譚小林 杜東平 劉世俊 趙昀

腦血管疾病給全社會帶來了很大的痛苦和經(jīng)濟負擔，大約一分鐘有十人因腦卒中而死亡。腦卒主要分為兩類。第一類也是絕大部分的，叫缺血性卒中，俗稱腦梗死；另外一類叫出血性卒中，俗稱腦出血。腦梗死約占70%以上，主要指腦血液供應(yīng)障礙，產(chǎn)生的出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能障礙的疾病[1]。腦梗死有許多重要的特點，如患者發(fā)病特別急，人群發(fā)病率很高，同時患者殘疾率也很高。最關(guān)鍵的是，腦梗死患者的死亡率和其復(fù)發(fā)率長期居高不下。急性腦梗死的患者數(shù)量迅速增加，因此引起了家庭經(jīng)濟困難，由此引發(fā)社會經(jīng)濟負擔持續(xù)增加。藥物治療方面，國內(nèi)I 類新藥方面如丁基苯酞以及人尿激肽原酶可能具有較為明顯的改善腦組織血供的作用。因此很有必要性對兩種藥物進行深入細致的研究。缺血性腦血管病導(dǎo)致腦損傷的許多環(huán)節(jié)中，丁苯肽都能夠有效阻斷，同時其有較強的改善腦缺血作用，并可以明顯減輕腦組織水腫，使腦細胞的能量代謝得以改善，使腦部缺血區(qū)的微循環(huán)得到改善，還可使神經(jīng)細胞凋亡得到抑制。丁苯酞還具有抗血小板聚集作用，提高抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)，以及使用血管內(nèi)皮細胞得以保護，修復(fù)血管損傷等。鑒于同型半胱氨酸（Hcy）與動脈粥樣硬化可能存在較為密切的關(guān)系；動脈粥樣硬化與腦梗死也有較大的聯(lián)系，因此Hcy 已廣泛用于腦梗死的基礎(chǔ)和臨床診治相關(guān)的研究。丁苯酞治療腦梗死的作用機制眾多，其可能與降低同型半胱氨酸水平有關(guān)，為此特綜述如下。

1 丁苯酞治療腦梗死的作用機制

丁苯酞，化學名為消旋-3-正丁基-1（3H）-異苯并呋喃酮2（dl-3-n-butylphthalide，NBP），是從天然食用植物芹菜籽中提取而得的，其常溫下為黃色油狀液體，可以直接透過血腦屏障而產(chǎn)生作用[2]。丁苯酞具有多種生物活性，數(shù)個研究表明丁苯酞可從許多環(huán)節(jié)阻斷缺血對腦組織造成的損害，從而起到治療作用。

1.1 丁苯酞從細胞因子、血管內(nèi)皮功能、氧化應(yīng)激等方面參與腦梗死治療過程

動物基礎(chǔ)藥效學研究證實，丁苯酞可以明顯減少腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織中的白細胞介素-1β（IL-1β）等炎癥因子的表達，進而促進神經(jīng)細胞和腦皮層的超微結(jié)構(gòu)改變，抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)，保護腦神經(jīng)細胞[3]。丁苯酞可增加軟腦膜血管管徑，使軟腦膜血流速度提高，提高血管內(nèi)皮生長因子的濃度；丁苯酞可增加新生血管形成，促進側(cè)支循環(huán)的建立，尤其是第三級側(cè)枝循環(huán)，提高腦缺血區(qū)的血流量。羅超等[4]發(fā)現(xiàn)大鼠模型中低灌注區(qū)皮層及海馬中超氧化物歧化酶（SOD）水平降低，同時發(fā)現(xiàn)丙二醛（MDA）的水平也降低，在使用丁苯酞藥物的治療組中有明顯的效果；這些變化可能表明丁苯酞可加快自由基的清除，降低低灌注引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善神經(jīng)功能缺損，增加近記憶和空間辨別力。同時有研究[5]認為細胞間黏附分子1 和血管細胞粘附分子-1 介導(dǎo)的免疫事件在動脈粥樣硬化發(fā)生中發(fā)揮了非常重要的作用。另有研究[6]指出丁苯酞能夠抑制線粒體內(nèi)細胞色素C，同時丁苯酞可抑制凋亡誘導(dǎo)因子。葉佳媚等[7]發(fā)現(xiàn)丁苯酞聯(lián)合雙重抗血小板治療APCI 能夠下調(diào)患者外周血血6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）、正血小板α-顆粒膜糖蛋白（CD62P）、血栓素B2（TXB2）、Hcy、單核細胞趨化蛋白-1、血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白，改善缺血性卒中患者的殘障功能，還可以提高患者高級神經(jīng)活動，進而更好的恢復(fù)日常生活。王月娟等[8]研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞治療后腦梗死后血清白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及超敏C 反應(yīng)蛋白水平更低，楊東娜[9]研究認為丁苯酞可通過減少細胞因子〔TNF-α、白介素（IL）-6 和IL-8〕水平，降低血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、MDA 水平，升高一氧化氮（NO）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶水平與老年急性腦梗死有關(guān)。丁苯酞可以通過降低炎癥因子水參與腦梗死治療；丁苯酞還可以通過改善血流灌情況治療腦梗死[10]，其中血清扣針蛋白5（Fibulin-5）升高和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子升高，以及S100B 降低[11]都可能參與腦梗死治療。徐皓亮等[12]發(fā)現(xiàn)ICAM-1 及腫瘤壞死因子α 水平能夠被丁苯酞能夠減少，同時缺血腦組織的中性粒細胞浸潤也降低，進一步可以堅強白細胞介素1 及TNF-α 對腦組織內(nèi)皮細胞的損害，進一步減少缺血所致炎癥反應(yīng)引起的腦組織損傷。

