李鵬帆 施 琴 王 琦 舒 適 范春香▲

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一種主要由心理因素、社會(huì)環(huán)境、生物功能等多重因素協(xié)同參與、共同介導(dǎo)的精神相關(guān)疾病[1]，也是中風(fēng)后最為常見(jiàn)的精神相關(guān)并發(fā)癥，其主要臨床表現(xiàn)為患者認(rèn)知功能減退、長(zhǎng)時(shí)間情緒低落[2]。PSD 的年患病率約為29.3%，5 年內(nèi)累積發(fā)病率可達(dá)39.6%～52.8%[3]，并且在10 年內(nèi)仍保持高位[4]。研究顯示，PSD 的發(fā)生與患者中風(fēng)后生存質(zhì)量顯著降低、肢體功能恢復(fù)不良呈顯著相關(guān)性[5]，12.2%的患者中風(fēng)后有過(guò)自殺念頭，11.3%的PSD患者有過(guò)自殺計(jì)劃[6-8]。PSD患者十年病死率是無(wú)抑郁癥狀者的2 倍[9]，積極治療PSD 是卒中后康復(fù)的核心環(huán)節(jié)逐漸成為共識(shí)[10]。

本課題組前期研究證實(shí)中西醫(yī)綜合康復(fù)方案能更好地改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，促進(jìn)其神經(jīng)功能康復(fù)[11]，但作用機(jī)制尚不明確。本研究采用中西醫(yī)綜合康復(fù)方案治療PSD患者，評(píng)估其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞因子的影響，探索其可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有患者均為2018 年12 月—2021年11 月上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院中醫(yī)科門診收治，共80 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各40例。治療組男性21 例，女性19 例；平均年齡（55.05±9.11）歲；平均病程（86.08±39.77）天；其中出血性卒中7 例，缺血性卒中33 例。對(duì)照組男性20 例，女性20例；平均年齡（55.85±10.16）歲；平均病程（81.58±48.71）天；其中出血性卒中9 例，缺血性卒中31 例。各項(xiàng)基線資料組間比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中恢復(fù)期參考《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》[12]，發(fā)病2 周至半年，符合相應(yīng)的癥狀體征及影像學(xué)改變。抑郁參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷（CCMD-3）》[13]，持續(xù)2 周及以上，以心境低落為主，排除器質(zhì)性精神障礙，且漢密爾頓評(píng)分（HAMD）[14]為8～24分的輕中度抑郁。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·郁證》[16]制定肝郁氣滯證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：精神抑郁，情緒不寧，或脅肋脹滿，痛無(wú)定處，或善太息，或易怒，或失眠，或心煩不安，或咽部異物感，苔薄或膩，脈弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合以上疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②性別不限，年齡35～75 歲；③HAMD 評(píng)分為8～24 分的輕中度抑郁；④近2 w未使用抗抑郁相關(guān)藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①卒中前已有抑郁癥病史者；②有家族性、遺傳性精神疾病史的患者；③有嚴(yán)重智力障礙者；④病情危重，生命體征不穩(wěn)定者。

