王莉枝，李菁，馬國濤，王立，李夢濤，曾小峰

作者單位：100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(王莉枝、李菁、王立、李夢濤、曾小峰)；100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心外科(馬國濤)

本文報(bào)道1例以咯血、發(fā)熱、胸痛起病，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)陽性，影像學(xué)提示“篩竇炎、肺結(jié)節(jié)”，疑診為ANCA相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis，AAV)患者。激素治療后臨床無明顯改善，轉(zhuǎn)診后查體發(fā)現(xiàn)心臟雜音，后續(xù)血培養(yǎng)陽性，心臟彩超示室間隔缺損及三尖瓣贅生物，最終確診為感染性心內(nèi)膜炎。經(jīng)積極抗感染治療，心外科為患者行室缺修補(bǔ)+瓣膜成形+贅生物清除術(shù)，轉(zhuǎn)歸良好。

1 病例摘要

患者男，25歲，2021年5月開始咳嗽、咯白色黏痰，痰中帶血絲，伴低熱，體溫高峰38 ℃，伴盜汗、體重下降，逐漸出現(xiàn)前胸部疼痛，與咳嗽、深呼吸無關(guān)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院肺部CT示“雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、片狀實(shí)變影及條索狀影”，考慮肺部感染，予左氧氟沙星聯(lián)合多西環(huán)素抗感染及鎮(zhèn)痛治療，癥狀無好轉(zhuǎn)。2021年6月至省級(jí)醫(yī)院，查ESR 107 mm/h(0～20 mm/1h)，CRP 70 mg/L(0～5 mg/L)，ANCA胞漿型(C)陽性，PR3-ANCA 88.48 AU/mL(正常值<16 AU/mL)，尿沉渣正常；鼻竇CT示：篩竇炎；肺組織穿刺活檢示“左下肺局灶肺組織壞死，伴中性粒細(xì)胞浸潤，未見真菌及結(jié)核證據(jù)，PAS、抗酸染色、六氨銀染色(-)”，考慮AAV可能性大，予潑尼松60 mg/d、環(huán)磷酰胺0.4 g每2周一次靜脈輸液治療(累計(jì)2.8 g)。1個(gè)月后復(fù)查肺部CT提示肺結(jié)節(jié)無好轉(zhuǎn)，仍反復(fù)發(fā)熱，潑尼松逐漸減量至30 mg/d。遂于2021年9月就診于本院風(fēng)濕免疫科門診，查體：血壓115/60 mmHg，脈搏96次/min，呼吸頻率26次/min，無皮疹、皮膚黃染，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心律齊，胸骨左緣3、4肋間聞及3/6級(jí)粗糙全收縮期雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹部無特殊，雙下肢無水腫。血常規(guī)：白細(xì)胞8.68×109/L，中性粒細(xì)胞比例88.4%，嗜酸粒細(xì)胞(Eos)絕對(duì)值0.1×109/L，血紅蛋白134 g/L，血小板88×109/L；C反應(yīng)蛋白：118.47 mg/L；血沉：37 mm/1h；C-ANCA(+)1∶10，PR3-ANCA陰性，MPO-ANCA(±)21.7 AU/mL(正常值<16 AU/mL)；抗核抗體譜、抗磷脂抗體譜陰性。尿常規(guī)、T.SPOT-TB、G試驗(yàn)、隱球菌抗原陰性。胸部高分辨CT：雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影(圖1)。CT肺血管造影(CTPA)示：左肺下葉基底段肺動(dòng)脈及右肺上葉后段肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端、右肺下葉后基底段肺動(dòng)脈遠(yuǎn)端管腔多發(fā)低密度充盈缺損影，管腔閉塞，考慮多發(fā)肺栓塞(圖2)。血培養(yǎng)：缺陷乏氧菌，需氧瓶17 h培養(yǎng)陽性，含溶血素厭氧瓶19 h培養(yǎng)陽性。超聲心動(dòng)圖：先天性心臟病，室間隔缺損(膜周部，左向右分流)，三尖瓣隔葉贅生物形成(圖3)，三尖瓣損毀，中度三尖瓣關(guān)閉不全，中度肺高血壓(估測肺動(dòng)脈收縮壓66 mmHg)。

圖1 胸部HRCT示：雙肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影

圖2 CTPA示：多發(fā)肺栓塞(黃色箭頭)

圖3 ECHO示：三尖瓣隔葉贅生物形成

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、心臟雜音、血培養(yǎng)陽性及心臟彩超示瓣膜贅生物等結(jié)果，考慮感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)診斷明確，給予頭孢曲松聯(lián)合阿米卡星抗感染治療，潑尼松規(guī)律減量，體溫逐漸降至正常，未再發(fā)熱、咯血絲痰。2周后患者轉(zhuǎn)入本院心外科，在全麻低溫體外循環(huán)下行室間隔缺損修補(bǔ)+三尖瓣贅生物清除+三尖瓣成形術(shù)，術(shù)中探查見三尖瓣前瓣葉前隔交界處及隔瓣前隔交界處贅生物形成，約2 cm×1 cm大小；病理報(bào)告：(三尖瓣贅生物)大量炎性滲出壞死物及少許退變的纖維組織，可見細(xì)菌菌團(tuán)。術(shù)后恢復(fù)良好，繼續(xù)抗感染治療。

