謝懷婭，彭琳一，劉金晶，吳嬋媛，陳華，張文，曾小峰，張奉春

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科(謝懷婭)；100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室(彭琳一、劉金晶、吳嬋媛、陳華、張文、曾小峰、張奉春)

皮肌炎是一種伴有特征性皮膚表現(xiàn)，主要累及骨骼和肌肉的自身免疫性疾病。胃腸道血管炎是成人皮肌炎的罕見表現(xiàn)，預(yù)后不佳，臨床可表現(xiàn)為腸道缺血所致腹痛、便秘、出血、穿孔等一系列癥狀?，F(xiàn)報道北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的一例臨床以腸梗阻及消化道出血為突出表現(xiàn)，病程曾應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合多種免疫抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、靜脈免疫球蛋白效果不佳，聯(lián)合白介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)受體拮抗劑托珠單抗治療后病情好轉(zhuǎn)。希望提高臨床醫(yī)生對于成人皮肌炎繼發(fā)胃腸道血管炎這一罕見、預(yù)后不佳的臨床表現(xiàn)的認(rèn)識，對于此類難治性患者，托珠單抗可作為治療選擇。

1 病例摘要

患者男，32歲，因“皮疹、肌無力近1年，腹痛7月，黑便2月”于2021年3月19日入住北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。患者2020年3月無明顯誘因出現(xiàn)周身紅斑，伴抬臂、蹲起困難，進(jìn)食干硬食物時吞咽費力，否認(rèn)肌痛等不適。2020年4月就診外院，查肌酸激酶(CK)2 003 U/L，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)184.3 ng/mL；抗核抗體(ANA)(+)斑點型1：100；抗核基質(zhì)2(NXP2)抗體(+++)；心肌核磁示室間隔心肌中層及左室心外膜下異常強化；考慮“皮肌炎、心肌受累可能”，予甲潑尼龍80 mg每日1次靜脈滴注7 d，后序貫為潑尼松60 mg每日1次口服，聯(lián)合他克莫司1 mg 每日2次、巴瑞替尼2 mg每日1次口服，患者皮疹好轉(zhuǎn)，四肢肌力及吞咽功能改善，日常活動不受限，監(jiān)測CK 400～500 U/L。此后患者激素規(guī)律減量，2020年7月患者激素規(guī)律減量至潑尼松25 mg每日1次口服時再發(fā)皮疹及吞咽困難，伴左下腹脹痛、排氣減少、排便困難，否認(rèn)嘔吐、嘔血、便血。外院復(fù)查CK 466 U/L；腹盆計算機(jī)斷層顯像(CT)：十二指腸局部管壁增厚；正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET/CT)未見代謝攝取增高病灶；胃腸鏡：十二指腸降部多發(fā)潰瘍、結(jié)腸多發(fā)息肉，病理提示(十二指腸)黏膜慢性炎、(結(jié)腸)增生性息肉?？紤]原發(fā)病活動，調(diào)整治療為甲潑尼龍40 mg每日1次靜脈滴注，環(huán)孢素50 mg每日2次、環(huán)磷酰胺50 mg每日1次口服。患者癥狀好轉(zhuǎn)，2020年12月因淋巴細(xì)胞計數(shù)下降停用環(huán)磷酰胺(累積劑量3 g)。2021年2月患者激素規(guī)律減量至潑尼松10 mg每日1次口服時再發(fā)四肢無力、吞咽困難、全腹脹痛，每日僅進(jìn)食300～400 mL流食，進(jìn)食后腹部脹痛加重；黑便(每日5～6次)及排便減少交替，排氣減少。復(fù)查CK大致同前，監(jiān)測血紅蛋白(HGB)110→55 g/L；腹盆增強CT：升結(jié)腸及部分橫結(jié)腸腸管水腫，管壁增粗，周圍見少許滲出(圖1A)。調(diào)整原發(fā)病治療為甲潑尼龍40 mg每日2次靜脈滴注，靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)20 g每日1次共5 d，間斷環(huán)磷酰胺0.2 g靜脈注射×3次，隔日雙膜血漿置換5次；同期予禁食禁水、胃腸減壓、抑酸及腸外營養(yǎng)、間斷紅細(xì)胞輸注等保守治療。患者癥狀無改善，復(fù)查白細(xì)胞(WBC)6.75×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)(LY#) 0.16×109/L，HGB 65 g/L，血小板(PLT)58×109/L，CK 127 U/L；為進(jìn)一步診治收本院風(fēng)濕免疫科。入院查體：雙側(cè)眼瞼散在紅斑，雙側(cè)肘部及腘窩處淡紅色磷屑樣皮疹；構(gòu)音欠清，咽反射遲鈍；全腹韌，無壓痛、反跳痛，腸鳴音弱；四肢肌肉無壓痛，遠(yuǎn)端肌力4+級，近端肌力1～2級。

