陳 平，李剛強，周文輝

（吉首大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，湖南 吉首 416000）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是世界上第二大常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，影響1%～2%的65歲以上人群（Bove et al.，2020）。預(yù)計到2030年，全球約3%的65歲以上人群可能受到PD的影響（Li et al.，2021），PD病例數(shù)將超過1 200萬人（MacMahon Copas et al.，2021）。PD在臨床上以靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩(wěn)等為主要特征（陳平 等，2018，2020；劉曉莉 等，2018）。PD的這些主要運動癥狀是由中腦黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）色素性多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性丟失后，向基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia，BG）的靶核團紋狀體釋放的DA大量減少所致的。在生理狀態(tài)下，從SNpc投射到紋狀體的DA能神經(jīng)末梢釋放的DA通過作用于DAI型受體和DAⅡ型受體，分別增加直接通路的功能活動和減少間接通路的功能活動。其凈作用是抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（reticular part of substantia nigra，SNr）復(fù)合體（GPi/SNr）的電活動，進而使接受大腦底部BG投射的靶核團去抑制，從而易化運動的發(fā)生。對于PD患者，SNpc色素性DA能神經(jīng)元選擇性和進行性的丟失導(dǎo)致紋狀體的DA傳入降低，使得紋狀體的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）傳入GPi/SNr復(fù)合體減少，并且紋狀體GABA能傳入蒼白球外側(cè)部的抑制活性降低?？偟慕Y(jié)果是維持運動的直接通路變?yōu)榈团d奮狀態(tài)，而抑制多余動作的間接通路過度興奮，造成運動減少、僵直，并且難以維持進行的動作，最終導(dǎo)致運動遲緩、姿勢不穩(wěn)等PD相關(guān)行為功能障礙（劉曉莉 等，2020a，2020b）。盡管許多因素與PD風(fēng)險增加有關(guān)，但PD的確切發(fā)病機制尚不明確。據(jù)報道，基因突變（Simon et al.，2020）、氧化應(yīng)激（Li et al.，2020）、線粒體損傷（Rani et al.，2020）、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏（Bhardwaj et al.，2018）、免疫功能異常（Gorecki et al.，2021）、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)失調(diào)（Kawahata et al.，2020）、鐵蓄積（Bi et al.，2020）及自噬（Lu et al.，2020）等諸多因素均與PD風(fēng)險增加及發(fā)生發(fā)展有關(guān)。迄今為止，臨床上尚無有效的PD治愈手段，主要以藥物和手術(shù)等方法控制病情的發(fā)展。DA替代療法是PD治療的基石，在疾病的早期階段對癥狀的緩解具有積極的作用。但隨著病情的加重其治療效果逐漸降低，且容易使患者在疾病晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥和精神異常等副作用，不能夠阻止疾病的進展。手術(shù)療法（如深部腦刺激）費用高昂，刺激參數(shù)設(shè)定及刺激靶點的選擇不能因人而異，且只能針對有嚴(yán)重運動波動的PD患者，因而普及受限。因此，臨床上亟需尋找能夠有效緩解或防治PD的新藥物與新手段。

近年來的研究表明，谷氨酸（glutamate，Glu）作為一種重要的中樞神經(jīng)遞質(zhì)，在正常BG功能的破壞中發(fā)揮著核心作用（Li et al.，2021）。在PD患者或神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD模型動物中，黑質(zhì)-紋狀體DA的耗竭可引起皮質(zhì)-紋狀體Glu能通路的過度激活，突觸前Glu的過度合成或釋放和Glu再攝取的減少，導(dǎo)致突觸間隙高濃度的Glu激活紋狀體蒼白球外側(cè)部GABA能通路，進一步導(dǎo)致間接通路過度活躍（Wichmann et al.，2007）。因此，阻止皮層-紋狀體通路突觸前Glu的過度釋放或抑制Glu功能效應(yīng)的發(fā)揮，能夠達到降低Glu能傳導(dǎo)進而實現(xiàn)降低間接通路活性的目標(biāo)。而這可以通過調(diào)節(jié)BG區(qū)Glu受體（glutamate receptor，GluR）的表達水平來實現(xiàn)（Vanle et al.，2018）。而運動療法作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段，在PD的臨床康復(fù)中已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。流行病學(xué)調(diào)查以及臨床研究結(jié)果表明，運動或體力活動可以降低PD發(fā)病風(fēng)險，緩解PD相關(guān)行為功能障礙。動物實驗結(jié)果表明，不同形式的運動干預(yù)可通過改變BG區(qū)GluR的表達水平介導(dǎo)PD相關(guān)運動功能障礙的改善。本文就GluR在PD中的作用及其介導(dǎo)的PD運動防治研究進行綜述，以期為PD治療藥物的研發(fā)、病理生理機制的進一步探討，為無創(chuàng)舒適的物理性療法的改進和推廣提供參考。

