徐軍茹 鄧德鳳

（開(kāi)封市兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，河南 開(kāi)封 475000）

特發(fā)性矮小癥（Idiopathic short stature，ISS）是由于生長(zhǎng)激素缺乏或分泌不足、骨骼發(fā)育障礙等引起的勻稱(chēng)性身材矮小，為兒童生長(zhǎng)遲緩中最常見(jiàn)的類(lèi)型。ISS不妨礙正常生活，但可能對(duì)患兒的精神及心理造成影響，患兒社交上存在一定的困難，甚至影響其以后的人格發(fā)展[1]。生長(zhǎng)激素為調(diào)節(jié)人體身高的最主要激素之一，重組人生長(zhǎng)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和人自然分泌的生長(zhǎng)激素相同，其于2003年6月經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)被用于ISS的治療，并被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于促進(jìn)兒童生長(zhǎng)。研究表明，重組人生長(zhǎng)激素為目前臨床上治療ISS的主要藥物，推薦劑量為0.1～0.2 IU·（kg·d）-1，但劑量的選取尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)臨床上常采用重組人生長(zhǎng)激素小劑量治療ISS，可提高其代謝，但遠(yuǎn)期效果尚需長(zhǎng)期臨床驗(yàn)證[2]。相關(guān)研究證實(shí)，大劑量重組人生長(zhǎng)激素可調(diào)節(jié)矮小癥患兒的生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)指標(biāo)，改善其預(yù)后[3]。本研究探究不同劑量重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮小癥（ISS）患兒的效果及其對(duì)糖脂代謝及骨代謝水平的影響，以期為臨床治療選取有效、安全的劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020年4月至2021年12月期間治療的89例ISS患兒作為研究對(duì)象，依據(jù)治療劑量不同分為常規(guī)組（n=44）和觀察組（n=45）。常規(guī)組男25例，女19例；年齡6～12歲，平均年齡8.61±1.82歲；青春Tanner分期為I期26例，II期18例。觀察組男27例，女18例；年齡6～12歲，平均年齡8.53±1.94歲；青春Tanner分期為I期29例，II期16例。兩組基線(xiàn)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第8版）》中ISS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；近1m內(nèi)未進(jìn)行內(nèi)分泌、 糖皮質(zhì)激素、 抗生素治療；智力發(fā)育正常；患兒家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲狀腺功能疾病者；存在生長(zhǎng)激素缺乏癥及遺傳等明確病因的身材矮小患兒；情感障礙、嚴(yán)重心理或攝食異常者；遺傳代謝性疾病、全身系統(tǒng)性疾病、染色體病者；相關(guān)藥物過(guò)敏史者；有腫瘤進(jìn)展癥狀或有潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)患兒。

1.2 方法

兩組患兒均接受維生素、微量元素、鈣質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)治療，以及營(yíng)養(yǎng)飲食指導(dǎo)。

常規(guī)組采用小劑量重組人生長(zhǎng)激素治療。于每晚睡前皮下注射0.1 IU·kg-1重組人生長(zhǎng)激素（規(guī)格：2.5 IU·支-1，長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20000001），注射部位為大腿中部前外側(cè)面、臍周，且每次注射時(shí)不選取同一注射部位，Qd，持續(xù)治療6 m。觀察組采用大劑量重組人生長(zhǎng)激素治療。皮下注射重組人生長(zhǎng)激素0.2 IU·kg-1，方法同常規(guī)組，Qd，持續(xù)治療6 m。比較兩組治療前、治療6 m末生長(zhǎng)發(fā)育水平、糖脂代謝和骨代謝相關(guān)指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生長(zhǎng)發(fā)育水平

生長(zhǎng)發(fā)育水平包括身高（Height，Ht）、體重（Weight，Wt）、生長(zhǎng)速率（Growth velocity，GV）和身高標(biāo)準(zhǔn)差積分（Height standard deviation score，Ht SDS）。使用貝斯特SZG-180型兒童身高體重測(cè)量?jī)x（南通貝斯特工貿(mào)有限公司）測(cè)定Ht和Wt。GV=（隨訪(fǎng)身高-治療前身高）/時(shí)間間隔×12； Ht SDS=（實(shí)測(cè)身高-同性別、同齡正常身高）/同性別、同齡正常身高標(biāo)準(zhǔn)差。