圖1 患者腹盆增強CT表現(xiàn)A：2021年2月19日外院腹盆增強CT示腸壁彌漫水腫，腸系膜血管紊亂，呈“梳齒征”；B、C、D：2021年3月28日本院腹盆CT血管造影示腸壁彌漫水腫，左上腹小腸腸腔可見對比劑(圓圈內(nèi))

患者入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)、CK大致同前；血沉(ESR)38 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)3.26 mg/L，鐵蛋白(Fer)1 151 ng/mL；ANA(+)斑點型1：80，抗Ro 52 抗體(++)；巨細(xì)胞病毒(CMV)DNA 9 600 copies/mL；雙大腿核磁：骨盆周圍及雙側(cè)大腿多發(fā)肌肉信號異常，符合皮肌炎改變(圖2)。胃鏡：食管、胃、十二指腸多發(fā)潰瘍(圖3)；腸道超聲：第2～6組小腸、末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸多發(fā)腸壁增厚(0.6～0.7 cm)。

圖2 2021年3月15日本院雙大腿核磁(T2W1脂肪抑制序列)：骨盆周圍及雙側(cè)大腿多發(fā)肌肉見高信號，符合皮肌炎改變

圖3 2021年3月11日本院胃鏡A：食管片狀潰瘍；B：幽門水腫變形；C：十二指腸腸腔潰瘍

考慮患者皮肌炎診斷明確，繼發(fā)腸道血管炎可能，并巨細(xì)胞病毒感染。治療調(diào)整為甲潑尼龍80 mg每日1次靜脈滴注2周，并加用更昔洛韋(麗科偉)250 mg每日兩次靜脈滴注治療CMV感染。患者仍持續(xù)腹脹、腹痛，3月27日新發(fā)便血，監(jiān)測HGB下降至47 g/L，腹盆CT血管造影示左上腹小腸處見造影劑外溢征象(圖1B、C、D)，腸系膜上動脈造影考慮責(zé)任血管位于弓形動脈遠(yuǎn)端血管網(wǎng)內(nèi)，因栓塞治療后腸壞死風(fēng)險極高無法介入治療，予內(nèi)科保守治療后便血停止。因患者皮肌炎、腸道血管炎控制不佳，自2021年3月23日起予托珠單抗(雅美羅)320 mg每月一次靜脈滴注×2次，患者每于托珠單抗用藥次日出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，2021年5月25日起托珠單抗減量至240 mg每月一次靜脈滴注，后續(xù)復(fù)查中性粒細(xì)胞計數(shù)最低1.49×109/L；同期激素逐步減量至甲潑尼龍(美卓樂)20 mg每日1次口服，加用他克莫司1 mg每日兩次口服?；颊哂盟幒蟾姑?、腹痛好轉(zhuǎn)，逐步過渡至鼻飼泵入腸內(nèi)營養(yǎng)1 000 mL可耐受，每1- 2日排黃色成形糊狀便1次，經(jīng)康復(fù)鍛煉后四肢近端肌力改善至4級，床上活動可，可嘗試短暫床旁站立。復(fù)查HGB 90 g/L，ESR、hsCRP、Fer正常；腸道超聲：第2～6組小腸、末端回腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸多發(fā)腸壁稍增厚，較前好轉(zhuǎn)(0.4 cm)。