1 GluR

Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在記憶、學(xué)習(xí)和運動控制中發(fā)揮重要作用。而Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)是通過與其受體的結(jié)合來實現(xiàn)的。GluR分為含陽離子通道的離子型GluR（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）和與G蛋白相偶聯(lián)的代謝型GluR（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）兩大類。

iGluRs是一種含陽離子通道的跨膜配體門控型離子通道，其激活能夠介導(dǎo)神經(jīng)元膜電位去極化和快速興奮性神經(jīng)傳遞。iGlu受體包括N-甲基-d-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受體和紅藻氨酸（kainate，KA）受體，它們均具有相似的結(jié)構(gòu)，但在氨基酸序列、亞基組合和激動劑的敏感性與選擇性上有所不同。在拓撲學(xué)結(jié)構(gòu)上，NMDAR形成異源四聚體離子通道蛋白，由7個亞基組成：GluN1、GluN2A、-B、-C 和-D，以及 GluN3A/B。GluN1是形成功能性NMDAR的必須亞基，GluN2A和GluN2B的組成決定離子通道的生物物理學(xué)特性。AMPA受體為突觸后離子通道，是介導(dǎo)脊椎動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)快速興奮性突觸傳遞的主要iGluR。它們是陽離子選擇性異構(gòu)體，是由GluR1、-2、-3和-4亞基（或Glu-RA、-B、-C和-D）4個不同亞基組成的異四構(gòu)體結(jié)構(gòu)。KA受體也是配體門控通道，對陽離子具有通透性，由GluK1，-2，-3，-4，-5自由組合構(gòu)成異源寡聚體（Olivero et al.，2020）。

mGluRs是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，是一種單肽類7次跨膜蛋白，在突觸傳遞過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用?；谛盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)途徑、序列同源性以及受體藥理學(xué)的不同，可將mGluRs分成3組8個亞型。I組mGluRs包括mGlu1和mGlu5，與Gq/11耦聯(lián)并促進磷酸肌醇（inositide polyphospho，IP）水解。I組mGluRs在整個BG中高表達，并有突觸前和突觸后細胞定位（Masilamoni et al.，2018a）。Ⅱ組mGluRs包括mGlu2和mGlu3，主要定位于皮層-紋狀體突觸前末梢，以及SNpc DA能神經(jīng)元和起源于丘腦底核的興奮性終末（Spampinato et al.，2018）（圖1A，圖1B）。Ⅲ組mGluRs包括mGlu4、6、7和8，其與Gi/o相偶聯(lián)，抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，能夠抑制 Glu的釋放（Dunn et al.，2019）。III組 mGluRs中，mGlu6局限于視網(wǎng)膜，而 mGluRs 4、7、8主要分布于BG的突觸前。

圖1 GluR的分類（A）與分布（B）（Ambrosi et al.，2014）Figure 1.Classification（A）and Distribution（B）of GluR（Ambrosi et al.，2014）

2 PD中GluR的改變

在PD的病理生理過程中，BG特定位點的GluR存在調(diào)節(jié)性改變。

2.1 PD中iGluR的改變

研究表明，神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）或 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MTPT）誘導(dǎo)的黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)損毀PD模型動物和左旋多巴（levodopa，L-DOPA）治療的PD模型均會導(dǎo)致相應(yīng)核團NMDAR復(fù)合物亞基組成的改變（Mellone et al.，2019）。例如，PD和左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥（levodopa-induced dyskinesia，LID）模型大鼠紋狀體NMDAR的GluN2A/GluN2B亞基比率增高，且在PD患者和LID猴紋狀體中得到證實（Mellone et al.，2015）。盡管NMDAR復(fù)合物亞基對DA耗竭的敏感性不同，但在6-OHDA單側(cè)損毀的PD模型大鼠中，黑質(zhì)-紋狀體DA能通路被選擇性毀損后，紋狀體包含GluN2B或GluN2D的NMDAR表達水平顯著下調(diào)，包含GluN2A的NMDAR表達水平不變（Sitzia et al.，2020）。另有研究表明，L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體中GluN2D亞基表達水平顯著上調(diào)（Mellone et al.，2019）。在PD模型動物和PD患者的組織中，紋狀體和伏隔核中NMDAR敏感的Glu結(jié)合顯著增加（Yeboah et al.，2018），這可能會加速神經(jīng)退行性變的進程。此外，在單側(cè)SNpc的6-OHDA毀損模型大鼠中，黑質(zhì)-紋狀體通路的變性增強了AMPA受體介導(dǎo)的吻內(nèi)側(cè)被蓋核興奮性傳遞，這與Glu釋放增加和吻內(nèi)側(cè)被蓋核中含GluR1亞單位的AMPA受體表達上調(diào)相關(guān)（Chang et al.，2019）。長期L-DOPA治療的PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基p-ser845-GluA1的表達水平顯著上調(diào)（Calabrese et al.，2020）。另有研究表明，與無運動并發(fā)癥的PD患者相比，患有LID的晚期PD患者的外側(cè)殼核AMPA受體表達水平顯著上調(diào)（Duty，2012）。原代培養(yǎng)神經(jīng)元parkin功能的喪失可導(dǎo)致GluK2蛋白在質(zhì)膜中積累，增強KA受體電流并增加KA受體依賴性興奮性毒性（Regoni et al.，2020）。

