蔡志勝 蔡華鈺 王春娥▲ 陳志斌

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）是一種以夜間呼吸暫停、打鼾、睡眠覺(jué)醒閾值低和白天嗜睡為主要癥狀的睡眠呼吸障礙性疾病。OSAHS 在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家的患病率約為4%～6%[1-2]，其中男性、肥胖者患病率更高[3]，這與我國(guó)流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果相差無(wú)幾[4]。持續(xù)性的OSAHS 除了表現(xiàn)出呼吸系統(tǒng)的癥狀外，還常并發(fā)高血壓[5]、冠心病[6]及腦卒中[7]等心腦血管疾病，影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅到患者的生命安全。

目前，OSAHS 的治療主要為持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），但由于CPAP價(jià)格較昂貴且不易攜帶，患者的依從性并不高。研究[8]顯示，約21.3%的OSAHS 患者愿意接受CPAP治療，而能堅(jiān)持治療的僅占9.4%。因此，尋找一種價(jià)格實(shí)惠、安全性好、患者依從性高的治療方法勢(shì)在必行，而中醫(yī)藥在這方面具有優(yōu)勢(shì)。司一妹等人[9]研究發(fā)現(xiàn)，單純中藥治療在降低Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評(píng)分方面顯著優(yōu)于安慰劑，且安全性較高。采用數(shù)據(jù)挖掘可以通過(guò)歸納總結(jié)臨床用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)核心藥物，有利于OSAHS的臨床治療。因此，筆者采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，挖掘當(dāng)代中醫(yī)醫(yī)家對(duì)OSAHS的處方，整理并探索其用藥規(guī)律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源對(duì)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)(WANGFANG DATA)、維普中文期刊（VIP）及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)至2022 年1 月1 日的所有文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。具體方法如下：①以“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”AND（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“經(jīng)驗(yàn)”O(jiān)R“醫(yī)案”）為檢索式對(duì)中文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初步 檢 索；②以“OSAHS”AND“traditional Chinese medicine”為檢索式對(duì)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行初步檢索。

1.2 處方篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①關(guān)于OSAHS 的中醫(yī)藥治療的醫(yī)案報(bào)道、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等臨床研究資料；②以中藥口服為主要干預(yù)措施，且藥方組成完整，劑量明確；③臨床治療效果可靠，用藥前后均有客觀的檢驗(yàn)或檢查指標(biāo)對(duì)比；④以1個(gè)方劑為基礎(chǔ)進(jìn)行臨證加減者只取該方主要組成；⑤有復(fù)診者只取首診的方劑。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中患者合并其他疾?。虎诰C述；③方劑組成不足四味或?yàn)橹兴幪崛∥镎摺?/p>

1.3 文獻(xiàn)篩選在對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索的基礎(chǔ)上閱讀題目、摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行第二次篩選；根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)逐篇閱讀進(jìn)行第三次篩選。

1.4 處方整理兩位研究員獨(dú)立將篩選出的文獻(xiàn)的中藥處方錄入Excel 2020，由第三位研究員再次審核以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，確認(rèn)無(wú)誤后建立OSAHS 方藥數(shù)據(jù)庫(kù)。所錄入藥物名稱(chēng)、分類(lèi)、性味、歸經(jīng)等參照《中藥學(xué)》[10]和《中國(guó)藥典》[11]進(jìn)行規(guī)范，如川厚樸規(guī)范為厚樸，廣郁金規(guī)范為郁金，云茯苓規(guī)范為茯苓等。

1.5 數(shù)據(jù)分析

1.5.1 描述性分析 應(yīng)用Excel 2020對(duì)OSAHS方藥數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥做頻次、頻率統(tǒng)計(jì)，頻率超過(guò)1%視為高頻藥物。對(duì)高頻藥物的功效、歸經(jīng)、四氣、五味屬性占比進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 應(yīng)用SPSS Modeler 18.0 中Apriori 算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析；應(yīng)用Cytoscape 3.9.0對(duì)高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖的可視化繪制及優(yōu)化。

1.5.3 聚類(lèi)分析 應(yīng)用Origin 2021對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)，通過(guò)Ward方法構(gòu)建聚類(lèi)圖譜。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果最終共收集到文獻(xiàn)64 篇，有效方劑50首。篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 藥物頻次分析納入的50首方劑共有藥物126味，藥物使用總頻次為573 次，使用頻率≥1%的高頻藥物26 味。頻次排名前5 位的依次是：茯苓（38 次，6.63%）、半夏（36 次，6.28%）、陳皮（32 次，5.58%）、甘草（25次，4.36%）、石菖蒲（20次，3.49%）。見(jiàn)表1。