1.5 治療方案

1.5.1 對(duì)照組 西醫(yī)常規(guī)康復(fù)方案，參考《神經(jīng)康復(fù)學(xué)》[17]，包括康復(fù)訓(xùn)練（上肢康復(fù)、下肢康復(fù)、手康復(fù)、言語(yǔ)康復(fù)）、心理安慰及原發(fā)病的對(duì)癥治療。共治療30 d。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，增加中醫(yī)綜合康復(fù)療法。（1）中藥湯劑。藥物組成：柴胡9 g，制香附12 g，枳殼9 g，甘草9 g，陳皮12 g，郁金15 g，大棗15 g，淮小麥30 g。每日1劑，由中藥房統(tǒng)一制作，清水雙煎至400 mL，分早晚兩次口服。（2）針刺。瀉法取穴：百會(huì)穴、印堂穴、四神聰、內(nèi)關(guān)穴、神門穴、太沖穴、期門穴、大陵穴；平補(bǔ)平瀉法取穴：肝俞穴。穴位定位及瀉法、平補(bǔ)平瀉操作手法參考《針灸學(xué)》[18]，每次留針30 min，隔日1 次。（3）穴位按摩。手法參照《推拿學(xué)》[19]中按法，即用大拇指指腹著力于穴位（同針刺取穴），逐漸用力下壓3～5 s，每日每穴按20次。共治療30 d。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[20]，共分為4 個(gè)等級(jí)。①臨床控制：HAMD評(píng)分減少率≥75%，臨床癥狀消失。②顯效：50%≤HAMD 評(píng)分減少率＜75%，臨床癥狀明顯減輕或基本消失。③有效：25%≤HAMD評(píng)分減少率＜50%，臨床癥狀有所減輕或部分消失。④無(wú)效：HAMD評(píng)分減少率＜25%，臨床癥狀無(wú)明顯減輕甚至加重。HAMD 評(píng)分減少率=（治療前HAMD評(píng)分-治療后HAMD評(píng)分）/治療前HAMD評(píng)分×100%。

1.6.2 量表評(píng)價(jià) 觀察治療前后相關(guān)量表評(píng)價(jià)指標(biāo)，具體如下：（1）抑郁情況評(píng)估采用HAMD 評(píng)分[21]，分值越高表明抑郁越嚴(yán)重；（2）神經(jīng)功能評(píng)估采用NIHSS 評(píng)分[22]，分值越高表明神經(jīng)缺損越嚴(yán)重；（3）生活質(zhì)量評(píng)估采用ADL 評(píng)分[23]，分值越高表明生活質(zhì)量越好。

1.6.3 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分評(píng)定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[20]，包含脅肋脹滿、善太息、易怒、失眠、心煩不安、咽部異物感、脈弦7個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀分為“無(wú)（0分）”“輕度（3分）”“中度（6分）”“重度（9分）”4個(gè)等級(jí)。

1.6.4 血清學(xué)相關(guān)指標(biāo) 神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞因子檢測(cè)：5-羥色胺（5-HT）采用高效液相色譜法測(cè)定；去甲腎上腺素（NE）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。以上所有檢測(cè)嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明書(shū)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（百分率）表示，計(jì)量資料的表示使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（），滿足正態(tài)性及方差齊性的使用t檢驗(yàn)；否則采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman檢驗(yàn)。以P＜0.05為顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較治療組的總有效率為95.0%，對(duì)照組的總有效率為82.5%。兩組臨床療效比較，治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 臨床總體有效率比較

2.2 量表評(píng)價(jià)及相關(guān)性分析治療后，兩組HAMD及NIHSS評(píng)分均較治療前顯著下降（P＜0.05），ADL評(píng)分較治療前顯著升高（P＜0.05）；兩組治療后相比，治療組HAMD及NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），ADL評(píng)分較對(duì)照組明顯更高（P＜0.05）。見(jiàn)表2。治療后，治療組與對(duì)照組的HAMD 與NIHSS 評(píng)分、HAMD與ADL評(píng)分具有顯著相關(guān)性；NIHSS與ADL評(píng)分間無(wú)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS、ADL評(píng)分比較（分，）

表2 兩組治療前后HAMD、NIHSS、ADL評(píng)分比較（分，）

表3 兩組治療后HAMD、NIHSS、ADL評(píng)分間的相關(guān)性

2.3 中醫(yī)證候積分與同組治療前相比，兩組治療后中醫(yī)證候積分均顯著下降（P＜0.05）；兩組治療后相比，治療組中醫(yī)證候積分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表4 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.4 血清學(xué)指標(biāo)與同組治療前相比，兩組治療后5-HT、NE、BDNF、NGF 水平均明顯升高（P＜0.05）；兩組治療后相比，治療組5-HT、NE、BDNF、NGF 水平明顯更高（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表5 兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P＜0.05

2.5 不良反應(yīng)及脫落分析兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。所有患者依從性均較好，兩組均無(wú)脫落病例。

