章文真，馬郁文，余志紅

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430014)

藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解和預(yù)防各種不良反應(yīng)或與其他任何可能的藥物問(wèn)題有關(guān)的科學(xué)研究和活動(dòng)[1]。藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)是藥物警戒的一項(xiàng)常規(guī)工作，是促進(jìn)安全用藥的重要手段。目前，我國(guó)ADR監(jiān)測(cè)以自發(fā)報(bào)告為主，存在隨意性強(qiáng)、時(shí)效性差、信息不完整、漏報(bào)率高等問(wèn)題[2-3]。為了加強(qiáng)藥品上市后安全監(jiān)管，提升ADR監(jiān)測(cè)能力，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2016年啟動(dòng)了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)建設(shè)試點(diǎn)工作，成立了國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟，開(kāi)始建立中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS)。CHPS從醫(yī)院系統(tǒng)提取醫(yī)療文書(shū)，在電子病歷的病程記錄中檢索關(guān)鍵詞，形成ADR自動(dòng)監(jiān)測(cè)預(yù)警信息，ADR上報(bào)人員通過(guò)識(shí)別、關(guān)聯(lián)，最終確認(rèn)ADR的發(fā)生。關(guān)鍵詞可以是WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集中的常見(jiàn)的描述語(yǔ)言如“皮疹、骨髓抑制、肝功能異常”等，也可以是治療或處置ADR的藥物，如“地塞米松、葡萄糖酸鈣”等[4-5]，以及特定的關(guān)鍵詞，如CHPS中默認(rèn)勾選的ADR特征關(guān)鍵詞“不良反應(yīng)、相關(guān)、導(dǎo)致”。

世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集作為關(guān)鍵詞形成的預(yù)警信息主要集中在皮膚及其附件、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)、肝腎功能異常以及骨髓抑制。WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)也可能為自身疾病的表現(xiàn)，干擾項(xiàng)較多，增加監(jiān)測(cè)人員識(shí)別的難度?！安涣挤磻?yīng)、相關(guān)、導(dǎo)致”等默認(rèn)關(guān)鍵詞與ADR關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，實(shí)際難以形成有效的預(yù)警信息。我院自2017年8月引入CHPS，2020年10月筆者發(fā)現(xiàn)部分關(guān)鍵詞在ADR監(jiān)測(cè)中具有良好的信號(hào)作用，通過(guò)對(duì)2020年9月我院上報(bào)的75例ADR進(jìn)行分析，定量篩選出可高效應(yīng)用于ADR監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵詞。2021年1—6月，ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)時(shí)勾除默認(rèn)關(guān)鍵詞，利用篩選的更加符合本院實(shí)際的關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，所得結(jié)果與2019年1—6月比較，探討篩選的關(guān)鍵詞對(duì)ADR上報(bào)的影響。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 資料來(lái)源于上傳時(shí)間為2019年1—6月、2020年9月、2021年1—6月ADR原始報(bào)表及電子病歷中病程記錄。

1.2方法 通過(guò)CHPS導(dǎo)出2020年9月上傳的ADR原始報(bào)表，EXCEL表格A列記錄患者住院號(hào)，通過(guò)住院號(hào)查找病程記錄中能與ADR關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵詞依次填入B1，C1，D1等，在對(duì)應(yīng)住院號(hào)有相應(yīng)關(guān)鍵詞單元格處記錄為1，求和即得該關(guān)鍵詞頻數(shù)，頻數(shù)越高，則關(guān)鍵詞與ADR關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。統(tǒng)計(jì)2021年6月21—27日關(guān)鍵詞日均檢索條目數(shù)，可反映檢索效率。以2021年1—6月為研究組，使用篩選的關(guān)鍵詞進(jìn)行ADR監(jiān)測(cè)，因新型冠狀病毒肺炎疫情影響，筆者選擇以2019年1—6月為對(duì)照組，通過(guò)CHPS統(tǒng)計(jì)功能按報(bào)告人導(dǎo)出上報(bào)數(shù)量和一般ADR數(shù)量，兩者之差為新的/嚴(yán)重的ADR數(shù)量，并求和，標(biāo)記報(bào)告人為臨床藥師和調(diào)劑藥師，統(tǒng)計(jì)臨床藥師和調(diào)劑藥師ADR上報(bào)情況，比較2組ADR上報(bào)數(shù)量，新的/嚴(yán)重的ADR數(shù)量和占比，調(diào)劑藥師ADR上報(bào)數(shù)量、新的/嚴(yán)重的ADR數(shù)量和占比。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1關(guān)鍵詞篩選結(jié)果 2020年9月，我院共上報(bào)ADR 75例，排除由臨床及門(mén)診藥師直接上報(bào)7例，68例關(guān)鍵詞及其頻數(shù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表1。

