原媛 上官璟芳 劉宇飛 高一喬 孫祥德

藥物分析是藥學類專業(yè)的核心專業(yè)課程，旨在培養(yǎng)學生具有強烈的藥品全面質(zhì)量控制觀念，使其能勝任藥物研究與開發(fā)、生產(chǎn)與供應、臨床使用等各個環(huán)節(jié)的工作。傳統(tǒng)教學往往重理論而輕實驗，導致學生理論知識掌握較好而動手能力不足，給實際工作開展和用人單位帶來困擾。因此，實驗教學模式的創(chuàng)新和改革對培養(yǎng)適應社會需求的優(yōu)秀人才至關重要[1-2]?；旌鲜浇虒W作為技術提升教育質(zhì)量的一種新教學模式，在醫(yī)藥學專業(yè)課程教學中也得到了廣泛的應用[3]。應用于實驗教學，可以有效提高學生主動學習能力[4]。文章以藥物分析實驗教學存在的問題為導向，設計了“鹽酸普魯卡因的分析”原料藥藥品標準全分析實驗的混合式教學。

1 原料藥全分析實驗混合式教學必要性

實驗課程是聯(lián)系理論與實踐的橋梁，藥物分析理論課知識結構松散，知識點較為繁雜，學生感到內(nèi)容枯燥，難以記憶，影響學生學習積極性[5-6]。由此造成學生理論知識不理解，給實驗教學帶來影響。實驗課內(nèi)容也常為單項操作性質(zhì)的驗證性實驗，只截取某項藥品檢驗項目，使實驗教學缺乏實際藥檢工作的系統(tǒng)性和真實感；大多數(shù)實驗教學是老師講解實驗原理和操作注意事項，并為學生準備好所需實驗器材和試劑、溶液，學生只是機械地“照方抓藥”，看一步做一步，整個實驗過程連續(xù)性差，學生理論聯(lián)系實際的能力和獨立操作的實驗技能難以得到培養(yǎng)和鍛煉，違背了實驗課程開設的初衷。老師講學生做的教學方式單一，整個實驗教學學生的參與度低，互動性差，進一步削弱了學生的學習興趣和主動性[7]。

學習藥物質(zhì)量控制的規(guī)律和方法是藥物分析課程學習的主要任務，而這又是通過學習一批代表性藥物的質(zhì)量標準來實現(xiàn)的。原料藥的質(zhì)量標準包含著豐富的藥物分析知識點和信息，例如藥物的結構式、名稱，性狀項里的外觀、溶解性能、物理常數(shù)。鑒別項里富含化學鑒別法和紅外、紫外及色譜鑒別等，檢查項目里除特殊雜質(zhì)外，尚有無機鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣、干燥失重、殘留溶劑等眾多一般雜質(zhì)的檢查，在每一個檢查項目中，又蘊含著藥物分析中取樣量精確度的不同表述方法。此外，全分析實驗項目繁多，還涉及到多個檢驗項目在操作中的合理安排，這些都使得質(zhì)量標準全分析實驗不僅具有綜合性，也帶有設計性。由此可見，藥品標準實際上就是一個鮮活的案例，將一個原料藥質(zhì)量標準作為實驗內(nèi)容，以此為案例引導學生對每一個檢驗項目的原理、操作等進行分析、討論和研究，并通過線上線下混合式的教學方法實現(xiàn)全分析的教學，不但有利于克服單項操作的弊端，讓學生體驗藥品檢驗的真實感和系統(tǒng)性，而且經(jīng)過線上課前學習、課上師生討論和操作、課后總結和報告這一教學過程，能夠讓學生深度參與學習過程，有利于提高學生的主動性，克服照方抓藥式的操作弊端，取得更好的實驗教學效果。

2 鹽酸普魯卡因原料藥全分析的線上線下混合式實驗教學設計

鹽酸普魯卡因是對氨基苯甲酸酯類局麻藥物的代表性藥物之一，結構中含有苯環(huán)、芳伯氨基以及脂肪氨基側(cè)鏈等官能團，結構特點鮮明，且由此導致的理化性質(zhì)和分析方法，都是藥物分析課程的教學重點。因此，選擇鹽酸普魯卡因原料藥的質(zhì)量標準作為實驗內(nèi)容，以案例為導向，研究、討論質(zhì)量標準中所富含的每個檢測項目的原理、方法及操作問題，并體驗質(zhì)量標準全分析的過程，非常具有代表性。