1.2 丁苯酞減慢動脈粥樣硬化參與腦梗死治療過程

血清低密度脂蛋白的水平參與了動脈粥樣硬化的形成；低密度脂蛋白越高，動脈粥樣硬化的可能越容易形成[13]。而動脈粥樣硬化形成危險性中，血清中高密度脂蛋白越高，動脈粥樣硬化的危險性卻降低。郜娜等[14]研究載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠后發(fā)現(xiàn)，丁苯酞使實驗組小鼠血清中的脂肪和炎性因子水平下降，從而抑制VCAM-1 mRNA 轉(zhuǎn)錄、以及降低VCAM-1 表達，這些情況的出現(xiàn)可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進程減慢。亦有臨床研究[15]中發(fā)現(xiàn)，丁苯酞與阿托伐他汀共同使用時，腦梗死血清中總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白膽固醇水平明顯降低，比單用阿托伐他汀效果降低更顯著。李山平等[16]研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞用于高血壓患者后，患者頸動脈彩超檢查提示內(nèi)-中膜增長速度未使用患者較慢，超敏C 反應(yīng)蛋白濃度降低，可以認為丁苯酞對頸動脈硬化可能有削弱或逆轉(zhuǎn)的相關(guān)作用。

1.3 丁苯酞改善腦組織缺血區(qū)微循環(huán)

一般正常情況時，顱內(nèi)腦血管的側(cè)支非常細小，在腦動脈嚴重狹窄，甚至腦動脈閉塞時，側(cè)支血管進一步增大、開放，或形成新的血管，進而增加腦組織缺血區(qū)域的血供，恢復(fù)腦組織的灌注，因此這類通過側(cè)支血管或新生血管形成的血液循環(huán)即為側(cè)支循環(huán)[17]。腦動脈嚴重狹窄甚至腦動脈閉塞后，多數(shù)情況下可發(fā)生腦梗死。但是，臨床癥狀與供血動脈的狹窄程度卻不完全一致，因為側(cè)支循環(huán)在腦組織缺血時起到了充分的代償作用[18]。因此，充足的側(cè)支循環(huán)可以降低腦梗死的死亡率與致殘率，進而改善預(yù)后，還可減少腦梗死復(fù)發(fā)的幾率[19]。作為新生血管的三級側(cè)枝循環(huán)，當次級側(cè)枝循環(huán)血供不能滿足腦組織的血供要求時，最終的側(cè)支代償途徑即新生血管就將形成[20]?；A(chǔ)動物研究[21]表明梗死大鼠微血管新生可能與丁苯酞使用相關(guān)。丁苯酞治療的主要機理可能是改善腦組織缺血區(qū)的微循環(huán)，同時有較好的安全性。丁苯酞注射液輸注后予以丁苯酞膠囊連續(xù)治療可能增加腦組織的側(cè)支循環(huán)形成，從而可能有助于腦?；颊叩幕謴?fù)。張英[22]等發(fā)現(xiàn)通過MRA/MRA 源圖分析，急性期腦梗死患者給予丁苯酞治療，與恢復(fù)期腦梗死給予丁苯酞治療，都能夠有效減慢或逆轉(zhuǎn)責任動脈粥樣硬化，其機制可能為側(cè)支循環(huán)開放與建立良好，腦組織缺血區(qū)血流恢復(fù)明顯，以及缺血區(qū)神經(jīng)元凋亡、壞死減慢有關(guān)，這些情況的出現(xiàn)可使梗死面積進一步縮小，癥狀恢復(fù)加快，提升藥物治療的療效。全國多家醫(yī)院對丁苯酞進行的臨床試驗[23-26]，表明丁苯酞注射液治療，或丁苯酞序貫療法能夠有效促進腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)，同時可促進日常生活能力的恢復(fù)[27]，提高臨床療效。