表1 關(guān)鍵詞及其頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

由表1可見(jiàn)，“停、考慮、皮疹、瘙癢、藥物性”等關(guān)鍵詞頻數(shù)較高?！巴！卑巴Ｓ?、停止、停藥”等，是醫(yī)生、護(hù)士發(fā)現(xiàn)ADR后的主要應(yīng)對(duì)措施，42例ADR可通過(guò)關(guān)鍵詞“?！睓z索，占比61.8%，且檢索條目數(shù)較少，可作為首選檢索關(guān)鍵詞?！翱紤]”檢索條目數(shù)較多，但23例ADR可通過(guò)“考慮”檢索，占比33.8%?！捌ふ?、瘙癢、地塞米松、葡萄糖酸鈣、惡心、嘔吐”等主要集中在一般ADR，且與“停、考慮”存在交叉。“藥物性”可明確ADR的發(fā)生，另外此類(lèi)描述多為嚴(yán)重的ADR。初步選定“停、考慮、藥物性”作為首選關(guān)鍵詞進(jìn)行ADR主動(dòng)監(jiān)測(cè)?！安涣挤磻?yīng)、相關(guān)、導(dǎo)致”僅包含2例ADR，且2例ADR均可通過(guò)其他關(guān)鍵詞檢索，不作為常用關(guān)鍵詞。

2.2ADR上報(bào)情況 2019年1—6月共上報(bào)ADR 242例，2021年1—6月共上報(bào)ADR 489例，是對(duì)照組的2.02倍，其中由“停、考慮、藥物性”檢索上報(bào)407例，占比83.2%。

2.3新的/嚴(yán)重的ADR上報(bào)情況 2019年1—6月共上報(bào)新的/嚴(yán)重的ADR 74例，2021年1—6月共上報(bào)新的/嚴(yán)重的ADR 216例，數(shù)量增加192%，其中由“停、考慮、藥物性”檢索上報(bào)195例，占比90.3%。2019年1—6月新的/嚴(yán)重的ADR占比30.6%，2021年1—6月新的/嚴(yán)重的ADR占比44.2%，占比提升44.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.498，P<0.05)。

2.4調(diào)劑藥師ADR上報(bào)情況 2019年1—6月調(diào)劑藥師上報(bào)ADR 37例，新的/嚴(yán)重的ADR 6例，占比16.2%，2021年1—6月調(diào)劑藥師上報(bào)ADR 80例，是對(duì)照組的2.2倍，新的/嚴(yán)重的ADR上報(bào)22例，是對(duì)照組的3.7倍，占比27.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1采用篩選后的關(guān)鍵詞能有效減少漏報(bào) 雖然我國(guó)80%以上ADR上報(bào)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，但三甲醫(yī)院報(bào)告數(shù)量比例并不高[6]。多項(xiàng)藥品不良反應(yīng)認(rèn)知調(diào)查顯示：漏報(bào)的主要原因是醫(yī)務(wù)人員對(duì)ADR上報(bào)的重要性認(rèn)識(shí)不足、工作忙、上報(bào)流程復(fù)雜以及擔(dān)心醫(yī)療糾紛[7-8]。CHPS的建立，使ADR的上報(bào)從單純的醫(yī)生、護(hù)士、臨床藥師自愿上報(bào)，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂嘘P(guān)鍵詞預(yù)警、重點(diǎn)藥品監(jiān)測(cè)等系統(tǒng)主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式，極大程度減少ADR漏報(bào)情況。研究表明，在藥品不良反應(yīng)上報(bào)中，CHPS具有方便、實(shí)用、快捷等優(yōu)勢(shì)，可減少ADR漏報(bào)[9-11]。但相當(dāng)一部分ADR不能通過(guò)系統(tǒng)默認(rèn)關(guān)鍵詞檢索，形成的有效自動(dòng)監(jiān)測(cè)信息不足，且主要集中在常見(jiàn)的ADR，對(duì)于新的/嚴(yán)重的ADR的發(fā)現(xiàn)不足，CHPS的作用仍有發(fā)掘的空間。2021年1—6月我院門(mén)診量、住院人數(shù)均少于2019年同期，但使用篩選的關(guān)鍵詞后ADR上報(bào)總例數(shù)較2019年同期增加超過(guò)100%。筆者利用“?！弊鳛殛P(guān)鍵詞回顧性檢索2020年8月的病程記錄，發(fā)現(xiàn)至少35例ADR漏報(bào)，其中新的/嚴(yán)重的ADR 13例，1例升血小板膠囊導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎，通過(guò)系統(tǒng)默認(rèn)關(guān)鍵詞無(wú)法發(fā)現(xiàn)。藥師通過(guò)篩選后的關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，更符合本院實(shí)際，提高了ADR監(jiān)測(cè)的效率，可有效減少漏報(bào)。