2.2 PD中mGluR的改變

近年來，關(guān)于mGluR及其亞單位在PD患者BG區(qū)表達水平變化的研究進一步闡明了其在PD生理病理狀態(tài)下的作用。Yamasaki等（2016）對異常表達人α-synuclein基因的A53T轉(zhuǎn)基因大鼠進行縱向正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）成像研究發(fā)現(xiàn)，mGluR1在紋狀體的表達隨病理進展而動態(tài)變化。Farmer等（2020）對6-OHDA損毀PD模型小鼠研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體mGluR5蛋白的表達水平顯著上調(diào)，而mGluR5的負向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可改善PD模型小鼠的運動缺陷并促進神經(jīng)恢復(fù)。Crabbé等（2018）利用［18F］-3-氟-5-［（吡啶-3-基）乙炔基］苯甲腈（FPEB）的PET和質(zhì)子磁共振波譜法觀察了PD模型大鼠腦內(nèi)Glu和谷氨酰胺的變化，發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)尾殼核、同側(cè)運動皮層、體感皮層以及頂葉聯(lián)合皮層，mGluR5的結(jié)合能力顯著降低，在同側(cè)尾殼核最為明顯。Jia等（2017）研究表明，6-OHDA損傷PD模型大鼠紋狀體mGluR2/3蛋白表達水平顯著下調(diào)。Charvin等（2017）研究表明，MPTP誘導(dǎo)的PD模型猴紋狀體mGluR4表達水平顯著下調(diào)。此外，變構(gòu)調(diào)節(jié)6-OHDA損毀模型大鼠黑質(zhì)-紋狀體mGluR4可減緩PD漸進性神經(jīng)退變。

3 GluR與PD治療

通過靶向GluR治療PD可以從以下3個方面實現(xiàn)：1）改善PD運動癥狀；2）DA能藥物抗PD效率的提高；3）黑質(zhì)神經(jīng)元的保護。

3.1 iGluRs與PD治療

iGluRs廣泛表達于BG區(qū)，直接介導(dǎo)紋狀體、蒼白球、丘腦底核、SNpc和SNr神經(jīng)元的興奮。而NMDAR是興奮性iGluR家族的核心成員之一，一直是神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域的研究熱點及藥物靶點。研究表明，NMDAR拮抗劑可減輕DA受體拮抗劑在大鼠中引起的全身性僵直并抵抗PD強直，減緩單胺耗竭性嚙齒動物的運動障礙和其他運動并發(fā)癥（Melo-Thomas et al.，2018）。在艾芬地爾治療的MPTP損傷絨猴模型中也顯示出類似的效果。一些閾下劑量的NMDAR拮抗劑與L-DOPA和其他PD藥物協(xié)同使用可增加抗PD效力，并可預(yù)防因長期L-DOPA治療而誘發(fā)的LID（Bortolanza et al.，2016）。NMDAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布和表達廣泛，不具有特異性，因而在人體臨床實驗中，利用NMDAR拮抗劑因其會產(chǎn)生嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙和擬精神病的副作用而受到限制（Dell’anno et al.，2013）。因此，篩選一系列NMDAR亞單位的選擇性藥物的研究越來越受到關(guān)注。NR2B被證實大量分布在紋狀體和BG其他區(qū)域。研究表明，包含NR2B亞單位的NMDAR拮抗劑，可改善MPTP損毀的嚙齒類動物和猴的PD癥狀，同時改善長期慢性L-DOPA治療誘導(dǎo)的LID（Igarashi et al.，2015）。選擇性GluN2B拮抗劑和A2A拮抗劑聯(lián)合使用可以顯著改善6-OHDA損傷的PD模型大鼠和MPTP損傷的PD模型猴的運動功能障礙（Michel et al.，2017）。