2.1 鹽酸普魯卡因原料藥質(zhì)量標準全分析實驗目的

2.1.1 包括的基本操作

普通溶液、滴定液、流動相等溶液配制；高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）、永停滴定儀、熔點測定儀、納氏比色管等實驗器材和儀器的使用；氯化物鑒別、芳香第一胺鑒別等鑒別試驗操作；一般雜質(zhì)檢查（酸度、重金屬、鐵鹽、熾灼殘渣等）的操作；特殊雜質(zhì)檢查的操作（HPLC 外標法）；亞硝酸鈉滴定法（永停滴定）進行含量測定的基本操作。

2.1.2 教學目的

掌握滴定液的配制、標定，流動相配制方法，永停滴定儀的使用及亞硝酸鈉滴定法的主要操作條件，HPLC操作，納氏比色管使用及比色操作，根據(jù)各項目中有關精確度的描述選擇合適量具和稱量工具；熟悉原料藥分析在分析項目和方法上與制劑分析的不同，藥品檢驗工作的基本程序、過程及對原始記錄與檢驗報告的格式、敘述等的規(guī)范要求。

2.2 “鹽酸普魯卡因的分析”案例撰寫

案例主要包括案例材料和指導性問題兩部分。案例材料即為現(xiàn)行版中國藥典中鹽酸普魯卡因原料藥的質(zhì)量標準，案例中設計的問題旨在引導學生全面、認真地做好課前學習，為課上討論做好充分準備[8]，因此，這些問題既有考核基本概念、基本知識的識記性問題，也有需要學生查閱文獻、開動腦筋、認真研討才能解決的開放性問題，還有與實驗操作相關的技術性問題。完成案例問題引導下的課前學習，學生即能很好地明確實驗項目及其基本原理、操作及實驗準備。鹽酸普魯卡因原料藥全分析的案例問題設計如下：

案例一（【性狀】及【鑒別】部分）：

（1）在原料藥質(zhì)量標準中，熔點測定的意義是什么？為什么熔點測定出的是一個范圍而不是一個溫度點？

（2）原料藥質(zhì)量標準的性狀項與制劑質(zhì)量標準的性狀項有什么特點或區(qū)別？【性狀】項和【鑒別】項在質(zhì)量控制中有什么作用？

（3）在鑒別項（1）中發(fā)生了哪些化學反應？所產(chǎn)生的白色沉淀、油狀物、能使?jié)駶櫴镌嚰堊兯{的蒸氣分別是什么物質(zhì)？加酸產(chǎn)生的沉淀是什么？若加酸過量對沉淀是否有影響？

（4）該原料藥的質(zhì)量標準中有4 個鑒別項，試想：缺少其中一個或者再增加一個鑒別項目如何？請談談你的看法。

（5）要完成鑒別（1）（3）（4），需要準備哪些基本的實驗儀器和器材？所需的溶液如何配置？各溶液配置量如何？各稱量量和量取量應該選用什么精度的工具？

案例二（【檢查】部分）：

（1）本材料中的酸度、對氨基苯甲酸檢查項目分別屬于雜質(zhì)限度檢查的哪一種？

（2）本原料藥中對氨基苯甲酸的來源是什么？檢查對氨基苯甲酸時，流動相中庚烷磺酸鈉的作用是什么？流動相pH 能否是中性或弱堿性？

（3）系統(tǒng)適用性試驗用溶液能否直接使用供試品溶液？

（4）熾灼殘渣檢查目的是什么？如需將殘渣留作重金屬檢查，則熾灼溫度必須控制在500℃～600℃，這是為什么？

（5）鐵鹽和重金屬檢查采用的是哪種雜質(zhì)限度檢查法？該方法操作時應特別注意什么？

（6）鐵鹽檢查中，加入稀鹽酸和過硫酸銨的目的是什么？

（7）納氏比色管使用應注意哪些問題？

（8）比色比濁操作時為什么要自上向下透視觀察？

（9）重金屬檢查中為何要設置丙管？標準鉛溶液一定量是多少？

（10）所有檢查的雜質(zhì)中，哪些屬于一般雜質(zhì)？哪些屬于特殊雜質(zhì)？

（11）完成上述項目，需要準備哪些實驗儀器和器材？各稱量量和量取量應該選用何精度的工具？需要配制哪些溶液？如何配置？各溶液配置量如何？

案例三（【含量測定】部分）：

（1）為什么要加入鹽酸和固體溴化鉀？能否用其他的酸來代替？

（2）為什么一開始滴定時要將滴定管尖端插入液面以下2/3 處？而在臨近終點時又要將滴定管提出？

（3）在雜質(zhì)檢查中該原料藥使用HPLC 法，且該原料藥中可能存在的對氨基苯甲酸也具有芳伯氨基，利用亞硝酸鈉滴定法測定含量時也可能與亞硝酸鈉反應，為何在含量測定中沒有使用HPLC 法？