隨訪：患者2021年6月2日病情穩(wěn)定出院，甲潑尼龍規(guī)律減量，繼續(xù)口服他克莫司1 mg每日兩次，每月予托珠單抗240 mg靜脈滴注1次；患者癥狀逐步改善，末次隨訪2021年8月，患者甲潑尼龍減量至12 mg每日一次口服，可完成日?；顒印⒔?jīng)口普食，每1～2日排黃色糊狀或成形大便1次。

2 討論

根據(jù)2004年國際肌病協(xié)作組建議的炎性肌病分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，本例患者臨床診斷皮肌炎明確，病初存在心肌受累，病程中反復(fù)出現(xiàn)腸梗阻及消化道出血，多次腹部影像學(xué)見腸道血管炎征象伴出血，無腫瘤提示，故一元論考慮皮肌炎繼發(fā)胃腸道血管炎。治療上，患者病初應(yīng)用激素聯(lián)合他克莫司、巴瑞替尼有效，但激素減量后病情反復(fù)，后應(yīng)用大劑量激素聯(lián)合環(huán)孢素及環(huán)磷酰胺、IVIG治療均效果不佳，聯(lián)合應(yīng)用托珠單抗治療后，病情逐步控制，胃腸道及肌肉癥狀顯著改善，激素順利減量至維持劑量，病情基本恢復(fù)至正常生活狀態(tài)。

本例患者的突出表現(xiàn)是病程中難治性腸梗阻和消化道出血，考慮為皮肌炎繼發(fā)血管炎。皮肌炎是一種補體介導(dǎo)、以微血管缺血為主要組織學(xué)表現(xiàn)的疾病[2]；可能由于中小動脈阻塞導(dǎo)致腸道缺血，臨床可出現(xiàn)腹痛、嘔吐、便秘、黑便、潰瘍及穿孔等一系列癥狀，即導(dǎo)致胃腸道血管炎。從流行病學(xué)上，胃腸道血管炎常見于幼年型皮肌炎，而成人皮肌炎的消化系統(tǒng)受累則相對輕微，主要是消化系統(tǒng)平滑肌受累所致動力障礙，咽喉部肌肉受累所致吞咽困難是皮肌炎最常見的消化系統(tǒng)受累表現(xiàn)[3]。由于成人皮肌炎的胃腸道血管炎罕見，但皮肌炎并發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險相對較高，特別是抗轉(zhuǎn)錄中介因子(TIF)-1γ抗體或抗NXP2抗體陽性的患者，因此當(dāng)成人皮肌炎出現(xiàn)腸梗阻等表現(xiàn)時，尚需鑒別是否并發(fā)腸道惡性腫瘤[4]。本例患者在出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀后已完善PET/CT及內(nèi)鏡檢查，未見消化系統(tǒng)惡性腫瘤支持證據(jù)。

檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，成人皮肌炎并發(fā)胃腸道血管炎僅有個案和病例系列報道。2006年，以色列一項回顧性研究報道了3例皮肌炎繼發(fā)胃腸道血管炎，均出現(xiàn)腹痛、黑便、嘔血，影像學(xué)提示腸壁水腫，病理表現(xiàn)均為非特異性的急性或慢性炎癥，并可見不同部位黏膜或黏膜下層血管擴(kuò)張。治療上，均應(yīng)用靜脈激素、IVIG、硫唑嘌呤/環(huán)磷酰胺治療，其中2例患者在起病半年內(nèi)由于腸道穿孔死亡[5]。2014年，焦洋等[6]回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院10年間確診皮肌炎及多發(fā)性肌炎的住院患者，其中僅4例為皮肌炎繼發(fā)慢性假性腸梗阻，占同期確診皮肌炎患者的0.54%(4/747)；3例并發(fā)上消化道出血表現(xiàn)，1例并發(fā)消化道穿孔；所有患者均接受大劑量激素或激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療，2例(50%)在住院期間死亡。因此，胃腸道血管炎是皮肌炎的罕見但非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，預(yù)后不佳。