AMPA受體拮抗劑的抗PD作用已在不同的PD模型動物中進行了檢驗。一些研究表明，AMPA受體的選擇性拮抗劑可以抑制單胺耗竭大鼠的肌肉僵硬，并顯著改善MPTP損傷的老年恒河猴的運動缺陷。雖有動物模型研究指出，AMPA受體拮抗劑［6-硝基磺?；讲⑧瓙哼?1-（4-氨基苯基）-4-甲基-7，8-亞甲二氧基-5h-2，3-苯并二氮雜卓］單獨應(yīng)用時未顯示出抗PD的活性（Slusher et al.，1995），但AMPA受體拮抗劑同L-DOPA協(xié)同使用可改善PD模型大鼠和猴運動功能障礙，表明AMPA受體拮抗劑可作為L-DOPA的佐劑，提高治療效果（L?schmann et al.，1991；Megyeri et al.，2007）。

對于KA受體，盡管研究者已經(jīng)知道該受體的存在，但缺乏選擇性藥物來幫助闡明這些條件下的復(fù)雜分子機制，其對PD病理的貢獻以及在PD和PD-LID中作為治療靶點的潛力有待探究。

3.2 mGluRs與PD治療

mGluRs在BG區(qū)高表達且具有不同的調(diào)節(jié)作用，并被認(rèn)為是糾正與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的GluR信號失調(diào)的有前景的治療靶點。Crabbé等（2019）對mGluRs作為調(diào)節(jié)PD患者Glu高活性的靶點進行了大量研究，發(fā)現(xiàn)選擇性mGlu1受體拮抗劑可使PD和PD-LID模型大鼠運動功能障礙得到部分改善，改變下游分子信號傳導(dǎo)途徑，并下調(diào)L-DOPA誘導(dǎo)的基因表達；然而，所需劑量會阻斷L-DOPA的抗PD運動功能障礙作用，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)難以為使用mGlu1受體拮抗劑作為PD-LID的治療方法提供支持。盡管使用mGlu5受體拮抗劑能夠改善6-OHDA模型大鼠的運動功能障礙，但卻沒有觀察到mGlu5受體拮抗劑治療對氟哌啶醇誘導(dǎo)的肌肉強直的改善（Huang et al.，2018）。此外，mGlu5受體和腺苷A（2A）受體在紋狀體D2神經(jīng)元上共表達，并相互作用以調(diào)節(jié)mGlu5受體活性的下游效應(yīng)（Masilamoni et al.，2018b）。

選擇性III組mGluRs競爭性激動劑的臨床前研究表明，其逆轉(zhuǎn)了氟哌啶醇誘導(dǎo)的PD嚙齒動物模型的運動不能和氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身性僵直。同樣，靶向mGlu4受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modulator，PAM）在PD動物模型中也顯示出一定的抗PD活性。例如，N-苯基-7-（羥亞氨基）環(huán)丙酸［b］-色曼-1a-羧酰胺［N-Phenyl-7-（hydroxyimino）cyclopropa［b］chromen-1a-carboxamide，PHCCC］逆轉(zhuǎn)了利培啶誘導(dǎo)的大鼠的運動障礙，并減少了MPTP處理的小鼠的紋狀體DA神經(jīng)元變性（Nuzzo et al.，2019）。然而，PHCCC的效價低、水溶性差，對mGlu1受體的拮抗作用與mGlu4受體的拮抗作用相似。因此，對mGlu4受體表現(xiàn)出更強效力和選擇性的藥物被用來闡明針對這種受體亞型的治療潛力。其中，VU0155041在氟哌啶醇誘導(dǎo)的全身僵直和6-OHDA損傷大鼠中顯示出抗帕金森活性（Vanle et al.，2018）。當(dāng)與腺苷（2A）受體激動劑前體藥物以及L-DOPA并用時，VU0155041也表現(xiàn)出協(xié)同作用，表明了L-DOPA潛在的保留機制。同樣，5-甲基-N-（4-甲基嘧啶-2-基）-4-（1H-吡唑-4-基）噻唑-2-胺（ADX88178）是一種對mGlu4受體具有高生物利用度和特異性的PAM，具有抗PD活性，包括增強L-DOPA的作用而不增加LID（Le Poul et al.，2012）。使用PAM激活mGlu7受體，N，N'-二苯基乙烷-1，2-二胺二鹽酸鹽（AMN082）在PD的嚙齒動物模型中也顯示出抗PD病和抗運動功能障礙的活性。目前還沒有針對mGlu8受體的合適的口服生物利用度藥物和腦透性激動劑或PAMs。然而，腦室內(nèi)注射mGlu8受體激動劑（S）-3，4-二羧基苯甘氨酸（DCPG）可以逆轉(zhuǎn)PD大鼠的帕金森癥狀（Johnson et al.，2013）。但mGlu7和mGlu8缺乏高度的選擇性和有效的配體，導(dǎo)致其使用受限。

