腦積水、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)感染、多發(fā)性硬化；心房纖顫病史；合并肝腎疾病和惡性腫瘤者；合并非血管性癡呆者。

1.2 方 法

1.2.1 臨床資料的收集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷單對(duì)患者進(jìn)行一般資料收集，包括：性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、糖尿病、冠心病、高血脂癥、吸煙史、是否接受降壓藥治療、是否接受抗血小板治療、是否接受抗凝藥治療等資料。

1.2.2 血壓測(cè)量 于患者發(fā)病后4～10 d，利用電子血壓儀(HEM-7221-HK；歐姆龍Healthcare,日本)測(cè)量患者每日清晨餐前服藥前的臥位收縮壓(systolic pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)，并計(jì)算脈壓(pulse pressure，PP)和平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)。PP=SBP-DBP，MAP=PP/3+DBP。

1.2.3 頭部MRI 采用德國(guó)西門(mén)子1.5T掃描儀進(jìn)行頭部MRI掃描，頭部磁共振掃描序列包括T1加權(quán)自旋回波序列、T2加權(quán)自旋回波序列、液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列、彌散加權(quán)序列檢查和磁敏感加權(quán)成像。掃描間距1.5 mm，層厚5 mm，視野(FOV)=240 mm×240 mm，矩陣320×256。

1.2.4 頭部CTA 對(duì)所有患者應(yīng)用64排雙源螺旋CT造影，在軸位、冠狀位及矢狀位進(jìn)行攝片。自動(dòng)掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流200 mA，層厚0.625 mm，準(zhǔn)直器寬度40 mm，螺距0.984，x線(xiàn)管轉(zhuǎn)速0.5 s/r，矩陣2256×256。

顱內(nèi)血管狹窄率(%)=(1-狹窄最重處血管直徑/狹窄近端正常血管直徑)×100%。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 采集兩組人員入院后次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血普通管5 ml和枸櫞酸鈉抗凝血4 ml，采用日立7080全自動(dòng)化分析儀檢測(cè)患者的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、同型半胱氨酸水平、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)。采用特種蛋白分析儀檢測(cè)C反應(yīng)蛋白水平。

1.4 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分[6]：NIHSS量表是Thomos提出的用來(lái)評(píng)估急性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度的常用量表，共11項(xiàng)，評(píng)分0～42分。評(píng)分越高證明神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale,GCS)評(píng)分[7]：格拉斯哥昏迷量表評(píng)分是由英國(guó)格拉斯哥大學(xué)的神經(jīng)教授在1974年發(fā)明的測(cè)評(píng)昏迷發(fā)的方法，評(píng)估指標(biāo)有睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)，3個(gè)指標(biāo)分?jǐn)?shù)之和即為昏迷指數(shù)，得分值越高提示意識(shí)狀態(tài)越好?？侰SVD評(píng)分[4]：將4種MRI影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行分析，形成總體CSVD負(fù)擔(dān)評(píng)分，其中存在腦微出血(CMBs)病灶≥1個(gè)計(jì)1分，2～3級(jí)的深部腦白質(zhì)高信號(hào)(deep white matter hyperintensities,DWMH)或3級(jí)的腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)(periventricular white matter hyperintensities,PVWMH)的腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)計(jì)1分，腦腔隙灶(LA)≥1個(gè)計(jì)1分、血管周?chē)g隙(EPVS)>10個(gè)計(jì)1分，總分4分。

