馬燕粉 ，胡 健 ，蔡德佩 ，喬永峰 ，王曉琴

（1）西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710061;2）西安航天總醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 西安 710199;3）漢中市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西 漢中 723099）

目前，在世界范圍內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，早期診斷并制定早期干預(yù)策略非常必要[1]。γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）是一種普遍存在的細(xì)胞表面酶，可裂解細(xì)胞外谷胱甘肽（G-SH）或其他γ-谷氨?；衔铮⒃诰S持GSH 穩(wěn)態(tài)和防御生物體中的氧化應(yīng)激方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。但在臨床實(shí)際工作中，GGT 活性檢測(cè)僅用于肝臟和阻塞性膽道疾病的診斷以及作為飲酒量的指標(biāo)。隨著對(duì)GGT 生理功能和作用機(jī)理研究的深入，多項(xiàng)研究表明GGT 活性水平升高與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病（如代謝綜合征、胰島素抵抗、心腦血管疾病、脂肪性肝病、氧化應(yīng)激負(fù)擔(dān)等）以及患者風(fēng)險(xiǎn)狀況和預(yù)后息息相關(guān)[2-3]。Cruz M A等[4]在一項(xiàng)驗(yàn)證肝脂肪變性程度與天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶和GGT 之間關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)，相比較前兩項(xiàng)指標(biāo)，GGT 升高與非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）分級(jí)呈明顯正相關(guān)且更能反映出脂肪肝的嚴(yán)重程度。多項(xiàng)研究顯示GGT 具有對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的強(qiáng)大預(yù)測(cè)能力，是較好的早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物[5-7]。雖然GGT 與脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的相關(guān)研究多有報(bào)道，但在正常體檢人群中，GGT 升高與血脂代謝相關(guān)性如何，尚未見(jiàn)研究報(bào)道。本研究旨在探討正常體檢人群GGT 與血脂異常的關(guān)系，為脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的早診早治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年04 月至2021 年08 月西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)院體檢中心的3 137 例體檢者為研究對(duì)象，其中男1 918 例，年齡范圍18～93 歲，平均（49.50 ± 12.71）歲；女1 219 例，年齡范圍21～96 歲，平均（49.08 ± 13.01）歲。所有體檢者均經(jīng)過(guò)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)及全身體格檢查，并在體檢前1 d 禁酒、禁油膩、清淡飲食，晨起、靜息、空腹?fàn)顟B(tài)靜脈采血。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；酗酒；自身免疫性疾??；膽道疾??；惡性腫瘤患；GGT 異常升高（大于400 U/L）；酒精性和病毒性肝炎；存在引起血脂異常的相關(guān)疾?。ㄈ缡裳?xì)胞綜合征、脂性腎病等）。該項(xiàng)研究通過(guò)了西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 試劑和儀器

GGT、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high lipoprotein，HDL）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）檢測(cè)儀 器采用日本日立LABOSPECT 008 AS 全自動(dòng)生化分析儀，試劑由富士膠片和光純藥株式會(huì)社提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R 軟件（3.6.3 版本）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示；性別和年齡進(jìn)行傾向性匹配得分以消除偏倚；率的比較采用χ2檢驗(yàn)；多組間量值的兩兩比較采用Bonferroni 法校正后進(jìn)行多重Dunn's test 假設(shè)檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)；二元Logistic 多因素回歸分析采用“逐步法”進(jìn)行；P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血脂4 項(xiàng)在GGT 不同濃度間的結(jié)果比較

為了明確血脂4 項(xiàng)指標(biāo)在不同GGT 濃度間的水平差異，本研究首先將GGT 濃度按照四分位數(shù)間距（P25=16 U/L，P50=22 U/L，P75=30 U/L）分為4 組（Q1 組-Q4 組），之后對(duì)性別和年齡進(jìn)行傾向性匹配得分以消除基線(xiàn)資料所帶來(lái)的偏倚。通過(guò)對(duì)3 137 例體檢者在各組的基線(xiàn)資料和血脂4 項(xiàng)水平和異常率的比較發(fā)現(xiàn)，血脂4 項(xiàng)指標(biāo)水平在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.001），且TC、TG和LDL 水平隨GGT 濃度升高而增加，HDL 水平隨GGT 濃度升高而降低；在異常率比較方面，血脂4 項(xiàng)指標(biāo)均隨GGT 濃度升高而增加（P＜ 0.001），見(jiàn)表1、圖1。

表1 3 137 例體檢者在不同GGT 濃度中的血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平和異常率[M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Levels and abnormal rate of four indexes of blood lipids in 3 137 physical examination subjects at different GGT concentrations [M（P25，P75）/n（%）]