Ⅱ組mGluR的選擇性激動劑或正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過降低突觸前Glu釋放參與PD的治療。Wang等（2010）通過腦片全細胞記錄技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，使用拮抗劑LY341495抑制丘腦底核-SNpc區(qū)mGlu2/3R增加了PD模型大鼠SNpc DA能神經(jīng)元誘發(fā)的興奮性突觸后電流。Vernon等（2010）研究表明，mGlu2/3R激動劑 LY379268和（2R，4R）-4-氨基吡啶-2，4-二羧酸鹽（2R，4R-APDC）可使6-OHDA損毀PD模型大鼠SNpc的DA能神經(jīng)元陽性細胞數(shù)量以及紋狀體DA能神經(jīng)元陽性纖維終末含量丟失顯著降低。Barbara等（2002）研究表明，選擇性mGlu2和mGlu3受體激動劑可顯著降低6-OHDA偏側(cè)損毀PD模型大鼠皮層紋狀體Glu傳遞。

4 運動與PD

4.1 運動與PD防治

運動是PD早期癥狀及臨床的非藥物療法，具有非侵入性且無副作用，已被證實對多個器官系統(tǒng)有益。

4.1.1 運動防治PD的流行病學(xué)研究

早在20世紀(jì)末期，Sasco等（1992）就發(fā)表了關(guān)于PD發(fā)生與體育鍛煉之間潛在相關(guān)性的長期縱向流行病學(xué)研究，研究發(fā)現(xiàn)，在大學(xué)期間進行規(guī)律體育鍛煉與PD風(fēng)險降低相關(guān)，提供了運動可能提供PD保護的科學(xué)證據(jù)。此后，幾項大樣本流行病學(xué)隨訪研究分析指出，中等至高強度體力活動的健康人群患PD的風(fēng)險較低，表明成年早期體力活動可降低 PD風(fēng)險（Crotty et al.，2020；Fang et al.，2018；Roos et al.，2018）。當(dāng)然，這些研究不能排除 PD 易感人群體力活動較少的可能性。此外，一項低樣本量研究發(fā)現(xiàn)體力活動與PD風(fēng)險之間無相關(guān)性（Logroscino et al.，2006）?？傊?，大多數(shù)流行病學(xué)結(jié)果表明，成年早期體育鍛煉可降低PD風(fēng)險。

4.1.2 運動防治PD的臨床研究

PD的主要運動癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢步態(tài)障礙等?？茖W(xué)運動可在不同程度上改善各階段PD患者的運動癥狀（Ellis et al.，2021）。

4.1.2.1 有氧運動與PD運動防治

不同項目的有氧運動在改善PD患者運動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極效果。研究表明，中等強度功率自行車訓(xùn)練（30～60 min/次，1～2次/d，5 d/周，持續(xù)3～10周）可顯著改善住院PD患者的步行參數(shù)（步態(tài)，步行距離，平衡，起立-行走計時）和臨床癥狀（Segura et al.，2020）；中等強度跑臺訓(xùn)練（30～60 min/次，1次/d，2～5 d/周，持續(xù)4～10周）可顯著改善輕、中、重度PD患者運動能力、平衡能力和步態(tài)凍結(jié)相關(guān)運動功能障礙，并顯著提升其生活質(zhì)量（Baizabal-carvallo et al.，2020）；6個月中等強度乒乓球訓(xùn)練干預(yù)（6 h/次，1次/周）可使12名Hoehn&Yahr分級≤4期的PD患者的日常生活活動能力和運動癥狀顯著改善（Inoue et al.，2021）；研究表明，16周中等強度拳擊訓(xùn)練（45 min/次，1次/d，4 d/周）可使PD患者運動能力和生活質(zhì)量顯著改善（Dawson et al.，2020）；持續(xù)6個月的90 min快走運動（Mak et al.，2021）和持續(xù)8周的75 min越野走（Granziera et al.，2021）在改善輕中度PD患者的運動能力、步態(tài)表現(xiàn)、步行能力以及靜態(tài)和動態(tài)平衡能力方面具有積極的效果；此外，探戈、華爾茲、桑巴舞等舞蹈運動（60～90 min/次，1次/d，2～5 d/周）也被認(rèn)為是延緩PD運動功能障礙的一種有前景的療法（Delabary et al.，2020；Krishnamurthi et al.，2020；Tillmann et al.，2020）。