1.3.2 糖脂代謝

抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 mL，2700 rpm離心11 min，分離血清，將其放置在適宜溫度的冰箱保存，以放射免疫試劑盒（天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰荆y(cè)定空腹胰島素（Fasting insulin，F(xiàn)INS）水平；以CS-6400復(fù)星長(zhǎng)征生化分析儀（復(fù)星診斷科技（上海）有限公司）測(cè)定三酰甘油（Triglyceride，TG）和低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。

1.3.3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)

抽取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 mL，3100 rpm離心9 min，分離血清，將其放置在適宜溫度的冰箱保存，以酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司）測(cè)定I型前膠原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type I procollagen，PINP）、骨堿性磷酸酶（Bone specific alkaline phosphatase，BAP）、I型膠原交聯(lián)羧基末端肽（β-C-terminal telopeptide of type I collagen，β-CTX）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)使用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生長(zhǎng)發(fā)育水平

治療6 m末，兩組Ht、Wt、GV、Ht SDS水平均較治療前明顯升高，且觀察組高于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 生長(zhǎng)發(fā)育水平（±SD）

表1 生長(zhǎng)發(fā)育水平（±SD）

注：與治療前比較，●P＜0.05；與常規(guī)組比較，△P＜0.05。

組別 例 Ht(cm) Wt(kg) GV(cm·年-1) Ht SDS(cm) 治療 前 治療 6 m末 治療 前 治療 6 m末 治療 前 治療 6 m末 治療 前 治療 6 m末 常規(guī)組 44 110.84 ±4.21 116.92 ±5.25● 22.81 ±2.26 25.37 ±2.92● 4.43 ±1.09 7.48 ±1.81● -2.46 ±0.23 -1.83 ±0.11● 觀察組 45 110.76 ±4.08 123.16 ±6.15●△ 22.76 ±2.33 28.25 ±3.63●△ 4.38 ±1.03 12.36 ±2.39●△ -2.48 ±0.20 -1.57 ±0.10●△

2.2 糖脂代謝

治療6 m末，兩組FINS、TG、LDL-C水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），但觀察組與常規(guī)組無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 糖脂代謝（±SD）

表2 糖脂代謝（±SD）

注：與治療前比較，●P＜0.05；與常規(guī)組比較，△P＜0.05。

組別 例 FINS(U·L-1) TG(mmol·L-1) LDL-C(mmol·L-1) 治療前 治療6 m末 治療前 治療6 m末 治療前 治療6 m末 常規(guī)組 44 7.92±2.09 4.57±1.46● 4.53±0.68 1.62±0.71● 5.47±0.82 2.31±0.73● 觀察組 45 7.87±2.20 4.48±1.39● 4.56±0.60 1.58±0.62● 5.52±0.87 2.26±0.68●

2.3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)

治療6 m末，兩組PINP、BAP水平均較治療前明顯升高，且觀察組高于常規(guī)組（P＜0.05）；兩組β-CTX水平較治療前明顯降低，且觀察組低于常規(guī)組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)（±SD）

表3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)（±SD）

注：與治療前比較，●P＜0.05；與常規(guī)組比較，△P＜0.05。

組別 例 PINP(μg·L-1) BAP(U·L-1) β-CTX(μg·L-1) 治療前 治療6 m末 治療前 治療6 m末 治療前 治療6 m末 常規(guī)組 44 479.37±96.32 536.24±106.18● 89.94±17.52 131.64±27.11● 0.88±0.15 0.64±0.11● 觀察組 45 482.16±94.17 654.07±123.61●△ 90.21±16.81 210.87±40.85●△ 0.86±0.18 0.43±0.07●△