表1 高頻藥物頻次表

2.3 藥物功效、四氣、五味和歸經(jīng)分析按高頻藥物的功效分類(lèi)，使用頻次最高的是補(bǔ)虛藥（82次，21%），以補(bǔ)氣為主。高頻藥物的五味以辛味居首（205 次，33.23%）；四氣以溫性頻次最高（171 次，44.30%）；歸經(jīng)中頻次最多為肺經(jīng)（234次，22.10%）。見(jiàn)圖2～5。

圖2 藥物功效頻次圖

圖3 藥物五味頻次圖

圖4 藥物四氣頻次圖

圖5 藥物歸經(jīng)頻次圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置最小支持度為0.25，最小置信度0.90，獲取二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則8 條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則14條，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則1條。在關(guān)聯(lián)規(guī)則中，半夏-茯苓支持度最高且提升度＞1，表明該藥對(duì)在數(shù)據(jù)庫(kù)中出現(xiàn)頻率最大且半夏與茯苓兩味中藥之間具有正相關(guān)性。這提示半夏-茯苓為治療OSAHS 的核心藥對(duì)。在可視化關(guān)聯(lián)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中，藥物間連接線(xiàn)條越粗，顏色越深，表明二者關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。從網(wǎng)絡(luò)圖可以看出，半夏-茯苓這兩味藥物之間顏色最深，線(xiàn)條最粗，提示半夏-茯苓關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。見(jiàn)表2～4、圖6。

圖6 高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

表2 高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.5 聚類(lèi)分析對(duì)26 味高頻藥物進(jìn)行Ward 聚類(lèi)分析，構(gòu)建聚類(lèi)譜系圖。共得到5類(lèi)。類(lèi)1：半夏、茯苓、甘草、生姜、陳皮、竹茹、枳殼；類(lèi)2：紅花、桃仁、柴胡、當(dāng)歸、赤芍、桔梗；類(lèi)3：浙貝母、連翹、厚樸；類(lèi)4：炙甘草、地龍、黨參、白術(shù)、黃芪；類(lèi)5：丹參、枳實(shí)、川芎、郁金、石菖蒲。見(jiàn)圖7。

表3 高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表4 高頻藥物四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

圖7 高頻藥物Ward聚類(lèi)譜系圖

3 討論

OSAHS是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征主要是在睡眠過(guò)程中由于呼吸暫停而出現(xiàn)低氧血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。OSAHS 歸屬于中醫(yī)學(xué)“鼾癥”的范疇。《素問(wèn)·逆調(diào)論》稱(chēng)鼾是“鼻息有聲也”，認(rèn)為“陽(yáng)明之逆也……肺之絡(luò)脈逆也”是鼾的病因。隋代醫(yī)家巢元方首次明確記載鼾癥疾病，并從生理結(jié)構(gòu)方面闡述了鼾癥的病因，認(rèn)為“鼾眠者……氣有不合，則沖擊喉嚨而做聲”，這與西醫(yī)學(xué)對(duì)OSAHS的認(rèn)識(shí)非常接近?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家多認(rèn)為鼾癥病因與痰、瘀、虛相關(guān)；病性可見(jiàn)實(shí)證、虛證及虛實(shí)夾雜，以實(shí)證居多。

從頻次分析結(jié)果可以看出，使用頻次排名前4位的藥物是茯苓、半夏、陳皮及甘草。此四味是二陳湯的重要組成藥物。二陳湯主要被用于治療各種痰證疾病。方中茯苓具有健脾、滲濕之功，一來(lái)可使脾氣得健則痰無(wú)從化生，二來(lái)可使體內(nèi)多余水濕之氣得以滲出排泄則痰無(wú)以形成。半夏燥濕化痰，祛濕之力較茯苓為甚。兩藥相配，一方面健脾從根源抑制痰濁形成，另一方面化散已成形之痰濁，相輔相成。陳皮可理氣健脾、燥濕化痰，兼具茯苓與半夏之功，加之更增強(qiáng)健脾化痰的療效。佐使甘草以補(bǔ)脾益氣，調(diào)和諸藥。從藥物功效分析可看出，補(bǔ)虛藥使用頻次最高，其代表藥物為甘草、白術(shù)、黃芪等，屬于補(bǔ)氣藥，這提示氣虛是OSAHS發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的一個(gè)重要因素，治療應(yīng)兼補(bǔ)脾氣。在藥物四氣中，溫性藥物的使用占比最高?！安√碉嬚?，當(dāng)以溫藥和之”，痰濁是貫穿了OSAHS全過(guò)程的病理因素[12]，溫性藥物的應(yīng)用是溫化痰飲法的重要體現(xiàn)。五味則主歸辛、苦二味，辛味藥物能行、能化，具有調(diào)達(dá)氣機(jī)、化痰化濕之效；苦味藥物能泄、能燥，可燥化痰濕，亦能清后期之痰熱。在藥物歸經(jīng)方面，使用最多的是歸屬肺經(jīng)的藥物，引藥入病所以達(dá)到更好的治療效果。綜合分析，可以認(rèn)為痰濕是OSAHS 患者的常見(jiàn)病理因素，氣虛是OSAHS 的主要病機(jī)；隨著病程進(jìn)展，痰濕常與瘀、熱相兼為病，因此臨床上傾向于茯苓、半夏等祛痰化痰藥物的應(yīng)用，并隨證配伍補(bǔ)氣、活血或清熱等藥物。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果可以看出，在提升度＞1的情況下，二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中“半夏-茯苓”藥對(duì)支持度最高（0.72）；三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中“茯苓-陳皮+半夏”藥對(duì)支持度最高（0.54）。盡管四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中“半夏-茯苓+陳皮+甘草”支持度僅為0.26，但其置信度達(dá)1.00，表明該項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度達(dá)1.00。綜合上述分析結(jié)果可以看出半夏-茯苓是治療OSHAS 的核心藥對(duì)。從可視化復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖也可以直觀看出茯苓與半夏之間密切的關(guān)聯(lián)性。