與文獻(xiàn)報道一致，本例患者在基礎(chǔ)診斷皮肌炎4月后開始出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便困難及反復(fù)消化道出血，腹部CT及腸道超聲均提示多發(fā)腸壁水腫，結(jié)合外院內(nèi)鏡檢查見十二指腸潰瘍及病理提示黏膜慢性炎癥，符合胃腸道血管炎表現(xiàn)。本例患者也在出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀后先后嘗試了激素和多種免疫抑制劑及IVIG治療，但在治療半年內(nèi)病情仍漸進(jìn)加重。由于存在活動性消化道出血，免疫抑制狀態(tài)并發(fā)CMV感染，應(yīng)用激素沖擊治療風(fēng)險較大，傳統(tǒng)口服免疫抑制劑起效慢、胃腸道應(yīng)用受限且吸收不良，靜脈環(huán)磷酰胺、IVIG效果不佳，故寄希望于選擇生物制劑托珠單抗。托珠單抗是一種針對IL- 6受體的人源化抗體。IL- 6通過作用于體內(nèi)多種細(xì)胞發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能。除了促進(jìn)終末B細(xì)胞分化形成可產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞，IL- 6還可以誘導(dǎo)活化巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，可能與巨噬細(xì)胞活化綜合征相關(guān)[7]。目前，托珠單抗已被應(yīng)用于難治性炎性疾病的治療，也包括應(yīng)用于以急性進(jìn)展性肺間質(zhì)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(MDA5)皮肌炎患者[8]。迄今鮮有報道應(yīng)用托珠單抗治療皮肌炎所致胃腸道血管炎，包括幼年型皮肌炎[9]。本例患者在既往激素及免疫抑制劑治療效果不佳的情況下，嘗試應(yīng)用托珠單抗二線治療，最終使患者腸道血管炎被控制，消化道出血停止，腸道水腫緩解，逐步恢復(fù)自主進(jìn)食。

托珠單抗所致粒細(xì)胞減少并不罕見，幾乎在所有應(yīng)用托珠單抗的臨床試驗中均有報道，粒細(xì)胞減少(<1.0×109/L)約占5%～30%。在關(guān)節(jié)炎的臨床試驗中，托珠單抗所致粒細(xì)胞減少多為一過性，且與應(yīng)用劑量存在一定相關(guān)性。既往研究表明，關(guān)節(jié)炎患者中粒細(xì)胞減少患者發(fā)生感染的比例相對較高，但嚴(yán)重感染的比例并不常見。托珠單抗導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的病因尚不明確，但可能與影響粒細(xì)胞自骨髓進(jìn)入邊緣池最終釋放入血的過程相關(guān)[10]。本例患者應(yīng)用8 mg/kg托珠單抗靜脈輸注后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，托珠單抗減量后粒細(xì)胞下降程度有所減輕，與此前在關(guān)節(jié)炎患者中觀察到的現(xiàn)象一致。因此提示，臨床在應(yīng)用托珠單抗時，需要監(jiān)測粒細(xì)胞水平，給予積極升白細(xì)胞支持的同時，必要時可調(diào)整托珠單抗劑量繼續(xù)應(yīng)用。

綜上，本文報道了一例難治性皮肌炎繼發(fā)胃腸道血管炎的病例，通過聯(lián)合應(yīng)用托珠單抗有效控制病情。由于胃腸道血管炎是皮肌炎嚴(yán)重的器官損害，預(yù)后不佳，因此臨床醫(yī)生應(yīng)早期積極給予有效治療，托珠單抗可作為治療的新選擇，與激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有助于改善病情。