4.1.2.2 身心運動與PD運動防治

身心運動已被證明是一種可行且可被PD患者廣泛接受的輔助和替代療法。太極拳、八段錦和五禽戲作為中國傳統(tǒng)心身鍛煉方法，在改善PD患者運動功能障礙方面均表現(xiàn)出積極的作用。研究表明，太極拳運動干預(yù)（30～60 min/次，1～2次/d，5 d/周，持續(xù)8～12周）可使輕、中度PD患者平衡能力、功能活動能力和運動能力顯著改善（Zhu et al.，2020）；八段錦氣功運動（45 min/次，1次/d，4～5 d/周，持續(xù)6個月）可使輕、中度PD患者的步態(tài)表現(xiàn)、功能活動和睡眠質(zhì)量顯著改善，力量顯著提高，跌倒次數(shù)顯著降低（Xiao et al.，2016）；五禽戲（30～60 min/次，1次/d，2～3 d/周，持續(xù)8～24周）可使輕、中度PD患者平衡能力、凍結(jié)步態(tài)顯著改善，生活質(zhì)量顯著提高（韓文等，2021）。瑜伽是一種身心合一的運動，研究表明，瑜伽練習(xí)（45～60 min/次，1次/d，1～3 d/周，持續(xù)12～24周）可使輕中度PD患者平衡能力、跌倒自我效能水平和統(tǒng)一PD評分量表運動維度得分顯著提高，并有利于減緩PD癥狀的發(fā)展（管細紅 等，2017；Cherup et al.，2021）。

4.1.2.3 抗阻運動與PD運動防治

抗阻訓(xùn)練是一種力量鍛煉計劃，使用運動器械（如啞鈴、杠鈴、阻力器等）進行抗阻運動，使肌肉產(chǎn)生靜態(tài)和動態(tài)收縮的結(jié)合，包括骨骼肌的縮短和延長。研究表明，漸進性抗阻訓(xùn)練或抗阻訓(xùn)練（60～90 min/次，1次/d，2～3 d/周，持續(xù)12周～24個月）可使早中期PD患者的肌肉力量、平衡能力、快速步行速度等顯著提高，統(tǒng)一PD評分量表得分降低，凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度顯著改善，對延緩PD病情進展和提升患者生活質(zhì)量具有積極影響，可作為PD患者運動癥狀改善的輔助治療手段（Barbalho et al.，2019）。但有研究表明，抗阻訓(xùn)練在改善PD患者平衡能力方面的作用不顯著（Paul et al.，2014），這可能與平衡能力受視覺、前庭感覺、本體感覺、腿部和軀干肌肉力量、心理因素等多元影響有關(guān)（Canning et al.，2015；Schrag et al.，2017）。

綜上，經(jīng)常持續(xù)規(guī)律地參與不同類型的體力活動可顯著改善PD相關(guān)運動功能障礙及日?；顒颖憩F(xiàn)和生活質(zhì)量。目前，對于PD患者各階段的最佳運動強度尚不明確，但較高強度的運動對運動癥狀的改善更為顯著（Schenkman et al.，2018）。對于運動時間和頻率，每日應(yīng)進行＞30 min的運動或組合運動（如有氧結(jié)合抗阻），至少2 d/周，持續(xù)4周以上。為了保持運動帶來的長期效益，還需要持之以恒。