3 討論

PSD 屬中醫(yī)學(xué)“郁證”及“中風(fēng)”合病之范疇。本病的病位屬腦，主要責(zé)之于心、肝、脾三臟，既包含氣血失和、臟腑失調(diào)的中風(fēng)病機(jī)特點(diǎn)，也包含情志不遂、氣機(jī)不暢的郁證病機(jī)特點(diǎn)?！端貑?wèn)·六元正紀(jì)大論》云“木郁達(dá)之”，肝木不舒，郁證而生，當(dāng)暢達(dá)氣機(jī)，方能解郁。既往研究多為單一治療手段，且療效欠穩(wěn)定。本研究顯示，此綜合方案有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)PSD患者的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合臟腑氣血，辨證論治，將多種中醫(yī)治療手段有機(jī)融合，具有安全性高、依從性好、療效確切的優(yōu)勢(shì)，廣受患者的好評(píng)[11]。

本研究選取肝郁氣滯型中風(fēng)恢復(fù)期抑郁狀態(tài)者，運(yùn)用中醫(yī)綜合康復(fù)療法（中藥湯劑、針刺、穴位按摩）聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練進(jìn)行治療。中藥湯劑由經(jīng)方柴胡疏肝散合甘麥大棗湯化裁而來(lái)。方中柴胡、郁金尤善疏肝解郁，共為君藥；制香附疏肝解郁、理氣止痛，淮小麥益心氣、養(yǎng)心陰、安心神，兩藥合用，可助柴胡、郁金疏肝經(jīng)之郁滯，又可制約柴胡之升發(fā)疏散太過(guò)而傷陰，共為臣藥；枳殼、陳皮理氣寬中、行氣導(dǎo)滯，配以大棗益氣和中，防行散太過(guò)，均為佐藥；生甘草補(bǔ)氣和中、緩急止痛，還能調(diào)和諸藥，為佐使之藥。全方共奏行氣疏肝、養(yǎng)心安神之功效。針刺及穴位按摩以督脈之百會(huì)穴、經(jīng)外奇穴之四神聰、印堂穴為主穴。百會(huì)穴位于巔頂部，腦為髓海，頭為諸陽(yáng)之會(huì)，督脈總督一身之陽(yáng)，此主穴與本病之病位、病性、病狀相契合。心主神明，配以手厥陰心包經(jīng)之內(nèi)關(guān)穴、大陵穴，手少陰心經(jīng)之神門穴，可寧心通脈，安神定志。肝主疏泄，調(diào)暢情志，針對(duì)本病肝郁氣滯之病機(jī)，輔以足厥陰肝經(jīng)之太沖穴、期門穴，疏肝健脾、理氣活血。以上諸穴合用，切中肝郁氣滯型中風(fēng)恢復(fù)期抑郁狀態(tài)者的病因病機(jī)，標(biāo)本同治，且此方法具有成本低廉、易于開(kāi)展、依從性好、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，在改善抑郁癥狀的同時(shí)，還能促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)，是一種安全可靠、療效穩(wěn)定的治療方案。

本研究表明，中西醫(yī)綜合康復(fù)方案干預(yù)PSD 患者，其療效明顯優(yōu)于單用常規(guī)西醫(yī)康復(fù)訓(xùn)練方案（P＜0.05）。應(yīng)用中西醫(yī)綜合康復(fù)方案，能顯著降低PSD患者的HAMD 及NIHSS 評(píng)分，顯著改善患者ADL 評(píng)分、神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、NE）及神經(jīng)細(xì)胞因子（BDNF、NGF）水平（P＜0.05）。此綜合康復(fù)療法干預(yù)肝郁氣滯型PSD患者，能有效改善抑郁狀態(tài)，加速神經(jīng)功能康復(fù)，顯著改善生活質(zhì)量。此綜合康復(fù)方案干預(yù)PSD，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)患者的5-HT、NE、BDNF、NGF 平衡穩(wěn)態(tài)有關(guān)。本研究提示，將中藥湯劑、針刺、穴位按摩及西醫(yī)康復(fù)等多種干預(yù)手段有機(jī)結(jié)合的綜合康復(fù)方案是治療PSD的重要方法，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。