1.5 隨訪(fǎng) 隨訪(fǎng)時(shí)間及方式：所有入組患者于出院后90 d和1 y采取門(mén)診隨訪(fǎng)的方式，運(yùn)用改良Rankin量表(Modified Rankin Sale,mRS)進(jìn)行評(píng)估，至少一名家屬參與并協(xié)助監(jiān)督量表的完成。預(yù)后不良判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：零分是完全無(wú)癥狀；1分是盡管有癥狀，但無(wú)明顯功能障礙，能完成所有日常職責(zé)和活動(dòng)；2分是輕度殘疾，不能完成病前所有活動(dòng)，但不需要幫助，能照顧自己的事務(wù)；3分是中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助；4分是重度殘疾，不能獨(dú)立行走，無(wú)他人幫助不能滿(mǎn)足自身需要；5分是嚴(yán)重殘疾，臥床、失禁、要求持續(xù)護(hù)理和關(guān)注。mRS評(píng)分0～2分預(yù)后良好，mRS評(píng)分3～5分預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 CSVD 0～1分與CSVD 2～4分患者基線(xiàn)資料比較 根據(jù)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者CSVD的MRI總體負(fù)擔(dān)評(píng)分將170例患者分為CSVD 0～1分(80例)和CSVD 2～4分(90例)兩組，兩組患者性別、BMI、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、降壓藥治療、抗血小板藥治療、抗凝藥治療、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、白蛋白、同型半胱氨酸、紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞無(wú)明顯差異(P>0.05)，CSVD 0～1分組年齡、SBP、DBP、PP、MAP、入院時(shí)NIHSS評(píng)分均明顯低于CSVD 2～4分組，而入院時(shí)GCS評(píng)分明顯高于CSVD 2～4分組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 多因素Logistic分析影響總CSVD評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 將2.1中兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入作為自變量，總CSVD評(píng)分≥2分為因變量，納入多因素Logistic分析中，結(jié)果表明，SBP升高、DBP升高、PP升高、MAP升高、入院時(shí)NIHSS評(píng)分高，入院時(shí)的GCS評(píng)分低是總CSVD評(píng)分≥2分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見(jiàn)圖1)。

2.3 SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評(píng)分的相關(guān)性 將2.2中的危險(xiǎn)因素建立相關(guān)分析圖，采用Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP和MAP與總CSVD評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.712、0.602、0.512、0.300，P<0.05)(見(jiàn)圖2)。

2.4 SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評(píng)分≥2分的ROC分析 SBP、DBP、PP和MAP判斷總CSVD評(píng)分≥2分的AUC分別為0.774(95%CI0.712～0.853，P<0.001)、0.872(95%CI0.802～0.913，P<0.001)、0.845(95%CI0.799～0.895，P<0.001)和0.905(95%CI0.812～0.953，P<0.001)，SBP的靈敏度和特異度為80.59%和84.12%，DBP的靈敏度和特異度為89.58%和90.21%，PP的靈敏度和特異度為83.25%和85.33%，MAP的靈敏度和特異度為91.52%和92.35%(見(jiàn)圖3)。

2.5 總CSVD評(píng)分對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者腦小血管病預(yù)后評(píng)估價(jià)值比較 建立生存曲線(xiàn)分析總CSVD評(píng)分對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者CSVD的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。隨訪(fǎng)90 d時(shí)發(fā)現(xiàn)，CSVD 0～1分患者預(yù)后不良率為40.00%(32/80)，明顯低于CSVD 2～4分患者[60.00%(54/90)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.777，P=0.009)；進(jìn)一步對(duì)患者隨訪(fǎng)至1 y時(shí)，CSVD 0～1分患者預(yù)后不良率為52.50%(42/80)，明顯低于CSVD 2～4分患者[71.11%(64/90)]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.249，P=0.012)(見(jiàn)圖4)。

表1 CSVD 0～1分與CSVD 2～4分患者基線(xiàn)資料比較

圖1 影響總CSVD評(píng)分≥2分的多因素分析森林圖

圖2 收縮壓、舒張壓、脈壓、平均動(dòng)脈壓與總CSVD評(píng)分的相關(guān)性

圖3 SBP、DBP、PP、MAP判斷總CSVD評(píng)分≥2分的ROC曲線(xiàn)分析

圖4 總CSVD評(píng)分對(duì)大腦中動(dòng)脈狹窄高血壓患者腦小血管病預(yù)后評(píng)估價(jià)值

3 討 論

CSVD在臨床上可分為各類(lèi)腔隙綜合征和無(wú)癥狀CSVD，無(wú)癥狀CSVD起病隱匿，發(fā)展緩慢，臨床缺少特異性癥狀，因此CMBs、WMH、LA、EPVS等4項(xiàng)MRI影像學(xué)表現(xiàn)通常不易檢測(cè)，長(zhǎng)期發(fā)展會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙和情緒障礙等[9]。

提前對(duì)CSVD患者進(jìn)行診斷和預(yù)防十分關(guān)鍵，既往研究已證實(shí)，高血壓是CSVD的危險(xiǎn)因素[10]，但是不同的血壓成分和CSVD之間的關(guān)系目前鮮有報(bào)道，本研究旨在探究血壓成分與總CSVD評(píng)分之間的關(guān)系，并分析總CSVD評(píng)分與CSVD患者預(yù)后之間的相關(guān)性，以期為臨床診斷提供理論依據(jù)。