2 同型半胱氨酸與腦梗死

2.1 同型半胱氨酸生物學特性

Hcy是由Vincent du Vigneaud 于1932年發(fā)現(xiàn)，Hcy 是一種含硫氨基酸。蛋氨酸代謝中間產(chǎn)物有Hcy，半胱氨酸代謝中也會產(chǎn)生。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是血液中總Hcy 濃度增高，是由多種原因引起的。HHcy 是代謝過程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙引起。HHcy 原因有遺傳因素、飲食、營養(yǎng)、腎功能損害等。在遺傳因素方面：甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因的多態(tài)性與Hcy 濃度相關(guān)；在我國，MTHFR 677TT 基因型表現(xiàn)的機率明顯高于其他國家[28]。中青年腦梗死患者鈷轉(zhuǎn)運蛋白Ⅱ（TCN2）基因rs9606756突變與Hcy 代謝水平密切相關(guān)，復(fù)發(fā)組突變等位基因頻率高于非復(fù)發(fā)組，可能影響腦梗死的復(fù)發(fā)[29]。S-腺苷甲硫氨酸合成酶1 型酶基因突變后可影響Hcy 水平[30]。在飲食方面，攝入過多蛋氨酸會引起Hcy 水平升高。葉酸不足，維生素B6 不足及維生素B12 攝入不足均可降低Hcy 代謝關(guān)鍵酶的活性，從而升高Hcy 水平，同時如吸煙、飲酒等也會導(dǎo)致 Hcy 水平升高[31]。Hcy 增高可存在腎功能不全患者中。某些具有升高Hcy 水平的一些藥物如甲氨蝶呤等。

2.2 同型半胱氨酸與動脈硬化

動脈粥樣硬化發(fā)病率越來越高，而動脈粥樣硬化相關(guān)疾病也越來越多。我國居民死亡的疾病很多與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。脂代謝失衡和相關(guān)炎癥過度激活的相關(guān)疾病均可引起動脈粥樣硬化。不少臨床和基礎(chǔ)研究都表明Hcy 異常升高可以影響動脈粥樣硬化相關(guān)的疾病過程。急性腦梗死的主要病因之一為動脈粥樣硬化。氧化應(yīng)激能夠可能Hcy 導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機制，而炎癥亦可能是。氧化應(yīng)激加重可能是血清中Hcy 增高引起，這可能引起動脈粥樣硬化發(fā)生，這可導(dǎo)致NF-κB 及其包括ICAM-1 在內(nèi)的下游炎癥因子的表達，這些內(nèi)在機制可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的進一步形成以及快速發(fā)展。王三寶[32]研究發(fā)現(xiàn)HHcy 使大鼠處于氧化應(yīng)激的增強狀態(tài)，Hcy 所介導(dǎo)的氧化應(yīng)激亢奮可被葉黃素（lutein）明顯降低，其機制可能是通過上調(diào)Nrf2 的表達，進而誘導(dǎo)抗氧化蛋白的表達來介導(dǎo)的，下調(diào)炎性相關(guān)信息分子的表達；這從微觀上提供了新的方向和路徑，這也能解釋Lutein用于動脈粥樣硬化形成和發(fā)展過程[33]。很多研究已證實HHcy 是頸動脈和冠狀動脈易損斑塊形成的獨立危險因素。叢廣志等研究發(fā)現(xiàn)Hcy 通過巨噬細胞凋亡進而使不穩(wěn)定斑塊形成；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可能有助于Hcy 促進巨噬細胞凋亡和不穩(wěn)定斑塊形成[34]。林叢[35]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥可以導(dǎo)致超敏C 反應(yīng)蛋白值和微血管阻力指數(shù)（IMR）值的升高，血流儲備分數(shù)值的下降，高水平的Hcy 可以造成冠狀動脈微循環(huán)阻力增加以及使相關(guān)炎癥反應(yīng)加重，HHcy 造成冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的可能原因是觸發(fā)了包括相關(guān)炎癥因子參與的炎癥反應(yīng)。