3.2采用篩選后的關(guān)鍵詞能提高ADR上報(bào)質(zhì)量 新的/嚴(yán)重的ADR對(duì)于藥品風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的發(fā)現(xiàn)和識(shí)別具有重要意義，一直是監(jiān)測(cè)工作收集的重點(diǎn)和鼓勵(lì)報(bào)告的對(duì)象。新的/嚴(yán)重的ADR報(bào)告所占比例是衡量上報(bào)質(zhì)量好壞的重要指標(biāo)，2018年美國(guó)僅嚴(yán)重的ADR報(bào)告占比就達(dá)到了60.6%[12]，我國(guó)近兩年新的/嚴(yán)重的ADR占比分別為31.5%和30.2%[13-14]，與美國(guó)尚有差距。有學(xué)者研究表明，其所在醫(yī)院使用CHPS前后新的/嚴(yán)重的ADR占比變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[9]，或使用后與全國(guó)平均水平接近[11]，可能與關(guān)鍵詞對(duì)新的/嚴(yán)重的ADR關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)有關(guān)。采用篩選的關(guān)鍵詞，預(yù)警信息顯著增加，一個(gè)關(guān)鍵詞可對(duì)應(yīng)多種類(lèi)型的ADR，更利于發(fā)現(xiàn)新的/嚴(yán)重的ADR。新的/嚴(yán)重的ADR上報(bào)增多，風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)被確認(rèn)后，監(jiān)督機(jī)構(gòu)需要重新對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)/效益進(jìn)行綜合、定性和定量評(píng)價(jià)，對(duì)上市藥品采取警示、修改說(shuō)明書(shū)、撤市等措施，近年來(lái)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已多次對(duì)部分藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改。

3.3促進(jìn)調(diào)劑藥師參與ADR監(jiān)測(cè)工作 我院藥師80%以上為青年藥師，為促進(jìn)調(diào)劑藥師的技能提升，藥學(xué)部從2017年推出“臨床藥師-兼職藥師-調(diào)劑藥師”的培養(yǎng)模式，通過(guò)筆試和面試從調(diào)劑藥師中選拔10余名業(yè)務(wù)水平較強(qiáng)的藥師為兼職藥師，作為組長(zhǎng)，1或2名調(diào)劑藥師為組員，以兼職藥師為紐帶，臨床藥師帶教兼職藥師，兼職藥師協(xié)調(diào)調(diào)劑藥師參與臨床案例分析比賽、處方點(diǎn)評(píng)、I類(lèi)切口點(diǎn)評(píng)、用藥交代編寫(xiě)以及ADR監(jiān)測(cè)，取得了良好的效果。但ADR監(jiān)測(cè)方面，開(kāi)始兼職藥師和調(diào)劑藥師參與度不高，僅有部分小組完成科室要求的上報(bào)任務(wù)。對(duì)ADR監(jiān)測(cè)上報(bào)流程的不熟悉，CHPS自動(dòng)監(jiān)測(cè)預(yù)警信息有限，調(diào)劑藥師缺乏臨床經(jīng)驗(yàn)，無(wú)法準(zhǔn)確通過(guò)病程記錄確定ADR是否真實(shí)發(fā)生，都是影響調(diào)劑藥師參與ADR上報(bào)的重要原因。經(jīng)ADR上報(bào)流程培訓(xùn)后，仍有小組無(wú)法完成上報(bào)任務(wù)，影響小組考核成績(jī)。2020年10月開(kāi)始，采用篩選后的關(guān)鍵詞檢索，一方面有效的預(yù)警信息顯著增加，一方面如“停用”某藥的描述直接指向特定藥物，調(diào)劑藥師對(duì)ADR是否發(fā)生的判斷更加簡(jiǎn)單，上報(bào)的積極性提高，上報(bào)數(shù)量有顯著上升，各小組均能完成任務(wù)。

3.4利用監(jiān)測(cè)結(jié)果保障臨床用藥安全 ADR監(jiān)測(cè)的目的是為了發(fā)現(xiàn)用藥風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥安全。藥師通過(guò)“?！睘殛P(guān)鍵詞檢索出2例與萬(wàn)古霉素有關(guān)的皮疹，且為同一科室，可能與萬(wàn)古霉素溶媒用量不足有關(guān)，通過(guò)藥師與臨床溝通，后續(xù)該科室萬(wàn)古霉素溶媒用量均符合要求。2021年2月藥師通過(guò)“皮疹、瘙癢”檢索出2例頭孢孟多有關(guān)的ADR，通過(guò)“停、考慮”檢索出5例，考慮短時(shí)間發(fā)生多例ADR，書(shū)面報(bào)告科室建議停用，科室評(píng)估后予以停用。由于有效監(jiān)測(cè)信息的增加，更有利于藥學(xué)人員及時(shí)發(fā)現(xiàn)用藥風(fēng)險(xiǎn)并采取措施，保障用藥安全。

CHPS自2016年建立以來(lái)，經(jīng)歷了1.0版到2.0版的變化，功能更加豐富，各醫(yī)院根據(jù)自身特點(diǎn)，篩選CHPS檢索關(guān)鍵詞，通過(guò)小的改進(jìn)就能有效增加ADR自動(dòng)預(yù)警信息，提高ADR上報(bào)數(shù)量、新的/嚴(yán)重的ADR上報(bào)數(shù)量和占比，值得推廣。同時(shí)CHPS的功能不僅局限于ADR快速上報(bào)，還可實(shí)現(xiàn)藥品上市后再評(píng)價(jià)，實(shí)現(xiàn)基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)的以患者為中心覆蓋院前、院中、院后藥學(xué)服務(wù)體系等。如何利用好CHPS值得藥學(xué)人員進(jìn)一步研究。