4.2 GluR介導(dǎo)的PD運動防治

尚且缺乏關(guān)于運動通過改變PD患者BG區(qū)GluR及其亞單位的表達水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能障礙改善的研究，而對PD模型動物的相關(guān)研究也還處于發(fā)展階段。Chen等（2019）研究表明，4周中等強度跑臺運動（11 m/min，30 min/d，5 d/周）干預(yù)可使6-OHDA單側(cè)損毀PD模型大鼠紋狀體mGluR3的mRNA和mGluR2/3蛋白表達水平顯著上調(diào)，運動功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為在曠場中的總移動距離、總移動時間和平均移動速度均顯著增加，爬桿實驗的延遲時間顯著降低，自主錯步行為測試結(jié)果（如通過時間、前肢錯步數(shù)、尾部滑落次數(shù)及潛伏期）顯著改善。陳威等（2015）研究表明，4周中等強度跑臺運動干預(yù)（11 m/min，30 min/d，5 d/周）可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2（對Ca2+不通透）及NMDAR1蛋白表達水平顯著上調(diào)，mGluR1/5蛋白表達水平顯著下調(diào)，阿撲嗎啡誘導(dǎo)的旋轉(zhuǎn)圈數(shù)顯著降低，左側(cè)前肢接觸壁次數(shù)（圓桶試驗）顯著增加。Vanleeuwen等（2010）和Kintz等（2013）研究表明，4周大強度跑臺運動干預(yù)使MPTP誘導(dǎo)的PD模型小鼠紋狀體包含GluR2亞基的AMPARs mRNA和蛋白表達水平顯著上調(diào)，GluR2絲氨酸880位點磷酸化程度顯著增高，運動功能障礙顯著改善。上述研究結(jié)果均表明，運動能夠通過調(diào)節(jié)BG區(qū)GluR及其亞單位表達水平來介導(dǎo)PD相關(guān)行為功能改善。但是，GluR包括不同的類型，不同類型的GluR又是由不同亞單位組成，且均在PD神經(jīng)可塑性中起著關(guān)鍵作用，如mGluR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR1/5拮抗劑可使神經(jīng)毒素6-OHDA誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，并抑制軸突變性（Zhang et al.，2021），mGluR4正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或mGluR4/7激動劑能夠改善PD嚙齒類模型動物肌肉僵直和運動不能等相關(guān)行為功能障礙，抑制紋狀體蒼白球突觸傳遞過度激活，恢復(fù)BG運動回路平衡（Zhang et al.，2019）。因而，未來還需要就運動（包括不同運動類型、持續(xù)時間、強度和頻率等）對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響進行深入研究。

4.3 GluR介導(dǎo)PD運動防治的可能胞內(nèi)分子機制

PD狀態(tài)下，紋狀體神經(jīng)元細胞外Glu濃度顯著升高（Kurt et al.，2018）。高濃度Glu持續(xù)激活突觸后膜上的受體門控離子通道，使大量的Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+超載。而Ca2+又可以作為胞內(nèi)第二信使，激活Ca2+依賴性蛋白酶，啟動胞內(nèi)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞骨架蛋白的結(jié)構(gòu)與功能改變，最終通過不同的方式導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。因而，降低突觸前Glu釋放水平或阻止Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮是GluR介導(dǎo)PD運動防治的神經(jīng)生物學(xué)機制之一。

4.3.1 運動通過GluR降低突觸前Glu釋放介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機制

在軸突中，Glu儲存在突觸囊泡中。在突觸前膜充分去極化后，Glu通過電壓門控Ca2+通道的突觸Ca2+內(nèi)流釋放，從而導(dǎo)致突觸Glu濃度顯著升高。細胞外環(huán)境中Glu的過度積累會通過胱氨酸/Glu反向轉(zhuǎn)運體（cystine/glutamate antiporter，System Xc-）抑制胱氨酸攝取，導(dǎo)致哺乳動物體內(nèi)最主要的廣譜抗氧化物細胞谷胱甘肽（Glutataione，GSH）的缺乏。Glu暴露后約6 h，線粒體復(fù)合體I增加。同時，12/15-脂氧合酶（12/15-lipoxygenase，12/15-LOX）被激活，12/15-LOX可直接損傷線粒體，使活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生呈指數(shù)上升。此外，12/15-LOX產(chǎn)生的12/15-羥二十碳四烯酸，可使鳥苷酸環(huán)化酶被激活，引起細胞內(nèi)環(huán)單磷酸鳥苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）含量增加，隨后cGMP打開L型電壓依賴性鈣通道，使Ca2+內(nèi)流。Glu暴露約10～12 h后，ROS和細胞內(nèi)Ca2+水平達到高峰，凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis-inducing factor，AIF）從線粒體轉(zhuǎn)移到細胞核，誘導(dǎo)核凝固和神經(jīng)元損傷（Wang et al.，2020）。研究表明，跑臺訓(xùn)練可使PD模型大鼠紋狀體mGluR3 mRNA和mGluR2/3蛋白表達水平顯著上調(diào)（Shi et al.，2019）。mGluR2/3定位于皮層-紋狀體突觸前末梢，它們與Gi/o相偶聯(lián)，激活或者上調(diào)mGluR2/3能夠降低腺苷酸環(huán)化酶的功能活性，從而減少cAMP的生成，進而抑制蛋白激酶A/蛋白激酶C的活性（通過催化細胞膜Ca2+通道的磷酸化，促進Ca2+內(nèi)流），最終使細胞膜Ca2+通道的磷酸化受到抑制，阻止胞外Ca2+內(nèi)流，從而使神經(jīng)元囊泡釋放出的Glu水平降低。而胞外Glu濃度的降低，可阻止由于神經(jīng)元胞外Glu濃度過高而導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷途徑（圖2A）。

圖2 GluR介導(dǎo)PD運動防治的可能胞內(nèi)分子機制Figure 2.Possible Intracellular Molecular Mechanisms of Exercise Regulated GluR in Preventing and Treating PD