2.3 同型半胱氨酸在腦梗死中的變化及作用

同型半胱氨酸廣泛用于腦梗死診治的各個方面。病情嚴重程度方面，研究[36]發(fā)現(xiàn)輕、中、重癥腦梗死患者的血清同型半胱氨酸、超敏C 反應(yīng)蛋白水平比較，差異均具有統(tǒng)計學意義。腦梗死患者血清中同型半胱氨酸、C 反應(yīng)蛋白、血脂越高，發(fā)病后診斷腦梗死可能性越大，血清同型半胱氨酸、超敏C 反應(yīng)蛋白與血脂檢測可以作為早期診斷腦梗死的重要參考指標，可能有助于早期診療。在腦梗死體積與Hcy 方面，王大平等[37]研究發(fā)現(xiàn)腦梗死組血清Hcy、CRP 水平均顯著高于對照組，大面積梗死明顯高于中、小面積梗死血清Hcy、CRP 水平，中面積梗死患者血清Hcy、CRP 水平明顯高于小面積梗死患者。檢測血清Hcy 可能有助于診斷和評估急性腦梗死病情。在腦梗死TOAST 分型與Hcy 方面，不同分型腦梗死中表現(xiàn)有差異，大動脈粥樣硬化組血清Hcy 高于其他TOAST 各亞型，不明原因的缺血性卒中患者Hcy水平最低。腦梗死的分型與血清Hcy 有密切關(guān)系，其中大動脈粥樣硬化性（LAA）型患者血清Hcy 升高最明顯，Hcy 可有助于較好的預(yù)測預(yù)后[38]。在腦梗死復(fù)發(fā)方面，高Hcy 血癥和腦梗死患者的再發(fā)密切相關(guān)，腦梗死患者血清Hcy 臨界值中，血清Hcyhs-CRP17.2 μmol/L 表明有復(fù)發(fā)風險[39]。

3 丁苯酞對同型半胱氨酸的影響

蘇小明等[40]發(fā)現(xiàn)氫溴酸樟柳堿聯(lián)合丁苯酞，在用于進展性腦梗死診療時，可有效降低患者血清D-二聚體、Hcy、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 水平，腦血栓形成得到有效抑制，同時減輕炎性反應(yīng)，改善血液粘度、全血粘度等水平，進一步提高治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。丁苯酞可能使急性腦梗死大鼠神經(jīng)功能得以修復(fù)，減少神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生，改善急性腦梗死大鼠血液流變學和Hcy 水平，增加血管細胞內(nèi)皮功能和降低超敏C 反應(yīng)蛋白濃度，從而提高急性腦梗死大鼠的生存質(zhì)量[41]。阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓聯(lián)合丁苯酞膠囊治療急性腦梗可明顯提高患者的治療效果，使相關(guān)炎癥因子濃度減少，改善神經(jīng)功能[42]。內(nèi)膜剝脫術(shù)是治療頸動脈狹窄的金標準，但顱內(nèi)動脈血管內(nèi)膜剝脫術(shù)開展困難[43-44]。因此，急性腦梗死合并顱內(nèi)動脈狹窄，這類患者藥物治療效果不佳，目前主要通過血管內(nèi)治療實現(xiàn)，無法行外科手術(shù)治療。對于有急性腦梗死，同時腦血管中也存在顱內(nèi)動脈狹窄的患者，尋找合適的藥物治療尤為關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞注射液對急性腦梗死合并顱內(nèi)動脈狹窄患者治療效果明顯，可改善患者顱內(nèi)血流動力學變化，使氧化應(yīng)激損傷得到減少，血清Hcy 和Cys C 濃度能夠得到明顯降低，因此可能成為急性腦梗死合并顱內(nèi)動脈狹窄的重要治療方法[45]。聯(lián)合依達拉奉可能取得較好的效果[46]。

綜上所述，丁苯酞通過多方面的機制參與腦梗死的治療過程；同型半胱氨酸也參與腦梗死多個方面。同型半胱氨酸可能是丁苯酞治療腦梗死過程中的重要成分和易檢測的指標，但其中機制仍不完全明確，因此有必要通過各種研究進一步明確。