圖1 不同GGT 濃度中血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平的比較Fig.1 Comparison of four indexes of blood lipids in different GGT concentrations

2.2 GGT 與血脂四項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

本研究進(jìn)一步對(duì)3 137 例體檢者GGT 濃度與血脂4 項(xiàng)進(jìn)行了Spearman 相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，GGT 濃度與血脂四項(xiàng)指標(biāo)水平均有相關(guān)性（P均＜0.001），其中，HDL 呈負(fù)相關(guān)，TC、TG 和LDL 呈正相關(guān)，且與TG 的相關(guān)性最強(qiáng)（rs=0.395），見(jiàn)表2、圖2。

圖2 GGT 與TC、TG、HDL、LDL 的相關(guān)性Fig.2 Correlation of GGT with TC，TG，HDL and LDL

表2 GGT 與TC、TG、HDL 和LDL 的相關(guān)性Tab.2 Correlation of GGT with TC，TG，HDL and LDL

2.3 GGT 濃度在血脂異常中的比較

本研究還探討了TC、TG、HDL 和LDL 4 項(xiàng)指標(biāo)不同異常情況下與GGT 濃度的關(guān)系。各指標(biāo)參考值范圍分別為：TC 3.10～5.69 mmol/L；TG 0.56～1.47 mmol/L；HDL 1.16～1.42 mmol/L；LDL 2.07～3.10 mmol/L。TC、TG 和LDL 以大于正參考值上限為異常，HDL 以小于正常參考值下限為異常。根據(jù)各指標(biāo)的異常情況將研究對(duì)象分為4 項(xiàng)指標(biāo)正常組、單項(xiàng)指標(biāo)異常組、2 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組、3 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組、4 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組。結(jié)果顯示，GGT 濃度在各分組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.001），并隨著異常指標(biāo)的增加出現(xiàn)遞增的趨勢(shì)，且以4 項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常組為最高，見(jiàn)表3、圖3。

圖3 GGT 濃度在不同血脂異常分組中的比較Fig.3 Comparison of GGT concentrations in different dyslipidemia groups

2.4 GGT 陽(yáng)性的二元Logistic 回歸分析

為篩選GGT 升高的危險(xiǎn)因素，分別以GGT大于中位數(shù)和大于正常參考值上限界定為GGT 陽(yáng)性，將GGT 是否陽(yáng)性為因變量，以TC、TG、HDL 和LDL 為自變量，采用“逐步法”分別進(jìn)行二元logistic 多因素回歸分析。結(jié)果顯示，GGT陽(yáng)性無(wú)論以GGT 大于中位數(shù)還是以大于正常參考值上限為界定，TG 均是影響GGT 濃度升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR 值分別為2.360（95%CI：2.068～2.695）和1.635（95%CI：1.481～1.805），見(jiàn)表3。

表3 GGT 在不同血脂異常分組中的構(gòu)成比和濃度水平[M（P25，P75）/n（%）]Tab.3 Composition ratio and concentration level of GGT in different dyslipidemia groups [M（P25，P75）/n（%）]

3 討論

Rytz C L 等[8]認(rèn)為脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致脂肪組織中活性氧的增加，增加的氧化應(yīng)激引起細(xì)胞變性、壞死和纖維化。Panchal 等[9]在脂質(zhì)代謝紊亂的小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了肝細(xì)胞損傷、脂肪空泡、纖維化、脂質(zhì)沉積和炎細(xì)胞浸潤(rùn)等現(xiàn)象，并觀(guān)察到隨著機(jī)體脂肪量增加，糖耐量受損、高胰島素血癥和肝酶活性增加愈加明顯。研究認(rèn)為[10-11]，脂肪沉積增加會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞損傷、炎癥和氧化應(yīng)激，谷胱甘肽是一種細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，也是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，GGT 活性增加反映谷胱甘肽的消耗增加，即GGT 活性增加可能反映脂質(zhì)代謝紊亂患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)?；谝陨嫌^(guān)點(diǎn)，本研究首先對(duì)不同GGT 濃度間（Q1 組～Q4 組）的反映脂質(zhì)代謝的TC、TG、HDL 和LDL 4 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行兩兩比較以初步了解GGT 濃度升高與血脂4 項(xiàng)的關(guān)系。結(jié)果表明血脂4 項(xiàng)指標(biāo)水平和異常率在各組間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且除HDL 水平隨GGT 濃度升高出現(xiàn)降低外，反映脂質(zhì)沉積的TC、TG 和LDL 3 項(xiàng)指標(biāo)均隨GGT 濃度升高而增加。之后，筆者對(duì)GGT 濃度與血脂4 項(xiàng)的Spearman 相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果提示GGT 濃度除與HDL 呈負(fù)相關(guān)外（rs=-0.144），與其它3 項(xiàng)指標(biāo)均呈現(xiàn)正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.200，0.395 和0.186，這與研究報(bào)道的結(jié)果一致。值得一提的是，HDL 具有抗炎、抗氧化和抗血栓的特性，與胰島素抵抗、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)和肥胖有關(guān)[12]。有研究證實(shí)，低HDL 與心血管事件、胰島素抵抗指數(shù)、能量攝入、碳水化合物攝入和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，對(duì)于低HDL 的血脂異常者，應(yīng)同時(shí)考慮能量和碳水化合物限制[13-14]。結(jié)合本研究中表1、表2 和表4 所展現(xiàn)的結(jié)果，筆者認(rèn)為HDL 是GGT 濃度正常的保護(hù)因素。