4.3.2 運動通過GluR降低Glu效應(yīng)介導(dǎo)PD防治的胞內(nèi)分子機制

Glu作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要通過與突觸膜中的相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)（Li et al.，2021）。Glu與AMPA受體和KA受體結(jié)合后，使其離子通道打開，導(dǎo)致突觸后膜部分去極化，接著使NM-DAR通道開放，大量Ca2+內(nèi)流。Ca2+內(nèi)流增加一氧化氮合酶活性。通過這種酶，一氧化氮可與超氧自由基反應(yīng)生成過氧化亞硝酸陰離子（speroxynitrite，ONOO-），從而對細胞內(nèi)容物造成嚴(yán)重的氧化損傷。此外，線粒體受到氧化損傷，導(dǎo)致ATP耗竭和神經(jīng)元損傷。NMDARs的過度激活還會導(dǎo)致cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信號降低，導(dǎo)致線粒體膜電位丟失和神經(jīng)元損傷。并且，mGluR1/5分布于Glu能突觸的突觸后膜上，并位于突觸后膜上的iGluRs的邊緣，能夠增強由iGluRs介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性。研究表明，中等強度跑臺運動可使PD模型大鼠紋狀體AMPA受體亞基GluR2（對Ca2+不通透）及NMDAR1蛋白表達水平顯著上調(diào)，mGluR1/5蛋白表達水平顯著下調(diào)（時凱旋，2017）。高強度跑臺運動可使MTPT誘導(dǎo)的PD模型小鼠背側(cè)紋狀體GluR2 mRNA表達水平及其絲氨酸880位點磷酸化程度顯著增高，包含GluR2亞基的AMPA受體蛋白表達水平顯著上調(diào)（Anleeuwen et al.，2010；Kintz et al.，2013）。結(jié)合Glu發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的分子機制，運動對上述受體和亞基表達水平的改變能夠阻止神經(jīng)元細胞內(nèi)Ca2+大量內(nèi)流，從而使異常高水平胞內(nèi)Ca2+激活催化酶（包括激酶、磷脂酶、一氧化氮合酶和蛋白酶等）、自由基（如超氧陰離子和ONOO-）的產(chǎn)生、CREB信號的降低以及線粒體氧化損傷等得到阻止（圖2B）。

綜上，運動干預(yù)一方面可能通過上調(diào)定位于皮層紋狀體突觸前末梢的Ⅱ組mGluRs和（或）Ⅲ組mGluRs的mRNA和蛋白表達水平降低PD紋狀體神經(jīng)元胞外Glu濃度；另一方面可能通過下調(diào)mGlu1/5和（或）上調(diào)GluR2和GluN1的mRNA和蛋白表達水平，降低Glu生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，從而重建BG功能并最終改善PD相關(guān)行為功能障礙。

5 總結(jié)與展望

GluR及其亞單位在BG的表達水平隨PD的進展而改變。在臨床前PD模型中，NMDAR和AMPA受體拮抗劑在逆轉(zhuǎn)PD相關(guān)運動癥狀和降低LID方面顯示出有益作用。mGluRs的藥理學(xué)調(diào)節(jié)具有微調(diào)神經(jīng)傳遞的能力，表現(xiàn)出更多的PD治療潛力。然而，在臨床實踐中，針對這些GluR的治療卻面臨一些挑戰(zhàn)，如認(rèn)知和精神方面的副作用等。這可能與忽略了患者的疾病分期、缺乏精確復(fù)制發(fā)病機理的動物模型、藥物劑量和結(jié)合位點的不確定性以及缺乏適當(dāng)?shù)呐R床試驗方法等有關(guān)。未來仍需要進一步了解GluR在正常生理和病理生理條件下調(diào)節(jié)BG環(huán)路的精確作用，以及開發(fā)對某些亞型更具選擇性的化合物，從而制定更合理的聯(lián)合治療方案。

運動作為一種簡單易行且無副作用的非藥物輔助治療手段，在降低PD發(fā)病風(fēng)險及緩解PD相關(guān)行為功能障礙方面具有積極的作用，這可能是運動通過調(diào)節(jié)BG不同類型GluR及其亞單位的表達水平來介導(dǎo)的。運動對PD相關(guān)腦區(qū)不同類型GluR及其不同亞單位的影響、對PD紋狀體直接通路和間接通路不同類型GluR及其不同亞單位的影響差異，以及不同運動方式之間的對比和運動帶來的長期影響有待進一步系統(tǒng)研究，這對闡釋運動改善PD相關(guān)運動功能障礙的分子機制是極其重要的。