在案例一部分，問題（3）為識記性問題，主要考察學生對鑒別（1）發(fā)生水解反應的識記與理解，通過此問題幫助學生鞏固理論課基本知識；問題（1）（2）（4）為開放性問題，需要學生根據(jù)所學知識聯(lián)系原料藥和制劑的區(qū)別、理解藥物鑒別的分類和作用進行思考，鍛煉學生綜合運用知識的能力；問題（5）為操作中的技術性問題，針對本次實驗中涉及的化學藥品和所需器材，要求學生自行設計準備，培養(yǎng)學生獨立完成實驗的統(tǒng)籌安排能力和實驗操作技能，同時鍛煉學生熟練使用藥典的能力。

2.3 混合式實驗教學過程設計

依托超星學習通建立線上實驗課程，線上教學活動的開展，包括實驗微視頻、課前學習任務單、案例材料、其他文獻資料等的發(fā)布，發(fā)起小組任務活動，實驗課前學習，實驗考核等，均通過超星學習通平臺線上實現(xiàn)。討論課和分組操作在線下進行。

2.3.1 課前學習任務發(fā)布

在超星學習通“藥物分析實驗”線上課程平臺，提前一周發(fā)布“鹽酸普魯卡因的分析”課前學習任務書、“鹽酸普魯卡因的分析”案例，中國藥典四部通則，微課（溶液配制、HPLC 基本操作、分析天平、酸度計、移液管、容量瓶、加樣槍、熔點測定、鑒別試驗、一般雜質(zhì)檢查、精確度等），在活動頁發(fā)起小組任務。全分析實驗內(nèi)容繁多，課前學習任務分3 次完成。

2.3.2 課前學習

根據(jù)案例內(nèi)容和要求，學生收到活動任務后以小組為單位進行課前學習，在案例問題的引導下，通過復習回顧理論課知識、觀看實驗微視頻、查閱文獻和資料、小組內(nèi)討論等方式解決案例中的問題，每人提交一份預習報告，并準備好討論課的匯報材料，匯報形式任選PPT、預習報告展示、口頭陳述或錄制視頻等方式。課前學習中發(fā)現(xiàn)的新問題亦可通過預習報告體現(xiàn)或在討論課匯報時提出。教師通過批閱預習報告，總結學生在課前學習中存在的問題，提前籌劃討論課的內(nèi)容和流程，該過程也是對學生理論課知識掌握情況的摸查。通過師生線上交流、生生線下協(xié)作的過程，達到學生溫故知新，教師心中有數(shù)，使師生在后續(xù)的討論課上有的放矢，集中精力解決學生普遍存在的疑點難點，提高學習效率。

2.3.3 實驗討論課

以師生討論課方式取代傳統(tǒng)的教師講授。各小組代表依次匯報課前學習成果，包括對案例問題的解答以及遇到的其他問題。師生針對每一個問題進行討論，直至達成一致的結論。教師為討論課的組織者和引導者，學生是討論的主體，整個過程充分調(diào)動了學生的積極性和學習熱情。從預習報告可以看出，學生對鹽酸普魯卡因結構及性質(zhì)等理論知識掌握程度較好，但涉及到與其相關的具體實驗操作問題思考還不夠深入，比如檢查對氨基苯甲酸時為何流動相pH 設置在3.0？含量測定為何不采用高效液相色譜法？通過課上小組匯報和討論引導學生從雜質(zhì)對氨基苯甲酸的pKa和流動相pH關系入手，探究酸性條件下不同酸堿組分的比例關系，解決流動相pH 值的問題；引導學生比較原料藥和制劑中藥物成分存在的環(huán)境差別，來合理選擇含量測定方法。其次，預習報告普遍反映出學生基礎實驗技能及設計、準備實驗工作的能力較為薄弱，主要問題有：稱量藥品時稱量范圍的確定和天平精度的選取，溶液的配制量和合適精度量具的確定，稱量的藥品和配制的溶液盛放容器選擇等。這些看似微小的問題往往是學生在進行實驗操作時容易忽略的，也最能體現(xiàn)學生實驗技能和實驗素養(yǎng)，同時也是藥物分析工作的基本功。經(jīng)過線下匯報和討論，學生能夠及時發(fā)現(xiàn)以往忽略的問題并予以糾正，避免實驗操作時反復出現(xiàn)類似問題。