3 討論

ISS患兒的身高低于同種族、同年齡、同性別健康兒童身高的第3百分位數(shù)，或低于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，但由于患兒的四肢和脊柱正常，身體比例正常，正常飲食，且無(wú)慢性器質(zhì)性疾病及心理疾病，部分家屬未予以重視，直至患兒骨骺閉合，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。現(xiàn)臨床上對(duì)于ISS患兒治療多應(yīng)用小劑量重組人生長(zhǎng)激素，可改善其骨代謝異常，但可能出現(xiàn)血糖升高[5]。研究證實(shí)，大劑量重組人生長(zhǎng)激素可改善ISS患兒生長(zhǎng)狀況，利于其身心發(fā)育[6]。

本研究顯示觀察組治療6 m末Ht、Wt、GV、Ht SDS水平高于常規(guī)組，表明大劑量重組人生長(zhǎng)激素可調(diào)節(jié)ISS患兒生長(zhǎng)發(fā)育水平。重組人生長(zhǎng)激素應(yīng)用小劑量可對(duì)干骺端生長(zhǎng)板上的軟骨細(xì)胞發(fā)揮作用，利于細(xì)胞分化，對(duì)患兒的伸展和發(fā)育具有一定調(diào)節(jié)效果[7]。而增加重組人生長(zhǎng)激素劑量，對(duì)機(jī)體骨骼發(fā)育的促進(jìn)作用更加顯著，可刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，促進(jìn)軟骨基質(zhì)細(xì)胞增長(zhǎng)，刺激成骨細(xì)胞分化、增殖，引起線(xiàn)形生長(zhǎng)加速及骨骼變寬，促進(jìn)患兒長(zhǎng)高；且大劑量可促使機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化率得以顯著提高，增加患兒機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，改善患兒體重不佳狀態(tài)，從而有力調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育水平[8]。

重組人生長(zhǎng)激素為重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的生長(zhǎng)激素類(lèi)似物，可加速脂肪代謝，降低血清低密度脂蛋白的水平，而基因重組人生長(zhǎng)激素大劑量應(yīng)用促使信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白的產(chǎn)生，使得胰島素敏感性減低，從而調(diào)節(jié)糖代謝[9]。而本研究結(jié)果顯示兩組患兒治療6 m末FINS、TG、LDL-C水平經(jīng)比較無(wú)差異；兩組患兒治療6 m末FINS、TG、LDL-C水平較治療前降低，表明兩組方案均可調(diào)節(jié)ISS患兒的糖脂代謝，且大劑量與小劑量重組人生長(zhǎng)激素對(duì)糖脂代謝的影響無(wú)明顯差異性，說(shuō)明無(wú)論是應(yīng)用小劑量還是大劑量的重組人生長(zhǎng)激素，對(duì)糖脂代謝的調(diào)節(jié)效果相當(dāng)。

本結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療6 m末PINP、BAP水平較治療前升高，觀察組高于常規(guī)組；β-CTX水平較治療前降低，觀察組低于常規(guī)組，表明大劑量重組人生長(zhǎng)激素可調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)指標(biāo)。小劑量重組人生長(zhǎng)激素可對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-1這一過(guò)程進(jìn)行刺激，對(duì)骨骼生長(zhǎng)進(jìn)行介導(dǎo)，使胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平形成負(fù)調(diào)節(jié)，并推動(dòng)垂體分泌生長(zhǎng)激素進(jìn)程，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，但部分患者可能出現(xiàn)注射部位腫痛，影響骨代謝的調(diào)節(jié)效果[10]。而大劑量重組人生長(zhǎng)激素，增加有效成

分劑量，可促使患兒骨形成與骨吸收速度加快，使患兒機(jī)體處于高轉(zhuǎn)換的狀態(tài)，骨形成大于骨吸收，機(jī)體骨量得以累積，進(jìn)而有效推動(dòng)骨骼生長(zhǎng)進(jìn)程，使得骨代謝水平的調(diào)節(jié)效果更明顯[11]。

綜上所述，大劑量與小劑量重組人生長(zhǎng)激素治療ISS患兒糖脂代謝效果相當(dāng)，且大劑量重組人生長(zhǎng)激素在骨代謝相關(guān)指標(biāo)、生長(zhǎng)發(fā)育水平的調(diào)節(jié)效果更顯著，值得在臨床推廣應(yīng)用。