表4 血脂4 項(xiàng)的二元Logistic 多因素分析Tab.4 Multivariate analysis of binary Logistic regression for blood lipids

本研究還探討了TC、TG、HDL 和LDL 四項(xiàng)指標(biāo)不同程度的異常是否影響GGT 濃度。結(jié)果證實(shí)GGT 濃度會(huì)隨著血脂異常指標(biāo)的增加出現(xiàn)遞增的趨勢(shì)，且以血脂四項(xiàng)指標(biāo)同時(shí)異常為最高。Wu K T 等[15]研究證實(shí)具有高TC/HDL-C 或TG/HDLC 比率或兩者兼有的成年人患NAFLD 和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更大，尤其是晚期NAFLD。因此，本研究認(rèn)為，與4 項(xiàng)血脂指標(biāo)均正常或孤立的單個(gè)指標(biāo)異常相比，多個(gè)血脂指標(biāo)的同時(shí)異常會(huì)引起更多脂質(zhì)沉積導(dǎo)致氧化應(yīng)激更為劇烈，出現(xiàn)的顯著GGT升高應(yīng)該是一種累加效應(yīng)。在明確了GGT 濃度升高和血脂異常的密切關(guān)系后，本研究進(jìn)行了GGT升高的二元Logistic 回歸危險(xiǎn)因素分析，以確證四項(xiàng)血脂指標(biāo)在影響GGT 升高中的權(quán)重。筆者分別從GGT 大于中位數(shù)和大于正常參考值兩個(gè)方面進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，GGT 陽(yáng)性無(wú)論以GGT 大于中位數(shù)還是以大于正常參考值上限為界定，TG 均是影響GGT 濃度升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，在伴隨TG 異常升高的情況下，GGT 和谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶同時(shí)升高與2 型糖尿病發(fā)病率的增加密切相關(guān)[16]。根據(jù)“多重打擊”學(xué)說(shuō)，肝臟脂質(zhì)沉積的主要是TG，TG 引起的脂毒性通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)、死亡受體介導(dǎo)、巨噬細(xì)胞激活、細(xì)胞器氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能改變等多種途徑影響肝細(xì)胞行為[17-18]。因此，針對(duì)GGT 升高伴隨有TG 異常代謝者，選擇他汀類(lèi)降脂藥或更有助益。

該研究尚有一些局限性。首先，沒(méi)有納入脂聯(lián)素和瘦素這兩項(xiàng)指標(biāo)，根據(jù)“多重打擊”學(xué)說(shuō)，分析該兩項(xiàng)指標(biāo)與GGT 的相關(guān)性更有助于反映氧化應(yīng)激和脂質(zhì)蓄積的程度。其次，筆者雖然分析了血清GGT 水平與單項(xiàng)和多項(xiàng)血脂指標(biāo)同時(shí)異常的情況，但未對(duì)每組進(jìn)行進(jìn)一步分層。第三，本研究雖然證實(shí)了GGT 升高和血脂異常的相關(guān)性，但GGT 是如何參與疾病發(fā)生、發(fā)展的確切分子機(jī)制和以及能否把GGT 作為降脂治療的評(píng)估指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在體檢人群中，血脂異常者的GGT 濃度明顯高于血脂正常者。GGT 濃度與血脂代謝異常程度密切相關(guān)。對(duì)血脂異常者進(jìn)行常規(guī)GGT 水平監(jiān)測(cè)有助于識(shí)別脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)疾病的高危人群，幫助臨床醫(yī)生提前規(guī)劃和啟動(dòng)適當(dāng)?shù)慕】倒芾聿呗?，改善疾病轉(zhuǎn)歸。