本研究以170例大腦中動(dòng)脈狹窄合并CSVD的高血壓患者作為研究對(duì)象，根據(jù)不同的總CSVD評(píng)分將患者分成0～1分組和2～4分組，單因素分析顯示年齡、SBP、DBP、PP、MAP、入院時(shí)的NIHSS評(píng)分和入院時(shí)的GCS評(píng)分均為危險(xiǎn)因素，經(jīng)過(guò)多因素Logistic分析后發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP、MAP、入院時(shí)的NIHSS評(píng)分和入院時(shí)的GCS評(píng)分為總CSVD評(píng)分≥2分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡在本研究中不具有差異性，這與以往的研究不同[11]，可能是由于本研究納入的樣本量不足、分組方式不同造成的。經(jīng)過(guò)Spearman相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SBP、DBP、PP、MAP與總CSVD評(píng)分具有顯著相關(guān)性，ROC曲線(xiàn)顯示SBP、DBP、PP、MAP的AUC均≥0.774，說(shuō)明各血壓成分判斷總CSVD評(píng)分≥2分具有很好的區(qū)分度，且平均動(dòng)脈壓判斷總CSVD評(píng)分≥2分的敏感度和特異度更高，優(yōu)于其他3種血壓成分。以上發(fā)現(xiàn)證明各血壓成分均可作為總CSVD評(píng)分≥2分的標(biāo)志物，這與Sesso的研究一致[12]。

本研究發(fā)現(xiàn)CSVD 2～4分組患者的SBP和DBP均高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：隨著年齡的增長(zhǎng)，動(dòng)脈中層血管壁變厚，膠原、脂質(zhì)和鈣含量增加，導(dǎo)致血管壁彈性減退，而持續(xù)高水平的SBP和DBP會(huì)損害腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加腦血管的通透性，使腦血管水腫和分泌物增多，導(dǎo)致腦組織損傷進(jìn)一步形成細(xì)小動(dòng)脈粥樣硬化，加劇腦小血管病[13]。PP高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：脈壓差的增加增大了動(dòng)脈的牽拉，血管壁所受壓力增大，血管內(nèi)膜容易出現(xiàn)損傷，脂質(zhì)堆積，血小板凝集，板塊形成，從而導(dǎo)致微小血管壁玻璃樣變，出現(xiàn)小血管性的腦梗死[14]。MAP高于CSVD 0～1分組，可能的解釋為：MAP為各器官的血流灌注壓，是反映循環(huán)系統(tǒng)整體功能最重要的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，是維持腦血流的決定因素，正常人腦有自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，能自動(dòng)維持腦血流量保持不變，而患有高血壓的老年患者因自身腦動(dòng)脈堵塞硬化，血管阻力增大而血管彈性下降，腦血流調(diào)節(jié)困難，常常表現(xiàn)MAP升高但腦血流量下降，使大腦組織缺血受損[15]。入院時(shí)的高NIHSS評(píng)分和低GCS評(píng)分說(shuō)明患者的神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重，致使總CSVD評(píng)分升高。

通過(guò)對(duì)170例大腦中動(dòng)脈狹窄合并CSVD的高血壓患者進(jìn)行隨訪(fǎng)90 d和1 y，發(fā)現(xiàn)CSVD患者預(yù)后不良與總CSVD評(píng)分存在顯著正相關(guān)，本研究隨訪(fǎng)的90 d和1 y CSVD 2～4分組的患者預(yù)后不良比例分別為60.00%和71.11%，遠(yuǎn)高于CSVD 0～1分組患者，可能原因?yàn)椋嚎侰SVD評(píng)分影響血管內(nèi)皮功能，使腦小血管的管壁僵硬、管腔狹窄及血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)受阻；使血管周?chē)奘杉?xì)胞群產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，進(jìn)一步造成腦內(nèi)環(huán)境改變，引起腦功能損傷；破壞腦白質(zhì)區(qū)纖維束和大腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的完整性，在患者發(fā)病后可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷等[16]。

綜上所述，SBP、DBP、PP、MAP可作為預(yù)測(cè)CSVD的危險(xiǎn)因子，臨床應(yīng)密切觀(guān)察患患者血壓變化情況，及時(shí)對(duì)患者采取相應(yīng)的治療措施。總CSVD評(píng)分與患者預(yù)后密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)患者功能轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)之一，總CSVD評(píng)分≥2分，預(yù)示著CSVD患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。