2.3.4 分組實驗操作

實驗所需的器材、試劑、所有溶液等全部由每組學生自己準備和配制（這些問題在課前學習環(huán)節(jié)學生已規(guī)劃好，討論課上已經(jīng)確認做法）。通過認真的課前學習和課上討論，學生對整個實驗該做什么、為什么這樣做、怎樣才能做好等問題了然于心，接下來的實驗操作環(huán)節(jié)不再像之前一樣“照方抓藥”，而是對整個實驗過程有了清晰的路線。此時教師通過觀察學生具體操作，對不規(guī)范操作進行糾正和指點，督促學生做好實驗原始記錄，使學生的實驗技能得到充分的鍛煉。

2.3.5 實驗報告

實驗結束后，要求每位學生根據(jù)討論課內(nèi)容將之前的預習報告進行修改和完善，重新提交一份預習報告，該報告是學生對本次實驗課的梳理和總結。實驗報告包括預習報告、原始記錄、檢驗報告3 個部分。原始記錄和檢驗報告嚴格按照藥檢工作的要求進行書寫，由此體會藥品檢驗工作流程，提高學生的崗位競爭力，為日后從事相關工作打好基礎[9]。完整的實驗報告可以提交到線上課程平臺，由教師進行線上批改，也可提交紙質(zhì)報告線下批改。整個全分析實驗至此雖然結束，但線上線下混合式教學卻從未讓師生交流停止，學生課后整理實驗報告時遇到的問題或仍不理解的難點，可以通過線上隨時隨地向任課老師詢問，打破時間和空間的束縛。

2.4 考核評價

混合式實驗教學的考核需綜合評價學生在各環(huán)節(jié)各方面的表現(xiàn)[10-11]?？己藘?nèi)容包括在線預習評價、參與度評價、實驗操作評價、實驗報告評價、綜合評價等多個項目，交叉貫穿于課前課中課后各階段和線上線下多維度。通過統(tǒng)計學生觀看實驗微視頻、閱讀其他課前學習資料、批閱預習報告等對其線上學習進行評價；教師記錄討論環(huán)節(jié)學生匯報、發(fā)言情況進行參與度評價；由預習報告、原始記錄、檢驗報告的規(guī)范度、整潔度和實驗結果準確度等評價實驗報告；綜合評價包括教師評價、組內(nèi)互評和個人自評等方面。通過多維度考核，促進學生認真課前學習，積極參與討論，規(guī)范實驗操作和記錄，學生學習主動性和積極性有很大提高。

3 結語

文章設計的鹽酸普魯卡因原料藥質(zhì)量標準全分析的線上線下混合式實驗教學，以全分析內(nèi)容和原始記錄、檢驗報告書寫要求等來體現(xiàn)藥檢工作實際和系統(tǒng)性，原料藥檢驗項目尤其是檢查項全面、集中，涉及到的質(zhì)量檢驗操作多而全，線上線下混合式實驗教學模式結合了線下課堂教學和新興互聯(lián)網(wǎng)學習的優(yōu)勢[12-13]，激發(fā)了學生的學習熱情，課前學習、課上討論、課后總結各環(huán)節(jié)均體現(xiàn)了以學生為中心的理念，使學生深度參與學習過程，可作為其他原料藥質(zhì)量標準全分析實驗內(nèi)容的混合式教學設計參考和模板，同時也為解決傳統(tǒng)藥物分析實驗教學問題，致力實驗金課建設積累了經(jīng)驗。線上線下混合式教學的討論課形式對任課教師的知識儲備和課堂掌控能力也提出了更高的要求[5，14]，注重教學設計能力、資源選擇能力、課堂組織能力、質(zhì)量監(jiān)控能力等混合式教學能力的提升[15]。不斷創(chuàng)新和完善教學改革方案，培養(yǎng)高素質(zhì)、高技能型綜合人才是師生共同努力的方向。