2 討論

AAV是一組主要累及小血管的系統(tǒng)性血管炎，包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)，顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)及嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)[1]。AAV易累及皮膚、耳鼻喉、眼、肺、腎、周圍神經(jīng)等全身多臟器、多系統(tǒng)，以上、下呼吸道及腎臟受累最為常見，大多ANCA陽性[2]。本例青年男性，慢性病程，有發(fā)熱、咳嗽，胸部CT有雙肺結(jié)節(jié)、斑片；雖無膿性或血性鼻分泌物等癥狀，但影像學(xué)提示“篩竇炎”；同時(shí)ESR、CRP等炎癥指標(biāo)顯著升高，ANCA 陽性，因此被疑診為AAV。但該患者肺活檢病理為局灶肺組織壞死，未見到明確的血管炎及肉芽腫性炎，且激素治療后患者發(fā)熱無明顯好轉(zhuǎn)，似乎與AAV常對(duì)激素治療反應(yīng)較好不符。

ANCA是AAV診斷中相對(duì)特異的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，在GPA、MPA、EGPA的陽性率分別約為95%，90%，50%[3]。ANCA陽性并不只存在于AAV患者，炎癥性腸病、自身免疫性肝病等其他自身免疫性疾病及淋巴瘤、藥物誘導(dǎo)性血管炎、感染性疾病也可出現(xiàn)ANCA陽性，其中IE的ANCA陽性率可達(dá)18%～33%，且更常出現(xiàn)C-ANCA陽性，部分患者滴度非常高[4]。因此，即使ANCA陽性，診斷AAV也需要臨床證據(jù)確鑿，且需充分除外感染、惡性腫瘤等其他可模擬或繼發(fā)血管炎的疾病。

眾所周知，IE主要的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、心臟雜音、Roth斑、Osler結(jié)節(jié)、Janeway損害以及動(dòng)脈栓塞、心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)損害等表現(xiàn)，非特異癥狀可有乏力、脾大、貧血、血小板減少等[5]。上述癥狀也可存在于系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病患者中。IE的基本病理變化為心瓣膜表面的病原贅生物，可破碎或脫落引起腦、心臟、脾、腎、腸系膜等動(dòng)脈的栓塞，栓塞后局部引起感染或膿腫，因此IE常常是模擬系統(tǒng)性血管炎等結(jié)締組織病的“高手”。除了模擬，IE的持續(xù)感染還可通過激活B淋巴細(xì)胞、損傷血管內(nèi)皮、分子模擬，甚至誘發(fā)出現(xiàn)ANCA、抗核抗體、類風(fēng)濕因子等自身抗體等機(jī)制導(dǎo)致繼發(fā)血管炎，如可出現(xiàn)壞死性和新月體型腎小球腎炎、內(nèi)皮毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎[6]，這時(shí)除抗生素治療外，還需適當(dāng)使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑控制病情。通常情況下，IE即使產(chǎn)生ANCA等自身抗體，隨著感染的治愈，這些抗體也會(huì)轉(zhuǎn)陰[7]。本例患者早期檢測到低滴度的抗PR3-ANCA，后期本院復(fù)查轉(zhuǎn)為陰性，僅抗MPO-ANCA弱陽性，也支持ANCA陽性可能為感染相關(guān)。

臨床上，IE以二尖瓣受累多見，上述討論的IE經(jīng)典臨床表現(xiàn)也主要是二尖瓣病變所致，而三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣受累少見，僅占5%～10%，稱為右心感染性心內(nèi)膜炎(RSIE)，相關(guān)表現(xiàn)如低熱、咳嗽、咯血、肺部陰影等容易被誤診為肺部感染或肺栓塞等肺部疾病[8]。超聲心動(dòng)圖為診斷IE的重要工具，但RSIE經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)敏感性不高，可重復(fù)多次進(jìn)行TTE檢查或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查。本例患者肺部結(jié)節(jié)、斑片、實(shí)變影考慮為右心贅生物感染性栓子脫落進(jìn)入肺動(dòng)脈，造成多處細(xì)小動(dòng)脈栓塞，部分感染。

縱觀診斷的全過程，本例難點(diǎn)在于患者早期未知先心病的病史，心臟雜音不明顯，發(fā)熱、肺部斑片結(jié)節(jié)、篩竇炎及ANCA陽性易誤導(dǎo)臨床醫(yī)生診斷AAV。而詳細(xì)查體及時(shí)發(fā)現(xiàn)心臟雜音，治療反應(yīng)不佳后重新審視思考，及對(duì)整體病情的把握是本例患者正確診斷的關(guān)鍵。臨床表現(xiàn)不典型的患者，即使ANCA陽性，AAV的診斷也要慎重，警惕模擬AAV的其他疾病。臨床中右心IE少見，對(duì)于發(fā)熱伴肺部多發(fā)陰影，尤其懷疑為肺栓塞的患者需考慮右心IE的可能，積極追問易患因素，及時(shí)完善血培養(yǎng)、TEE等檢查有助于診斷。