聚類(lèi)分析共獲得5 組聚類(lèi)。第一類(lèi)為半夏、茯苓、甘草、生姜、陳皮、竹茹、枳殼，為溫膽湯的主要藥物，改枳實(shí)為枳殼，主要用于OSAHS脾虛痰濕內(nèi)蘊(yùn)證的治療。枳實(shí)重在破氣消積，枳殼較枳實(shí)則力緩。OSAHS非一日生成，待癥狀明顯而來(lái)求醫(yī)時(shí)病程往往已較久，痰濕內(nèi)蘊(yùn)已成。此時(shí)脾受困于痰濕，脾虛失健，氣本不足，若以枳實(shí)破氣猛攻，則氣虛益甚。第二類(lèi)為紅花、桃仁、柴胡、當(dāng)歸、赤芍、桔梗，為桃紅四物湯加減。方中桃仁、紅花活血化瘀；當(dāng)歸養(yǎng)血活血；赤芍涼血散瘀；柴胡疏散清熱；桔梗祛痰、宣肺。諸藥相配，共治OSAHS 氣滯血瘀兼有化熱之實(shí)證。第三類(lèi)為浙貝母、連翹、厚樸，浙貝母與連翹同歸肺經(jīng)，均有清熱之功，OSAHS患者常痰蘊(yùn)化熱，痰熱膠結(jié)，二藥同用，清肺經(jīng)痰熱效更佳；配伍燥濕消痰之厚樸，痰濕祛則熱自消。研究[13]發(fā)現(xiàn)，OSAHS與TNF-α水平升高之間存在顯著關(guān)聯(lián)且其水平與OSAHS 的嚴(yán)重程度之間呈正相關(guān)性。連翹酯苷A 被證實(shí)能明顯抑制TNF-α蛋白的基因表達(dá)和分泌[14]。浙貝母所含的生物堿成分（如西貝素、浙貝甲素及浙貝乙素等）則能夠通過(guò)舒張氣道而改善OSAHS 患者上氣道狹窄的狀況[15]。第四類(lèi)為炙甘草、地龍、黨參、白術(shù)、黃芪，為補(bǔ)中益氣湯的重要組成藥物，可針對(duì)OSHAS 肺脾氣虛之證。肥胖是OSAHS發(fā)病的危險(xiǎn)因素，肥胖者形勝而氣羸，形體有余，多痰多濕，不宜過(guò)補(bǔ)，故改人參為黨參，雖補(bǔ)益之力稍遜，但更重在健肺脾之氣；并加黃芪、白術(shù)以增強(qiáng)健氣化痰之功。第五類(lèi)為丹參、枳實(shí)、川芎、郁金、石菖蒲。方中石菖蒲豁痰開(kāi)竅；枳實(shí)破氣化痰；川芎、郁金與丹參三藥相配則共奏清熱行氣活血之功。此類(lèi)藥物針對(duì)痰、瘀、熱相互膠結(jié)的OSHAS 的患者，多見(jiàn)氣粗痰鳴、身熱煩躁、舌色紫黯或見(jiàn)瘀點(diǎn)等標(biāo)實(shí)癥狀，治當(dāng)以滌痰、化瘀、清熱之法。

綜上，中醫(yī)治療OSAHS 的基礎(chǔ)治法為化痰祛濕，常配清熱化痰、活血化瘀及益氣健脾之法；基礎(chǔ)方劑為二陳湯，核心藥對(duì)為半夏-茯苓。本研究所納入的文獻(xiàn)多為小樣本的臨床研究，用藥的理論基礎(chǔ)仍依托于古代文獻(xiàn)的理論記載，現(xiàn)代化研究仍有所欠缺。因此，未來(lái)可進(jìn)一步從現(xiàn)代藥理學(xué)角度研究核心藥物治療OSAHS 的機(jī)制，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥在該疾病領(lǐng)域的現(xiàn)代化。